CC BY
6ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА: НОВЫЕ МАРКЕРЫ ДИАГНОСТИКИ
Т. Зангелова12,
Н. Гладких1, доктор медицинских наук, А. Ягода1, доктор медицинских наук, профессор Ставропольский государственный медицинский университет 2Краевая клиническая больница, Ставрополь E-mail: [email protected]
Определена клиническая ценность при пролапсе митрального клапана комплекса показателей VEGF-A и VEGF-A/VEGF-R1, по снижению которых можно судить о выраженности дисфункции эндотелия, ассоциированной с ростом митральной регургитации и частотой клинически значимых аритмий.
Ключевые слова: кардиология, пролапс митрального клапана, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, эндотелиальная дисфункция.
Первичный пролапс митрального клапана (ПМК) нередко обсуждается в качестве оптимальной клинической модели для изучения основных закономерностей врожденных нарушений (дисплазий) соединительной ткани [1]. Системный характер поражения соединительной ткани при диспла-зии проявляется наличием не только внешних (деформации грудной клетки, сколиоз, гипермобильность суставов и др.) и (или) висцеральных (малые аномалии сердца, нефроптоз и др.) аномалий, но и структурно-функциональной неполноценности субэндотелиального внеклеточного матрикса, вследствие чего возможно развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) [2-5].
ЭД — ранний патофизиологический признак и независимый предиктор неблагоприятного прогноза при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний и состояний. Стартовым механизмом развития ЭД является нарушение секреторной активности клеток эндотелия [6]. Когорта биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелиоцитами и участвующих в развитии ЭД, у пациентов с ПМК постоянно пополняется: получены сведения об отклонениях от нормы уровней фактора Виллебранда, оксида азота, эндотелина-1, трансформирующего фактора роста-Р1, основного фактора роста фибробластов, Е-селектина, молекул межклеточной адгезии 1-го типа, сосудистых молекул адгезии 1-го типа и др. [3, 5, 7]. Поиск новых диагностических маркеров ПМК должен способствовать лучшему пониманию клинического полиморфизма этой патологии и стать первым шагом в разработке мер профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Своевременное выявление ЭД имеет особое значение для молодых пациентов, поскольку у них обычно отсутствуют традиционные факторы сердечно-сосудистого риска (ожирение, дислипидемия и др.) [8].
На гомеостаз эндотелия способен воздействовать сосудисто-эндотелиальный фактор роста — VEGF (vascular
9'2017 ВРАЧ
ИРдиагноза
endothelial growth factor), который определяет пролифера-тивный потенциал эндотелия, стимулирует трофические функции, служит главным регулятором физиологического ангиогенеза [9]. В литературе имеются единичные сообщения о повышенном уровне VEGF у больных с ПМК с митральной регургитацией II степени [4]; вместе с тем известно, что регулирующие эффекты VEGF осуществляются на уровне связывания с рецепторами — агонистами или антагонистами [9]. Поэтому есть основания полагать, что определение VEGF в комплексе с оценкой состояния его рецепторов как диагностического критерия ЭД значимо у пациентов с первичным ПМК для выявления риска сердечно-сосудистых осложнений.
Мы поставили перед собой задачу оценить клиническую ценность сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А (VEGF-A) и его рецептора-антагониста (VEGF-R1) у пациентов с первичным ПМК.
Обследованы 83 пациента (61 мужчина, 22 женщины, средний возраст — 21,9±4,2 года) с первичным ПМК. Критерии включения в исследование: наличие ПМК; возраст 18—35 лет; подписание информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: моногенные наследственные синдромы (Марфана, Элерса—Данло и др.); заболевания или состояния, сопряженные со вторичным ПМК и (или) с изменениями в системе VEGF.
ПМК верифицировали эхокардиографически (аппарат Vivid-7, Израиль) при максимальном систолическом смещении створок митрального клапана за линию кольца более чем на 2 мм в парастернальном продольном сечении. У 37 (44,6%) пациентов с ПМК регистрировалась митральная регургита-ция I степени, у 46 (55,4%) — II.
По данным суточного мониторирования ЭКГ, у 65 (78,3%) пациентов с ПМК имели место нарушения сердечного ритма и проводимости. Клинически значимые аритмии (пароксизмальная фибрилляция предсердий, наджелудочко-вая тахикардия, синоатриальная и атриовентрикулярная блокада II степени 1-го или 2-го типа, желудочковая экстрасисто-лия высоких градаций) отмечены в 26 (31,3%) случаях.
с Митральная регургитация и аритмический синдром у пациентов с ПМК с учетом состояния системы VEGF-A/VEGF-R1; п (%) "Ч
Признак Группа Критерий х2
1-я (n=41) 2-я (n=27) 3-я (n=15) Pl-2 Pi-3 Р2-3
Митральная регургитация I степени 23 (56,1) 11 (40,7) 3 (20,0) 0,321 0,036 0,306
Митральная регургитация II степени 18 (43,9) 16 (59,3) 12 (80,0) 0,321 0,036 0,306
Клинически незначимые аритмии 30 (73,2) 21 (77,8) 6 (40,0) 0,886 0,048 0,035
Клинически значимые аритмии 11 (26,8) 6 (22,2) 9 (60,0) 0,886 0,048 0,035 У
Контрольную группу, сопоставимую по полу и возрасту с основной, составили 20 здоровых людей без ПМК и других признаков дисплазии.
Проводили фенотипическое обследование [10] и им-муноферментный анализ уровней в сыворотке крови VEGF-А и VEGF-R1 (Bender MedSystems GmbH, Австрия). У 20 здоровых добровольцев содержание VEGF-A в сыворотке крови составило 350 (270—400) пг/мл, VEGF-R1 — 0,36 (0,35—0,36) нг/мл. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием программы IBM SPSS Statistics (версия 21 для Windows). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных величин (%), различия между ними оценивались с помощью критерия х2 с поправкой на непрерывность. Достоверными считали различия при р<0,05.
Степень системного вовлечения в патологический процесс соединительной ткани у пациентов с ПМК составила в среднем 2 (1; 3) балла. При этом ПМК в качестве самостоятельного синдрома диагностирован в 73,5% наблюдений, а в 26,5% — как проявление диспластических фенотипов (марфаноидная внешность; неклассифицируемый фенотип; повышенная, в том числе висцеральная, диспластическая стигматизация). В структуре ПМК как самостоятельного синдрома доминировал спорадический ПМК (в 47% случаев), реже диагностировался первичный семейный ПМК (у 22,9% пациентов) и в единичных случаях — миксоматоз-ный (3,6%).
Содержание VEGF-A у 42,2% пациентов с ПМК превышало контрольные значения (х2=8,2; р=0,004), а в 32,5% случаев было ниже их (х2=4,9; р=0,028). Частота выявления низкого уровня VEGF-R1 у больных с ПМК составила 43,4% и была выше, чем у здоровых (х2=8,7; р=0,003), а частота выявления высокого уровня VEGF-R1 не отличалась от таковой в контроле (13,3%; х2=1,7; р=0,187). Это свидетельствует о гетерогенности отклонений от нормы уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецептора-антагониста 1-го типа и отражает нарушение секреторной функции эндотелия у больных ПМК.
Достоверных различий в уровнях циркулирующих VEGF-A и VEGF-R1 в зависимости от гендерного признака, а также от клинического варианта ПМК (самостоятельный синдром или проявление дис-пластического фенотипа) не установлено (р>0,05).
Поскольку активность VEGF-А необходимо оценивать с учетом состояния его рецепторов [9], пациенты с ПМК были распределены на 2 группы в зависимости от комплекса показателей — VEGF-А и коэффициента VEGF-A/VEGF-R1 (см. рисунок).
Сдвиг равновесия в системе VEGF-A/VEGF-R1 может рассматриваться в качестве одного из этапов нарушения передачи сигнала VEGF. На этом основании у 50,6% пациентов с ПМК диагностирована
82 ВРАЧ 9'2017
ЭД, проявлявшаяся повышенной или сниженной активностью VI с; I -А.
Существенно, что пациенты с ПМК и дисбалансом в системе УЕСР-А/УЕСР-Ш и лица с сохраненным балансом в этой системе достоверно не различались по частоте встречаемости клинически значимой митральной регургитации (соответственно 64,3 и 43,9%; %2=3,5; р=0,062) и аритмий (35,7 и 26,8%; %2=0,4; р=0,525).
Однако распределение больных с ПМК и дисбалансом УЕСР-А/УЕСР-Ш на группы с учетом смещения равновесия в сторону повышения или снижения активности УЕСР-А позволило выявить ряд различий (см. таблицу); 1-ю группу (п=41) составили пациенты с сохраненным балансом в системе УЕСР-А/УЕСР-Ш, 2-ю (п=27) — с высоким уровнем УЕСР-Аи повышенным коэффициентомУЕСР-А/УЕСР-Ш, 3-ю (п=15) — с низким уровнем УЕСР-А и сниженным коэффициентом УЕСР-А/УЕСР-Ш.
Установлено, что у пациентов с низким уровнем УЕСР-А и смещением равновесия системы в сторону повышения активности УЕСР-Ш (3-я группа) частота митральной регургитации II степени была выше, чем у пациентов с сохраненным балансом (1-я группа), а частота митральной регургитации I степени, наоборот, ниже. Ранее сообщалось об отсутствии изменений показателей УЕСР у больных с ПМК с регурги-тацией I степени, что, как полагают, связано с наличием достаточного количества нормально функционирующих эндо-телиоцитов [4].
Что касается частоты прогностически неблагоприятных нарушений сердечного ритма и проводимости, то она тоже оказалась в 3-й группе выше, чем у больных с повышенными уровнем УЕСР-А и коэффициентом УЕСР-А/УЕСР-Ш (2-я группа), а также у больных с сохраненным балансом в системе УЕСР-А/УЕСР-Ш (1-я группа). Следовательно, изменение баланса системы УЕСР в сторону снижения его активности ассоциировано с прогностически неблагоприятными нарушениями сердечного ритма и проводимости.
Раким образом, впервые продемонстрировано значение комплекса показателей УЕСР-А и УЕСР-А/УЕСР-Ш, отражающего состояние эндотелия у молодых пациентов с первичным ПМК. Выявление у пациентов с ПМК данного комплекса системы УЕСР открывает новые перспективы в диагностике ЭД, ассоциированной с клинически значимыми митральной регургитацией и аритмическим синдромом. Индикатором и потенциальным биомаркером этого состояния являются низкие показатели УЕСР-А и УЕСР-А/УЕСР-Ш. Ррактовка повышенных уровня УЕСР-А и коэффициента
для диагнозу
УЕСР-А/УЕСР-Ш пока затруднена. Возможно, такой вариант динамики изучаемых биомаркеров характеризует один из механизмов компенсации выраженной ЭД. В любом случае у таких больных необходимо наблюдение за динамикой характеристик митральной регургитации и нарушений сердечного ритма.
Литература
1. Земцовский Э.В. Пролапс митрального клапана / СПб: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 2010; 160 с.
2. Структурные аномалии сердца. Наднациональные (международные) рекомендации / Минск, 2016; 112 с.
3. Ягода A.B., Гладких Л.Н., Гладких H.H. Особенности адгезивной функции эндотелия при различных клинических вариантах первичного пролапса митрального клапана // Кардиоваск. тер. и профилакт. - 2016; 1 (15): 45-50.
4. Шодикулова Г.З. Влияние L-аргинина на дисфункцию эндотелия у больных с врожденным пролапсом митрального клапана // Казанский мед. журн. -2014:3: 326-31.
5. Василенко B.C., Шаповалова А.Б., Кульчицкая Ю.К. Маркеры эндотели-альной дисфункции у спортсменок с пролапсом митрального клапана // Медицина.-2016;4:40-8.
6. Polovina М„ Potpara Т. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders // Postgrad. Med. - 2014; 126 (2): 38-53.
7. Ягода A.B., Гладких H.H., Гладких Л.Н. и др. Медиаторы межклеточных взаимодействий и эндотелиальная функция при миксоматозном пролапсе митрального клапана // Рос. кардиол. журн. - 2013; 1: 28-32.
8. Семенкин A.A., Дрокина О.В., Нечаева Г.И. и др. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани как независимый предиктор структурно-функциональных изменений артерий // Кардиоваск. тер. и профилакт. - 2013; 3: 29-34.
9. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009; 29 (6): 789-91.
10. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Рос. кардиол. журн. - 2013; 1 (прил.): 1-32.
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH MITRAL VALVE PROLAPSE: NEW DIAGNOSTIC MARKERS
T. Zangelova12; N. Gladkikh1, MD; Professor A. Yagoda1, MD
1 Stavropol State Medical University ^Territorial Clinical Hospital, Stavropol
The authors have defined the clinical value of a set of indicators, such as VEGF-A and VEGF-A/VEGF-R1, in mitral valve prolapse; the reduction of these can judge the severity of endothelial dysfunction associated with an increase in mitral regurgitation and with the frequency of clinically significant arrhythmias. Key words: cardiology, mitral valve prolapse, vascular endothelial growth factor, endothelial dysfunction.
