CC BY
0
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ЛИЦ С ОЖИРЕНИЕМ ПРИ НАЛИЧИИ И ОТСУТСТВИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: ОЦЕНКА СПЕЦИФИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ
© Е.В. Покровская*, Е.А. Шестакова, М.В. Шестакова
ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии», Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Одной из важнейших функций эндотелия является поддержание гомеостаза организма человека. На сегодняшний день сформулирована концепция, согласно которой, эндотелиальная дисфункция является центральным звеном в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Наличие сахарного диабета (СД) значимо увеличивает риски ССЗ. Часто СД 2 типа (СД2) наблюдается при избыточной массе тела, однако существует популяция лиц с ожирением, у которых в течение длительного времени не развивается СД2.
ЦЕЛЬ. Сравнить уровень маркеров эндотелиальной дисфункции в двух группах лиц c ожирением (без СД2 и с СД2), а также оценить влияние приема антидиабетических кардиопротективных препаратов (агонистов рецепторов глюка-гоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного транспортера 2 (иНГЛТ-2)) на данные маркеры. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В данное исследование были включены 2 группы пациентов с ожирением, одна из которых не имела нарушений углеводного обмена, вторая страдала СД2. Оценивались маркеры эндотелиальной дисфункции: фактор фон Виллебранда, сосудистый эндотелиальный фактор роста А, растворимый Е-селектин (sE-selectin), растворимая молекула межклеточной адгезии-1.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Получено значимое повышение уровня sE-Selectin в группе пациентов с ожирением и СД2 по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена (46,65 [36,23; 66,66] vs 33,05 [22,1; 53,31] нг/мл). Различий по уровням маркеров эндотелиальной дисфункции в подгруппах пациентов с СД2 с уровнем гликированного гемоглобина <8% и >8% обнаружено не было. Также не отмечено влияние назначения кардиопротективных препаратов (иНГЛТ-2 и/или арГПП-1) на исследуемые показатели функции эндотелия у лиц с СД2, по результатам значимых корреляций маркеров эндотелиальной дисфункции не получено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Мы предполагаем, что повышение уровня sE-selectin может являться ранним маркером эндотелиальной дисфункции у лиц с ожирением и СД2.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндотелиальная дисфункция; сахарный диабет 2 типа; ожирение; метаболически здоровое ожирение; фактор фон Виллебранда (VWF); сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A); растворимый Е-селектин (sE-selectin); растворимая молекула межклеточной адгезии-1 (sICAM1).
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OBESITY AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS OR NORMOGLYCEMIA: ASSESSMENT OF SPECIFIC MARKERS
© Elena V. Pokrovskaya*, Ekaterina A. Shestakova, Marina V. Shestakova Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
BACKGROUND: One of the function of the endothelium is the maintenance of body's homeostasis. Endothelial dysfunction is known to be profoundly implicated in the pathogenesis of cardiovascular diseases (CVD). The presence of diabetes mel-litus significantly increases the risks of CVD. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is often observed in obesity, however, there is a population of people with obesity, who do not develop T2DM for a long time.
AIM: To compare the level of markers of endothelial dysfunction in two groups of individuals (without T2DM and with T2DM), as well as to evaluate the impact of cardioprotective medication (GPP-1 and SGLT-2) on these markers. MATERIALS AND METHODS: We recruited 2 groups of patients with obesity into this study: the 1st group with no carbohydrate metabolism disorders, the 2nd with T2DM. Several markers of endothelial dysfunction were evaluated: human von Willebrand factor (VWF), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), soluble form E-selectin (sE-selectin), soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAMI).
RESULTS: A significant increase in sE-Selectin was seen in the group of patients with obesity and T2DM compared with those without carbohydrate metabolism disorders (46.65 [36.23; 66.66] vs 33.05 [22.1;53.31] ng/ml). There were no differences in the level of markers of endothelial dysfunction in the subgroups of patients with T2DM with HbA1c < 8% and >8%. There was also no effect of cardioprotective drugs (SGLT-2 and / or GPP-1) on any of endothelial dysfunction markers in individuals with T2DM. CONCLUSION: We suggest that an increase in sE-selectin may be an early marker of endothelial dysfunction in obese individuals and T2DM.
KEYWORDS: endothelial dysfunction; type 2 diabetes mellitus; obesity; metabolically healthy obesity; human von Willebrand factor (VWF); vascular endothelial growth factor A (VEGF-A); soluble form E-selectin (sE-selectin); soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM1)
© Endocrinology Research Centre, 2023_Received: 14.09.2023. Accepted: 14.10.2023_BY NC ND
ОБОСНОВАНИЕ
За последние 50 лет во всем мире произошло значительное увеличение распространенности ожирения, которое является основным фактором риска развития ряда неинфекционных заболеваний, в первую очередь сахарного диабета 2 типа (СД2). Патогенез СД2 и ожирения сходен, они имеют общие пути развития инсулинорезистентности, окислительного стресса, а также протромботических и про-воспалительных паттернов [1, 2]. Оба состояния тесно связаны с возникновением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и атеросклероза, которые являются основной причиной высокого риска ранней смерти у этих пациентов [3, 4]. В то же время данные клинических исследований показали, что у части пациентов (10-30%) даже длительное наличие ожирения, в том числе морбидного, не сопровождается развитием СД2, что привело к концепции метаболически здорового ожирения (МЗО). Согласно данной концепции, группа людей с МЗО не имеет явных кардиометаболиче-ских нарушений [5, 6]. Точные механизмы, ответственные за сохранение метаболического здоровья у людей с МЗО, неизвестны. Выраженность эндотелиальной дисфункции может являться дифференцирующим фактором между состояниями МЗО и ожирением с СД2 [7-9].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования являлись сравнение уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в двух группах лиц (без СД2 и с СД2), а также оценка влияния приема антидиабетических кардиопротективных препаратов (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) и агонистов рецепторов глюкагонопо-добного пептида-1 типа (арГПП-1)) на данные маркеры.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Место проведения. ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Время исследования. 01.08.2022-30.10.2023 гг.
Изучаемые группы (одна или несколько)
Изучались 2 группы больных:
1. С ожирением и СД2.
2. С ожирением без СД2 и других нарушений углеводного обмена.
Группа «1»
Критерии включения.
1. ИМТ >30 кг/м2.
2. Наличие диагноза СД2.
3. Возраст >35 лет.
4. Подписанное информированное согласие. Группа «2»
Критерии включения.
1. ИМТ >30 кг/м2.
2. Отсутствие нарушений углеводного обмена.
3. Возраст >35 лет.
4. Подписанное информированное согласие. Критерии исключения.
1. СД 1 типа.
2. Уровень гемоглобина менее 70 г/л.
3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м2.
4. Острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
5. Онкологические заболевания.
6. Беременность или период лактации.
7. Отсутствие возможности у пациента осуществлять запланированные визиты для проведения исследований.
Дизайн исследования
Одномоментное когортное одноцентровое исследование.
Методы
Все пациенты были зарегистрированы в электронной базе данных учреждения и имели амбулаторную или стационарную карту, а также подписали добровольное информированное согласие на взятие образцов крови.
Всем пациентам было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Общеклиническое обследование включало измерение роста, массы тела, расчет ИМТ по формуле отношения массы тела в килограммах к квадратному значению роста, выраженному в метрах (кг/м2).
Лабораторное обследование включало следующее.
1. Определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Определение HbA1c проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии HPLC (High performance liquid chromatography) на анализаторе BioRad (D-10) с использованием стандартных наборов BioRadD-10.
2. Биохимический анализ крови — липидный спектр (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), триглицериды), глюкоза плазмы — выполнен на аппарате ARCHITECT 8000 с использованием коммерческих наборов фирмы Abbott.
3. Определение маркеров эндотелиальной дисфункции проводилось в сыворотке крови с использованием ручных наборов ИФА SIGMA (США): VWF (Human von Willebrand Factor, фактор фон Вилле-бранда), чувствительность 0,4 нг/мл; VEGF-A (Vascular endothelial growth factor А, сосудистый эндотелиаль-ный фактор роста А), чувствительность 10 пг/мл; sE-Selectin (Soluble form E-Selectin, растворимый Е-се-лектин), чувствительность 30 пг/мл; sICAM1 (Soluble intercellular adhesion molecule-1, растворимая молекула межклеточной адгезии-1), чувствительность 150 пг/мл.
Дополнительный анализ маркеров эндотелиальной дисфункции среди лиц с СД2
В рамках исследования пациенты с СД2 были разделены на подгруппы:
- с уровнем HbA1c <8% и >8%;
- получающие кардиопротективную терапию (препараты из групп иНГЛТ-2 и/или арГПП-1) и любые другие антидиабетические препараты.
Статистический анализ
Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 13.3. Распределения количественных
Таблица 1. Сравнительная оценка основных общеклинических и биохимических показателей крови в двух группах пациентов
Показатель СД2 Без СД p
ИМТ, кг/м2 39,65 [35,8; 43,6] 37,4 [34,3: 44,1] 0,319
Пол (муж/жен) 11/19 9/21 0,150 (х2)
Возраст, годы 53,5 [46,0; 59,0] 46 [36; 56] 0,164
НЬД1с, % 8,8 [7,2; 10,8] 5,7 [5,2; 5,8] 0,000
Хс общий, ммоль/л 5,26 [3,78; 5,83] 4,99 [4,58; 6,09] 0,706
ТГ, ммоль/л 2,08 [1,55; 2,74] 1,58 [1,04; 2,11] 0,023
ЛПНП, ммоль/л 3,26 [2,32; 4,10] 3,22 [2,70; 4,10] 0,918
Примечание. Данные количественных признаков представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (01; 03), качественных — в виде абсолютных частот. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью и-критерия Манна-Уитни; сравнение качественных признаков выполнялось с помощью критерия х2 Пирсона. Полужирным выделены статистически значимые значения р<0,05.
признаков представлены в виде медиан и межквар-тильного интервала (1 и 3 квартили) — Ме [01; 03]. и-критерий Манна-Уитни был применен для сравнения количественных данных двух независимых выборок. Качественные данные представлены в виде абсолютных (п) частот. Сравнение качественных переменных в независимых выборках выполнялось с помощью критерия X Пирсона. Статистическая значимость различий устанавливалась при р<0,05.
Этическая экспертиза
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола № 13 от 13 июля 2022 г.). Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование включено 2 группы пациентов с ожирением — контрольная группа без СД и лица с СД2 (п=30 в обеих группах). Сравнительные данные по антропометрическому и лабораторному обследованию приведены в табл. 1.
Обе группы были сопоставимы по ИМТ и возрасту. Группы закономерно отличались по уровню ИЬД1с, а также по уровню триглицеридов, который был выше у лиц с СД2.
У пациентов также проводилась оценка маркеров эн-дотелиальной дисфункции (табл. 2). Между контрольной группой и лицами с СД2 получены различия в уровне бБ-Бе!ес1:1п, который был значимо выше в группе пациентов с СД2. По остальным показателям значимых различий не выявлено (табл. 2).
Дополнительный анализ
С целью оценки влияния гликемического контроля на параметры состояния эндотелия мы провели сравнительную оценку маркеров эндотелиальной дисфункции внутри группы пациентов с ожирением и СД2. Из нашей выборки сформирована подгруппа, включающая 16 человек с относительно удовлетворительной компенсацией углеводного обмена (НЬД1с<8%), и подгруппа, включающая 13 человек с декомпенсацией углеводного обмена (НЬД1с>8%). По результатам сравнения значимых различий всех четырех маркеров эндотелиальной дисфункции между двумя подгруппами обнаружено не было.
Также мы оценили маркеры эндотелиальной дисфункции в подгруппе пациентов, получающих кардио-протективные антидиабетические препараты. К данным препаратам относятся иНГЛТ-2 и арГПП-1. Для оценки влияния данных препаратов на маркеры эндотели-альной дисфункции группа лиц с СД2 была разделена на 2 подгруппы: 1 — лица, принимающие иНГЛТ-2 и/или арГПП-1, 2 — лица, принимающие любую сахаросни-жающую терапию, кроме иНГЛТ-2 и арГПП-1. Во второй подгруппе пациенты принимали различные комбинации бигуанидов, препаратов сульфонилмочевины, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, инсулинотерапию. По результатам сравнения двух подгрупп значимых различий в уровне маркеров эндотелиальной дисфункции не получено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Эндотелиальная дисфункция представляет собой ранний маркер метаболических заболеваний. Нарушение способности эндотелия продуцировать и высвобождать вазоактивные медиаторы считается начальным
Таблица 2. Сравнительная характеристика маркеров эндотелиальной дисфункции в двух группах пациентов
Показатель СД2 Без СД p
sE-Selectin, нг/мл 46,65 [36,23; 66,66] 33,05 [22,1; 53,31] 0,019
sICAM-1, пг/мл 127,99 [103,40; 147,60] 122,65 [107,19; 140,32] 0,752
VEGF-A, пг/мл 34,01 [22,36; 64,32] 25,53 [10,22; 64,02] 0,331
VWF, нг/мл 12760 [8144; 20576] 8840 [5856; 15032] 0,057
Воспаление
Противовоспалительные
Эндотелиальная дисфункция
Нормальная эндотелиальная функция
Рисунок 1. Механизмы дисфункции эндотелиальных клеток, связанные с воспалением (адаптировано из [12]).
признаком нарушения сосудистой активности при СД и способствует ускоренному прогрессированию атеро-склеротических поражений [10].
При СД2 инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия вызывают дисбаланс экспрессии/активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), уменьшая количество субстратов/кофакторов eNOS и/или ускоряя превращение оксида азота (NO) в активные формы кислорода. Последствия заключаются в снижении сосудистой релаксации, повышенной экспрессии молекул адгезии, таких как VCAM-1 и E-Selectin, и более сильной предрасположенности к проатерогенным и воспалительным явлениям [11].
Механизмы дисфункции эндотелиальных клеток, связанные с воспалением, представлены на рис. 1.
Существует большое количество маркеров эндоте-лиальной дисфункции, изучение которых проводится более 20 лет. В когортном исследовании MONICA/KORA с целью прогнозирования возникновения СД2 и коронарных событий предложен набор 13 биомаркеров, связанных с воспалением, который состоит из белка острой фазы (CRP), цитокинов (IL-6, IL-18, TGF-ß1, MIF), хемокинов (MCP-1/CCL2, IL-8/CXCL8, IP-10/CXCL10, RANTES/CCL5), адипокинов (адипонектин, лептин) и растворимых молекул адгезии (sE-Selectin, sICAM-1) [13]. Помимо вышеописанной панели биомаркеров в развитии эндотелиальной дисфункции участвуют: растворимые молекулы адгезии сосудистых клеток (sVCAM), растворимый P-селектин (sP-с Selectin), асимметричный диметиларгинин (ADMA), окисленный липопротеин низкой плотности (oxLDL), ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), VWF и С-реак-тивный белок (СРБ), эндотелин 1 (ET-1), фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкины (IL-1-6) [14].
В литературе отмечается, что эндотелиальная дисфункция наблюдается не только у лиц с развившимся
СД2, но и у лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена [12, 15]. Однако сравнение выраженности продукции маркеров эндотелиальной дисфункции между двумя группами лиц с равной выраженностью ожирения, но разным статусом нарушений углеводного обмена не проводилось.
В нашем исследовании в обеих группах проводилась сравнительная оценка основных метаболических показателей (углеводный обмен, липидный спектр сыворотки крови), а также ряда маркеров эндотелиальной дисфункции (8Е-Бе1есйп, з!СДМ-1, VEGF-A, VWF).
ICAM-1
Молекула межклеточной адгезии-1 (!СДМ-1) является членом суперсемейства иммуноглобулинов (!д) и имеет решающее значение для остановки миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани. !СДМ-1 конститутивно присутствует на эндотелиальных клетках, но его экспрессия увеличивается под действием провоспалительных цитокинов. Растворимая форма ($!СДМ-1) была измерена в различных жидкостях организма, при этом повышенные уровни наблюдались у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью, заболеванием коронарных артерий и трансплантационной васкулопатией [16]. $Е-Бе!ее1:1п и $!СДМ-1 часто используются в качестве биомаркеров системной активации эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца, а также при СД2. Сывороточные уровни sVCAM-1, $!СДМ-1 и $Е-5е!есИп были выше у пациентов с СД2, чем в контрольной группе здоровых пациентов; уровни sVCAM-1 в сыворотке были выше у пациентов с СД2 и ССЗ по сравнению с пациентами с СД2 без ССЗ. У больных СД2 с ССЗ наблюдались значимые положительные ассоциации между уровнями sVCAM-1, sICAM-1 и sE-Selectin [17-19].
VEGF-A
Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A или VEGF) представляет собой высококонсервативный секретируемый сигнальный белок, наиболее известный своей ролью в ангиогенезе [20]. VEGF является членом семейства белков, включающего VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (Р^). Хотя существует несколько родственных генов, основное внимание сосредоточено на VEGF-A из-за его ключевой роли в регуляции ангиогенеза. Опосредованные VEGF патогенные эффекты в первую очередь связаны с его влиянием на проницаемость сосудов и неоангиогенез (неоваскуляризацию) [21]. Взаимодействие между VEGF и его рецептором активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазма-тической части рецептора, и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости [22]. VEGF является ключевым фактором в поддержании нормальной функции эндотелия в физиологических условиях; однако высокие концентрации VEGF вызывают аномальный ангиогенез [23]. Гипергликемия при СД2 способствует избыточному образованию VEGF в сыворотке, таким образом, существует прямая связь между увеличением VEGF и уровнем ИЬД1с, что было показано в ряде исследований [24-27]. Клинические исследования у пациентов с СД установили ключевую роль VEGF в возникновении и прогрессировании диабетической ретинопатии (ДР): индуцированное диабетом повышение уровня VEGF считается биомаркером тяжести ДР. Это привело к разработке специфических антител против VEGF (ан-ти-VEGF) для успешного интравитреального лечения пролиферативной ретинопатии и диабетического ма-кулярного отека [28, 29].
Фактор фон Виллебранда ^МР)
Фактор фон Виллебранда (VWF) — мультимерный гликопротеин, который необходим для тромбоцитар-нозависимого первичного гемостаза. Высокомолекулярные мультимеры VWF циркулируют и связываются с коллагеном и тромбоцитами, помогая образовывать тромбы при особом взаимодействии с субэндотели-альными рецепторами, вызывая первичный гемостаз [30, 31]. Дефицит VWF вызывает нарушение свертываемости крови, называемое болезнью фон Виллебран-да, а повышение его концентрации в сыворотке крови связывают с заболеваниями, характеризующимися повышенным тромбообразованием (ССЗ, СД2) [32]. Предположено, что комплексный механизм, включающий прогрессирующее повреждение клеток эндотелия сосудов и хроническую гипергликемию на фоне повышения функции фактора VWF, способствует прогрессиро-ванию ССЗ при СД2. Предлагалось использование VWF в качестве гемостатического маркера эндотелиальной дисфункции для уточнения оценки сердечно-сосудистого риска и ожидаемой пользы от антитромботиче-ских средств [33, 34].
Е-Бе!есйп
Селектины представляют собой ключевое семейство молекул клеточной адгезии, которое включает се-
лектины С-типа, Р-Selectin, хранящийся в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, L-Selectin, представленный в лейкоцитах, и E-Selectin, экспрессируемый в эндотелии. Е-Selectin, L-Selectin и Р-Selectin также существуют в растворимых формах и могут быть измерены в крови для характеристики состояния эндотелия и тромбоцитов [35]. Е-Selectin представляет собой рецептор адгезии, участвующий в замедлении свертывания лейкоцитов, его экспрессия ограничена эндотелиальны-ми клетками. В нестимулированных эндотелиальных клетках Е-Selectin не обнаруживается. Исследования in vitro показали, что экспрессия Е-Selectin быстро увеличивается и достигает максимального уровня примерно через 4-6 ч после воздействия воспалительных стимулов (например, ИЛ-Iß. ФНО-а) с последующим быстрым снижением за счет расщепления и выделения Е-Selectin. Отщепление эктодомена Е-Selectin снижает плотность молекул адгезии на мембране и, как следствие, приводит к снижению адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке [36].
Полученное в нашем исследовании повышение уровня sE-Selectin может являться ранним маркером эндотелиальной дисфункции у лиц с ожирением и СД2, однако для проверки данной гипотезы требуется большая выборка пациентов. Ранее было показано, что уровни изучаемых нами маркеров были повышены в группе пациентов с СД2 по сравнению с контрольной выборкой здоровых пациентов, однако сравнение с группой пациентов с ожирением не проводилось. Известно, что пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития ССЗ [37], и, как было указано ранее, концентрация sE-Selectin увеличивается у пациентов с ССЗ [18], что может быть объяснением значимого повышения sE-Selectin в группе пациентов с ожирением и СД2 относительно группы пациентов с ожирением без СД2. C другой стороны, можно предположить, что sE-Selectin может быть использован как маркер — предиктор развития СД2 у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена, так как, по данным ме-таанализа [38], повышенные уровни циркулирующих ICAM-1 и E-Selectin приводят к повышенному риску развития СД2.
Существуют данные об увеличении уровня sE-Selectin при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена [39, 40].
В нашем исследовании мы не получили значимых корреляций по всем исследуемым маркерам эндотелиальной дисфункции в зависимости от компенсации углеводного обмена. Дополнительно нами была проведена оценка эндотелиальных маркеров в подгруппе пациентов, принимающих препараты иНГЛТ-2 и/или арГПП-1. Известно, что многие представители групп иНГЛТ-2 и арГПП-1 способны улучшать сердечно-сосудистый прогноз за счет снижения смертности, а также частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. В литературе имеются данные об улучшении эндотели-альной дисфункции при приеме кардиопротективных препаратов [41-43], однако в нашем исследовании значимых различий между группами пациентов, принимающих и не принимающих данные препараты, обнаружено не было, что могло быть обусловлено небольшой выборкой пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Целью нашего исследования была сравнительная оценка маркеров эндотелиальной дисфункции в двух группах лиц c ожирением (без СД2 и с СД2), а также влияния приема кардиопротективных препаратов (арГПП-1 и иНГЛТ-2) на данные маркеры. Получено значимое повышение уровня sE-Selectin в группе пациентов с ожирением и СД2 по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Различий по уровню маркеров эндотелиальной дисфункции в подгруппах пациентов с СД2 и HbA1c <8% и >8% обнаружено не было. Также не отмечено влияния назначения антидиабетических кардиопротективных препаратов (иНГЛТ-2 и/или арГПП-1) на исследуемые показатели функции эндотелия у лиц с СД2. Мы предполагаем, что повышение уровня sE-Selectin может являться ранним маркером эндотелиальной дисфункции у лиц с ожирением и СД2, однако результаты требуют проверки на большей выборке.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 19-15-00361, https://rscf.ru/project/19-15-00361/.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Покровская Е.В. — концепция и дизайн работы, сбор и анализ материала, написание текста рукописи; Шестакова Е.А. — концепция и дизайн работы, анализ материала, редактирование текста рукописи; Шестакова М.В. — концепция и дизайн работы, редактирование текста рукописи.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Lin X, Li H. Obesity: epidemiology, pathophysiology, and therapeutics. Front Endocrino! (Lausanne). 2021;(12):147-154. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.706978
2. Leitner DR, Frühbeck G, Yumuk V, et al. Obesity and type 2 diabetes: Two diseases with a need for combined treatment strategies — EASO can lead the way. Obes Facts. 2017;10(5):483-492. doi: https://doi.org/10.1159/000480525
3. Ma CX, Ma XN, Guan CH, et al. Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: progress toward personalized management. Cardiovasc Diabeto!. 2022;21(1):74. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01516-6
4. La Sala L, Pontiroli AE. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in obesity. Int J Mo! Sci. 2020;21(21):8178. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21218178
5. Blüher M. Metabolically healthy obesity. Endocr Rev. 2020;41(3):bnaa004. doi: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004
6. Шестакова М.В., Шестакова Е.А., Скляник И.А., Стафеев Ю.С. Ожирение и сахарный диабет — всегда ли вместе? // Терапевтический архив. — 2022. — Т. 94. — №10. —
С. 1131-1135. [Shestakova MV, Shestakova EA, Sklyanik IA, Stafeev IS. Obesity and diabetes — are they always together? Therapeutic Archive. 2022;94(10):1131-1135. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.10.201880
7. Liu M, Wang P, Xie P, et al. Expression of ICAM-1 and E-selectin in different metabolic obesity phenotypes: discrepancy for endothelial dysfunction. J Endocrino! Invest. 2023;46(11):2379-2389. doi: https://doi.org/10.1007/s40618-023-02094-4
8. Mulhem A, Moulla Y, Klöting N, et al. Circulating cell adhesion molecules in metabolically healthy obesity. Int J Obes (Lond). 2021;45(2):331-336. doi: https://doi.org/10.1038/s41366-020-00667-4
9. Smith GI, Mittendorfer B, Klein S. Metabolically healthy obesity: facts and fantasies. J Clin Invest. 2019;129(10):3978-3989.
doi: https://doi.org/10.1172/JCI129186
10. Coco C, Sgarra L, Potenza MA, et al. Can epigenetics of endothelial dysfunction represent the key to precision medicine in type 2 diabetes mellitus? Int J Mo! Sci. 2019;20(12):2949.
doi: https://doi.org/10.3390/ijms20122949
11. Montagnani M, Ravichandran LV., Chen H, et al. Insulin receptor substrate-1 and phosphoinositide-dependent kinase-1 are required for insulin-stimulated production of nitric oxide
in endothelial cells. Mo! Endocrino!. 2002;16(8):1931-1942. doi: https://doi.org/10.1210/me.2002-0074
12. Kwaifa IK, Bahari H, Yong YK, Noor SM. Endothelial dysfunction in obesity-induced inflammation: Molecular mechanisms and clinical implications. Biomo!ecu!es. 2020;10(2):291. doi: https://doi.org/10.3390/biom10020291
13. Herder C, Baumert J, Zierer A, et al. Immunological and cardiometabolic risk factors in the prediction of type 2 diabetes and coronary events: MONICA/KORA Augsburg case-cohort study. PLoS One. 2011;6(6):e19852. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019852
14. Kaur R, Kaur M, Singh J. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):121. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0763-3
15. Virdis A, Masi S, Colucci R, et al. Microvascular endothelial dysfunction in patients with obesity. CurrHypertens Rep. 2019;21(4):32.
doi: https://doi.org/10.1007/s11906-019-0930-2
16. Lawson C, Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial cells. Pharmacol Rep. 2009;61(1):22-32. doi: https://doi.org/10.1016/s1734-1140(09)70004-0
17. Khoshbin M, Ahmadi SAY, Cheraghi M, et al. Association of E-Selectin gene polymorphisms and serum E-Selectin level with risk of coronary artery disease in lur population of Iran. Arch Physiol Biochem. 2023;129(2):387-392.
doi: https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1828481
18. Zhang W-J, Cheng J-H, Nie Z-C, et al. Association of E-selectin gene +A561C polymorphism with type 2 diabetes in chinese population. Clin Lab. 2022;68(08/2022):32.
doi: https://doi.org/10.7754/Clin.Lab.2021.211045
19. Hegazy GA, Awan Z, Hashem E, et al. Levels of soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes mellitus patients with macrovascular complications. J Int Med Res. 2020;48(4):030006051989385.
doi: https://doi.org/10.1177/0300060519893858
20. Wiszniak S, Schwarz Q. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A. Biomolecules. 2021;11(1):128 doi: https://doi.org/10.3390/biom11010128
21. Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in signaling and disease: Beyond discovery and development. Cell. 2019;176(6):1248-1264. doi: https://doi.org/10.1016Zj.cell.2019.01.021
22. Guo S, Colbert LS, Fuller M, Zhang Y, Gonzalez-Perez RR. Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer. Biochim Biophys Acta. 2010;1806(1):108-121. doi: https://doi.org/10.1016/jbbcan.2010.04.004
23. Laakkonen JP, Lähteenvuo J, Jauhiainen S, et al. Beyond endothelial cells: Vascular endothelial growth factors in heart, vascular anomalies and placenta. Vascul Pharmacol. 2019;112(4):91-101. doi: https://doi.org/10.10164vph.2018.10.005
24. Sun X, Zhang H, Liu J, Wang G. Serum vascular endothelial growth factor level is elevated in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus. J Int Med Res. 2019;47(11):5584-5592. doi: https://doi.org/10.1177/0300060519872033
25. Saukkonen T, Mutt SJ, Jokelainen J, et al. Adipokines and inflammatory markers in elderly subjects with high risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Sci Rep. 2018;8(1):12816. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-31144-8
26. Hanefeld M, Appelt D, Engelmann K, et al. Serum and plasma levels of vascular endothelial growth factors in relation to quality of glucose control, biomarkers of inflammation, and diabetic nephropathy [published correction appears in Horm Metab Res. 2016;48(9):620]. Horm Metab Res. 2016;48(8):529-534. doi: https://doi.org/10.1055/s-0042-106295
27.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Hetland ML, Christensen IJ, Lottenburger T, et al. Circulating VEGF as a biological marker in patients with rheumatoid arthritis? Preanalytical and biological variability in healthy persons and in patients. Dis Markers. 2008;24(1):1-10. doi: https://doi.org/10.1155/2008/707864
Yang J, Liu Z. Mechanistic pathogenesis of endothelial dysfunction in diabetic nephropathy and retinopathy. Front Endocrino! (Lausanne). 2022;13(4):91-101. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.816400 Porta M, Striglia E. Intravitreal anti-VEGF agents and cardiovascular risk. Intern EmergMed. 2020;15(2):199-210. doi: https://doi.org/10.1007/s1 1739-019-02253-7 Schneppenheim R. The pathophysiology of von Willebrand disease: therapeutic implications. Thromb Res. 2011;128(S1):S3-S7. doi: https://doi.org/10.1016/S0049-3848(12)70002-6 Alsharidah AS. Diabetes mellitus and diabetic nephropathy: a review of the literature on hemostatic changes in coagulation and thrombosis. Blood Res. 2022;57(2):101-105. doi: https://doi.org/10.5045/br.2022.2021204 Vischer UM. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1186-1193. doi: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01949.x Meigs JB, O'donnell CJ, Tofler GH, et al. Hemostatic markers of endothelial dysfunction and risk of incident type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes. 2006;55(2):530-537. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.55.02.06.db05-1041 Meigs JB, O'Donnell CJ, Tofler GH, et al. Hemostatic markers of endothelial dysfunction and risk of incident type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55(2):530-537. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.55.02.06.db05-1041 Zinellu A, Mangoni AA. Systematic review and metaanalysis of the effect of statins on circulating E-selectin, L-selectin, and P-selectin. Biomedicines. 2021;9(11):1707. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines9111707
36.
37.
39.
40.
41.
42.
43.
Milstone DS, O'Donnell PE, Stavrakis G, et al. et al. E-selectin
expression and stimulation by inflammatory mediators are
developmentally regulated during embryogenesis. Lab Invest.
2000;80(6):943-954. doi: https://doi.org/10.1038/labinvest.3780097
Kelsey MD, Nelson AJ, Green JB, et al. Guidelines for cardiovascular
risk reduction in patients with type 2 diabetes: JACC guideline
comparison. J Am Coll Cardiol. 2022;79(18):1849-1857.
doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2022.02.046
Qiu S, Cai X, Liu J, et al. Association between circulating
cell adhesion molecules and risk of type 2 diabetes:
A meta-analysis. Atherosclerosis. 2019;(287):147-154.
doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.06.908
Albertini JP, Valensi P, Lormeau B, et al. Elevated concentrations
of soluble E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1
in NIDDM. Effect of intensive insulin treatment. Diabetes Care.
1998;21(6):1008-1013. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.21.6.1008
Palella E, Cimino R, Pullano SA, et al. Laboratory parameters
of hemostasis, adhesion molecules, and inflammation
in type 2 diabetes mellitus: Correlation with glycemic
control. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(1):300.
doi: https://doi.org/10.3390/ijerph17010300
Yue W, Li Y, Ou D, Yang Q. The GLP-1 receptor agonist liraglutide
protects against oxidized LDL-induced endothelial inflammation
and dysfunction via KLF2. IUBMB Life. 2019;71(9):1347-1354.
doi: https://doi.org/10.1002/iub.2046
Ma X, Liu Z, Ilyas I, et al. GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs):
cardiovascular actions and therapeutic potential. Int J Biol Sci.
2021;17(8):2050-2068. doi: https://doi.org/10.7150/ijbs.59965
Wei R, Wang W, Pan Q, Guo L. Effects of SGLT-2 inhibitors on vascular
endothelial function and arterial stiffness in subjects with type 2
diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;(13):147-154.
doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.826604
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Покровская Елена Владиславовна, н.с. [Elena V. Pokrovskaya, research associate]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5268-430X; eLibrary SPIN: 8769-5010; e-mail: pokrovskaya.93@mail.ru
Шестакова Екатерина Алексеевна, д.м.н., в.н.с. [Ekaterina A. Shestakova, MD, PhD, leading research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6612-6851; eLibrary SPIN: 1124-7600; e-mail: katiashestakova@mail.ru Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Покровская Е.В., Шестакова Е.А., Шестакова М.В. Эндотелиальная дисфункция у лиц с ожирением при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 типа: оценка специфических маркеров // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №5. — С. 439-445. doi: https://doi.org/10.14341/DM13088
TO CITE THIS ARTICLE:
Pokrovskaya EV, Shestakova EA, Shestakova MV. Endothelial dysfunction in patients with obesity and type 2
diabetes mellitus or normoglycemia: assessment of specific markers. Diabetes Mellitus. 2023;26(5):439-445. doi: https://doi.org/10.14341/DM13088
