CC BY
0ОБЗОРЫ
©Коллектив авторов УДК 616.06
DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_3_134
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ФИЗИЧЕСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ (обзор литературы)
Дудченко Л. Ш., Андреева Г. Н.
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Республики Крым, г. Ялта, Российская Федерация
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION, PSYCHOEMOTIONAL AND COGNITIVE DISORDERS IN COMORBID PATIENTS WITH POST-COVID SYNDROME AND THEIR CORRECTION BY PHYSICAL REHABILITATION METHODS (literature review)
Dudchenko L.Sh., Andreeva G.N.
State Budget Health Institution of the Republic of Crimea "Academic Scientific-Research Institute for Physical Treatment Methods, Medical Climatology and Rehabilitation. I.M. Sechenov Institute of Physical Therapy, Ministry of Healthcare of the Republic of Crimea, Yalta, Russia
РЕЗЮМЕ
Пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, привела к возникновению еще одной новой проблемы - постковидному синдрому (ПКС). ПКС является многофакторной проблемой и его патогенетические механизмы во многом определяются генетическим полиморфизмом носителя, так и наличием системных нарушений организма. Причинами сохранения столь длительных клинических проявлений после перенесенного острого инфекционного процесса считаются сохранение низкоинтенсивного воспаления и SARS CoV2-ассоциированая эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальная дисфункция лежит в основе формирования коморбидных состояний, которые усугубляют течение и замедляют восстановление у пациентов с ПКС. На фоне вышеописанных процессов у пациентов с ПКС формируются когнитивные и психоэмоциональные нарушения, влияющие на их реабилитационный потенциал. Физическая реабилитация, адаптированная индивидуально, в зависимости от возможностей пациента на каждом этапе реабилитации, способствует нормализации функции эндотелия и всего организма в целом. Системный подход, основанный на изучении генетического полиморфизма, степени нарушения эндотелиальной дисфункции, позволит путем персонализированного подхода в выборе реабилитационных технологий повлиять на функциональные и психоэмоциональные нарушения пациентов с постковидным синдромом и вернуть состояние полного физического и психического здоровья человеку.
Ключевые слова. Постковидный синдром, эндотелиальная дисфункция, коморбидный пациент, генетический полимофизм, реабилитация.
ABSTRACT
The COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2 has led to another new problem - post-covid syndrome (PCS). PCS is a multifactorial problem and its pathogenetic mechanisms are largely determined both by the genetic polymorphism of the carrier and the presence of systemic disorders of the body. The reasons for the preservation of such long-term clinical manifestations after the acute infectious process are considered to be the preservation of low-intensity inflammation and SARS CoV2-associated endothelial dysfunction. Endothelial dysfunction underlies the formation of comorbid conditions that exacerbate the course and slow recovery with the patients suffering from PCS. Against the background of the above processes, the patients with PCS develop cognitive and psycho-emotional disorders that affect their rehabilitation potential. Physical rehabilitation adapted individually depending on the patient's capabilities at each stage of rehabilitation, contributes to the normalization of endothelial function and the whole body as a whole. A systematic approach based on the study of genetic polymorphism, the degree of impairment of endothelial dysfunction, will allow to influence the functional and psychoemotional disorders of the patients with post-covid syndrome through a personalized approach in the choice of rehabilitation technologies, and to return the state of complete physical and mental health to a person.
Keywords. Post-covid syndrome, endothelial dysfunction, comorbid patient, genetic polymophism, rehabilitation Для цитирования: Дудченко Л. Ш., Андреева Г. Н. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ФИЗИЧЕСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ (обзор литературы). Курортная медицина. 2024; 3: 134-145 DOI -https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_3_134
For citation: Dudchenko L.Sh., Andreeva G.N. ENDOTHELIAL DYSFUNCTION, PSYCHOEMOTIONAL AND COGNITIVE DISORDERS IN COMORBID PATIENTS WITH POST-COVID SYNDROME AND THEIR CORRECTION BY PHYSICAL REHABILITATION METHODS (literature review). Resort medicine. 2024; 3: 134145 DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_3_134
С конца 2019 года в мире началась вспышка новой коронавирусной инфекции, которая уже в марте 2020 года приобрела характер пандемии и получила свое специфическое название COVID-19 («Coronavirus disease 2019»), а возбудитель инфекции получил официальное название SARS-CoV-2. Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с диагностикой и оказанием медицинской помощи больным [1]. В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств как профилактики и лечения, так и способов восстановления после него. Спустя некоторое время стало понятно, что состояние после перенесенной острой фазы не укладывается в обычные рамки восстановительного периода после респираторных вирусных инфекций. Многие пациенты, переболевшие этой инфекцией, продолжали испытывать недомогание, одышку, кашель, головокружение, снижение памяти и суставные боли длительный период времени. Пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, привела к возникновению еще одной новой проблемы - постковидному синдрому (ПКС). С 2020 г. ПКС включен в Международный классификатор болезней МКБ-10 под кодом U09.9 - Состояние после COVID-19 (Long-covid/postacute sequelae of COVID-19 (PASC)). ПКС -это состояние, возникающее после острого периода заболевания SARS-CoV-2 и характеризующееся разнообразными клиническими проявлениями. Несмотря на легкое течение инфекции у некоторых пациентов может возникнуть длительный ПКС. Симптомокомплекс включает усталость, снижение физической работоспособности, тревогу, одышку, посттравматическое стрессовое расстройство, амнезию, артралгию и депрессию. Появление симптомов описывается через 30-90 дней после начала заболевания COVID-19, в среднем примерно через 60 дней [2, 3].
Наличие многообразия симптомов ПКС, по мере его изучения, привела к выявлению фенотипов данного состояния. В настоящее время А.В. Исаева и соавторы предложили методологию выделения основных фенотипов ПКС. В предложенной классификации фенотипов ПКС, были выделены наиболее часто встречающиеся варианты: с неврологическими нарушениями (80,8% пациентов), с поражением дыхательной системы (74,8%), с поражением сердечно-сосудистой системы (74,3%). Факторами, влияющими на фенотип ПКС стали: течение заболевания, длительность процесса и наличие коморбидного фона [4].
Многообразие симптомов связывают с незавершенным инфекционно-воспалительным процессом, в основе которого лежит поражение сосудистой стенки органов и систем организма. Длительно сохраняющаяся дисфункция физиологических процессов может приводить к различным хроническим патологиям. На сегодняшний день ПКС - это проблема, требующая междисциплинарного внимания [5].
Эндотелиальная дисфункция. SARS-CoV-2 передается воздушно-капельным путем и эпителиальные клетки первыми встречаются с инфекционным агентом вируса. На их поверхности находятся Толл-подобные рецепторы ^LR) и рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Стимуляция данных рецепторов приводит в действие каскад иммунных механизмов с высоким выбросом цитокинов, которые нарушают функцию клеток эндотелия сосудов и формируется эндотелиальная дисфункция (ЭД). Коагулопатия и образование микротромбов приводит к нарушению
функции органов и систем, в частности повреждению легких, сердца, кишечника и патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы [6, 7].
Активация вирусом COVID-19 TLR4 в свою очередь усиливает экспрессию рецептора ACE2 в альвеолярных клетках и приводит к значительной вирусной нагрузке. Повышенный выброс провоспалительных медиаторов (TNF-а и IL-18) оказывает повреждающее действие на жизненно важные органы (сердце, печень, почки), провоцируя артериальную гипертензию, что приводит к вторичному повреждению органов и тканей. Гиперкоагуляция и воспаление тесно связанны у пациентов с COVID-19. TLR4 участвует в формировании иммунопатологических последствий у пациентов с COVID-19. Ведущим механизмом в развитии ПКС является сохраняющееся хроническое низкоинтенсивное воспаление (высокие уровни IL-6, IL-1, TNF-а и С-реактивного белка) [8, 9, 10, 11].
Ген ACE2 стимулируется интерфероном и включает синтез рецепторов ACE2, таким образом у вируса появляются новые «порталы» для проникновения в клетку. Путем эндоцитоза вирус проникает внутрь эндотелиальной клетки, реплицирует, провоцируя нарушение физиологических механизмов регуляции в эндотелиоците. Взаимодействие SARS-CoV-2 с эндотелиоцитами приводит к повышению выработки проагрегантов и вазонстрикторов (эндотелин-1, ангиотензин-2), что является нарушением функции эндотелия. Эндотелин 1 (EDN1) рассматривается как один из мощнейших вазоконстрикторов и его повышение в крови приводит к тяжелой эндотелиальной дисфункции с развитием эндотелиита. Высокий уровень, циркулирующего EDN1 является биомаркером высокого риска развития тяжелой формы COVID-19, а генетический полиморфизм EDN1 влияет на регуляцию синтеза EDN1. Множественные осложнения в течение новой коронавирусной инфекции связаны с реологией крови (тромбозы, легочная эмболия, цереброваскулярные и неврологические расстройства, случаи болезни Кавасаки «системный васкулит»), подтверждая мнение о тропности вируса к эндотелию сосудов [6, 12, 13].
Известно, что ЭД лежит в основе развития хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, хронических болезней почек, сахарного диабета и энцефалопатии сосудистого генеза. Наличие хронической ЭД усугубляет течение новой коронавирусной инфекции и коррелирует с летальностью. Прогрессирование эндотелиального повреждения было подтверждено исследованием, которое продемонстрировало увеличение уровней антиотензина-2 (ANG-2) при запущенном заболевании, в отличие от уровней растворимого рецептора конечных продуктов гликирования (sRAGE), маркера повреждения альвеолярного эндотелия. Морфологическое исследование выявило повреждение эндотелия, особенно в легочных артериях и артериолах, заключающееся в десквамации эндотелиальных клеток и вакуолизации цитоплазмы [14].
Предшественником ЭД рассматривается метаболический синдром как совокупность гормональных и метаболических нарушений, которые приводят клетки эндотелия сосудов в разбалансировку, и они перестают выполнять нормальные физиологические функции. Метаболический синдром распространён в популяции 14-24% и продолжает набирать темпы роста. В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, способный не только накапливать энергетические субстраты, но выделять провоспалительные и противовоспалительные медиаторы, участвующих в развитии хронического низкоинтенсивного системного воспалительного процесса в организме при ожирении и метаболическом синдроме. Декомпенсация ЭД приводит к необратимым поражениям органов и систем человека, усугубляя течение хронических заболеваний [2,
Чаще ЭД рассматривается в рамках одного заболевания. За последние годы все больше пациентов стали иметь несколько заболеваний, которые оказывают взаимное влияние. Степень выраженности нарушений функции эндотелия у коморбидных пациентов влияет на течение любых инфекционных заболеваний, приводя к их утяжелению, что в полной мере относиться и к СОУГО-19
15].
[16, 17].
Коморбидность пациентов ухудшает течение COVID-19 и увеличивает летальность. S. Richardson и соавт. (2020), в ретроспективном исследовании выявили у 50% больных с COVID-19 более одной коморбидности и увеличение количества пациентов (до 72%) при тяжелом течении инфекции. Был проведен анализ 5700 больных с COVID-19 находившихся на лечении в больницах штата Нью-Йорк, средний возраст составил 63 года, из них 88% пациентов имели одно и более коморбидных заболеваний: 56,6% пациентов страдали артериальной гипертензией, 11,15% имели ишемическую болезнь сердца, 41,7% страдали ожирением и у 33,8% наблюдался сахарный диабет [18]. Согласно данным другого исследования, определялся более высокий уровень неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19 мужского пола, страдающих ожирением и имеющих нарушение эндотелиальной функции (с сахарным диабетом, гипертонической болезнью сердца, заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем) [12].
Инфекция SARS-CoV-2 вызывая системный воспалительный ответ, вовлекает в процесс множество патогенетических механизмов, включая ЭД. COVID-ассоциированная коагулопатия проявляется гиперфибриногенемией, переходя у 14% пациентов в гипофибриногенемию на фоне нарушения функции печени и коагулопатии потребления. Такая эндотелиопатия сохраняется в течение 10 недель у лиц, перенесших острую инфекцию SARS-CoV-2. Также в ПКС нарушения эндотелиальной функции приводит к снижению уровня биодоступности оксида азота (NO). NO оказывает противовирусное действие на широкий спектр вирусов, включая SARS-CoV-1. Оксид азота, синтезируемый эндотелием NOS, рассмотрен как основной защитный механизм. С возрастом уровень NO резко снижается, на его уровень также оказывает влияние длительная гипергликемия и уменьшение уровня витамина D. Такие изменения приводят к снижению внутриклеточного врожденного иммунитета и провоцируют осложнения у пациентов с COVID-19 [19].
Пандемия COVID-19 подняла вопрос нарушения эндотелиальной системы как первопричины развития тяжелых форм заболевания и осложнений у пациентов, особенно возрастной группы. Эндотелиальная клетка - это барьер, разрушая который заболевание резко утяжеляется и может привести к летальному исходу. Считается, что система интерферона (IFN) является основной защитой эндотелия, однако низкий уровень IFN-I и IFN-III ставит вопрос о других факторах защиты эндотелия.
Роль генетического полиморфизма. Изучение эпидемиологии новой коронавирусной инфекцией выявило значимые различия в течении заболевания в зависимости от страны, континента, гендерной принадлежности. Факторами тяжелого течения инфекции признаны пожилой возраст, множественные коморбидные заболевания, курение, гиперхолестеринемия. Наблюдения выявили также тяжелое течение COVID-19 у лиц, не имеющих этих факторов риска, что привело к повышенному интересу в изучении генетических факторов, определяющих течение заболевания [20].
По результатам исследований выявлено влияние полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы на восприимчивость к COVID-19 и течение заболевания. Измайлова О. и соавт. (2022), исследуя полиморфизм A1166C at1r и его взаимосвязь с тяжестью течения COVID-19 определили, что носители 1166С at1r более тяжело перенесли COVID-19 и нуждались в кислородной поддержке, чем носители аллеля А [21].
Частые генетические однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) увеличивают воприимчивость к различным инфекционным заболеваниям. Установлено, что наличие белка ACE2 принципиально для попадания SARS-CoV-2 в клетку. ACE2 участвует в регуляции ренин-ангиотензиновой системы. M. Sabater Molina и соавт. (2022) была изучена ассоциации между 8 SNP генов AGTR1, ACE2 и ACE и сопоставление их с тяжестью заболевания COVID-19. Многофакторный анализ связи заболевания COVID-19 и разными вариантами SNP AGTR1 не обнаружил. Однако носители с генотипом A/A для rs5183 имели коморбидную патологию и чаще были госпитализированы [22].
А. Ваценко и Т. Коваль (2023г), проанализировали влияние полиморфизма рецептора ангиотензина II типа 1 (A1166C at1r) на тяжесть заболевания COVID-19 и выявили, что
комбинированный генотип AC+CC достоверно чаще встречался в группе с тяжелым и критическим течением заболевания [7].
Проведенные исследования по изучению полиморфизма генов, контролирующих состояние функции эндотелия сосудов демонстрировали зависимость частоты развития и выраженности различных сердечно-сосудистых состояний от генетического полиморфизма. Так в исследовании Y.O. Smiianova и соавт. (2019), продемонстрирована связь высокого риска развития артериальной гипертензии с полиморфизмом Lys198Asn гена эндотелина-1. Минорная аллель Lys/Asn+Asn/Asn имеет риск артериальной гипертензии в 1,7 раза выше, а гомозиготы Asn/Asn в 3,9 раза выше, чем генотип Lys/Lys [23]. Важным вазоконстрикторным фактором является эндотелин, синтезируемый сосудистым эндотелием. Ген Lys198Asn кодирует EDN1. Полиморфизм этого гена влияет на уровень EDN1 в крови. В метаанализе, проведенным G. Nepal и соавт. (2019), выявлено, что полиморфизм Lys198Asn гена EDN1 связан с повышенным риском ишемического инсульта [24]. А. Лилевская и соавт. (2020) в исследованиях получили достоверное увеличение риска развития сердечной патологии и хронической обструктивной болезни легких у гомозигот аллеля Т rs5370 гена EDN1 [25].
По данным мета-анализа ассоциации полиморфных вариантов генов TLR2 и TLR4 и риска развития пневмонии, проведенного С.В. Смирновой и Л.Е. Сальниковой (2015), выявлено, что аллель А гена TLR2 (rs5743708) может быть фактором риска восприимчивости к пневмонии [26].
Полиорганное поражение, вызванное SARS-CoV-2, связывают с активацией TLR4. TLR4 рассматривают как терапевтическую мишень для применения антагонистов TLR4 при лечении тяжелой легочной формы COVID-19, в том числе и препаратов легочного сурфактанта, который является блокатором TLR4 [27].
Генетическая гетерогенность пациентов определяет течение заболевания. В исследованиях S.I. Taha и соавт. (2021), был изучен полиморфизм генов TLR-4 (Asp299Gly и Thr399Ile) в популяции египтян и его влияние на тяжесть течения COVID-19 с риском развития цитокинового шторма. В ходе исследования также был изучен уровень IL-6. У мутантных аллелей 299Gly (G) и 399Ile (T) в гомозиготах Gly299Gly (GG) и Ile399Ile (TT) IL-6 достигал максимальных значений ((170 пг/мл (145208,25) и 112 пг/мл (24-284,75) соответственно), что свидетельствовало о связи этих генотипов с тяжелым течением и высоким уровнем смертности [28, 29, 30].
Известно, что степень экспрессии TLR4 эпителия бронхиального дерева коррелирует со степенью обструкции и количеством CD4+ и CD8+ клеток, а стимуляция выработки цитокинов приводит к усилению воспалительного процесса на фоне бактериальной инфекции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. У большинства пациентов с ПКС выявлено нарушение функции легких, в частности диффузионной способности [31, 32]. В исследованиях О.И. Савушкиной (2021), выявлены прогностически значимые варианты нарушения легочного газообмена при ПКС. Среди обследованного контингента у 25% пациентов выявлены нарушения по рестриктивному типу, у 7% - по обструктивному типу и у 55% выявлено снижение диффузионной способности легких. Именно снижение диффузионной способности легких в постковидном периоде наибольшим образом отражало картину сохраняющихся морфологических изменений по данным компьютерной томографии - у 78% пациентов, ранее не имевших сопутствующей бронхолегочной патологии, сохранялись изменения легочной ткани [33].
Важно выявление комбинаций генетических вариантов, связанных с развитием ПКС. Проведено сравнение субпопуляций пациентов с ПКС из когорты исследования Sano Genetics Long COVID GOLD и оценка известных генетических ассоциаций при различных хронических заболеваниях, учитывая метаболические и неврологические нарушения с целью выявления идентификации патофизиологических механизмов. Определено 73 гена, связанных с развитием ПКС. 9 из этих генов напрямую связаны с течением острого COVID-19. ПКС у этих пациентов в основном протекал с неврологическими и кардио-метаболическими расстройствами. На основании этого анализа были определены антагонисты TLR4 и рассматривались пути их перепрофилирования для защиты от
долгосрочных когнитивных нарушений, вызванных SARS-CoV-2. Авторы считают перспективным потенциалом использование направленных лекарственных средств для лечения ПКС у пациентов с соответствующими генотипами [34, 35].
Когнитивные и психоэмоциональные нарушения. Пандемия коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 COVID-19 оказала влияние не только на физическое состояние пациентов, но и на их психическое здоровье, что повлекло за собой либо обострение имеющихся психических заболеваний, либо их манифестацию. Все внимание чаще приковано к диагностике и терапии соматических осложнений COVID-19, но остается сфера психоэмоциональных расстройств. Инфекция COVID-19 нейротропна и может приводить к различным психоневрологическим расстройствам. Рассматриваются различные механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2: по типу тропизма к сосудистому эндотелию с развитием ишемических и/или геморрагических осложнений; по типу дисфункции гематоэнцефалического барьера на фоне активации провоспалительных цитокинов в головном мозге и по типу молекулярной мимикрии. Воздействие вируса на клетки головного мозга при COVID-19 вызывает когнитивные нарушения в долгосрочной перспективе. Из исследования A. Hampshire и соавт. (2021), в котором приняли участие 81 337 человек, перенесших острую коронавирусную инфекцию, было выявлено резкое снижение когнитивных способностей у лиц с признаками ПКС, более значительный дефицит был у пациентов, прошедших госпитализацию. Усугубили ситуацию режим самоизоляции, социальное дистанцирование, ограничение передвижения, что нарушило обычный образ жизни людей. Стали проявляться эмоции безысходности, утомляемости и одиночества, что привело к неуверенности в завтрашнем дне, тревоге, депрессивным расстройствам [36, 37].
В многоцентровом исследовании у пациентов при острой энцефалопатии на фоне СOVID-19 превалировали когнитивные и бихевиористические нарушения. По результатам МРТ специфических изменений вещества головного мозга выявлено не было, однако наблюдался гипометаболизм в различных отделах головного мозга (лобной коре, передней поясной извилине, островке и хвостатом ядре). Спустя полгода от начала заболевания COVID-19 у пациентов наблюдалось клиническое улучшение состояния, в то время как психоэмоциональные и когнитивные нарушения сохранялись: нарушение внимания, тревожно-депрессивные нарушения, префронтальные, подкорковые и островковые нарушениями. Следствием таких изменений в работе центральной нервной системы стали синдром лобных долей, психоэмоциональные нарушения и нарушение регуляции восприятия дыхательной недостаточности [38]. J. Christensen и соавт. (2022) выявили, что одной из причин тревожности, беспокойство и астении у пациентов с ПКС стал подострый тиреоидит, резвившийся на фоне вирусной инфекции [39].
Частыми нарушениями психики вследствие перенесенной COVID-19 являются астения, депрессия, когнитивные нарушения, бессонница и тревога. Исследования выявили наличие когнитивных нарушений как у лиц, проходивших лечение от новой короновирусной в стационаре, так и у тех, кто проходил лечение дома. Степень выраженности когнитивных нарушений не зависела от возраста, социального статуса и наличия коморбидной патологии. Есть данные, что у части лиц моложе 50 лет, перенесших COVID-19, наблюдался более выраженный когнитивный дефицит, чем у лиц более старшего возраста. Определена прямо пропорциональная зависимость степени тяжести когнитивных нарушений от респираторных осложнений и уровня гипоксемии [40].
Еще одной из причин, усугубляющих психоэмоциональные нарушения могут быть нарушение функции печени у пациентов с ПКС, проявляющиеся различными симптомами, особое место среди которых занимают когнитивные нарушения. Гипераммониемия у таких пациентов приводит к развитию когнитивных нарушений и так называемой минимальной печеночной энцефалопатии [41].
Реабилитация при COVID-19. Медицинская реабилитация пациентов, перенесших острую коронавирусную инфекцию, начинается в условиях отделений интенсивной терапии при достижении стабилизации состояния пациента, продолжается в отделениях медицинской реабилитации II этапа, после его завершения либо в амбулаторных отделениях, либо в условиях санаторно-курортного
учреждения. Проводится реабилитация с помощью мультидисциплинарной бригады (врач физической и реабилитационной медицины, врач ЛФК, врач-физиотерапевт, инструктор-методист по ЛФК, палатная медицинская сестра и другие специалисты).
Физическая реабилитация пациентов с ПКС строится на принципах восстановления ослабленной физиологической функции организма, а также выработки заместительных механизмов при необратимых изменениях после заболевания. Реабилитационные программы ПКС включают: статические и динамические дыхательные упражнения; тренировки основных вспомогательных и дополнительных мышц вдоха, в том числе с использованием дыхательных тренажеров; дренажные техники по показаниям; возможное применение современных восточных дыхательных систем техники полного дыхания; упражнения на растяжение мышц грудной клетки и вспомогательных дыхательных мышц; силовые упражнения с преодолением сопротивления, предметами. Двигательный режим -важный фактор восстановления физиологических процессов в организме. На 2 и 3 этапах медицинской реабилитации у пациентов с ПКС двигательный режим значительно расширяется [42].
У пациентов с COVID-19, перенесших длительную интенсивную терапию, наблюдается атрофия мышц и потеря мышечной массы, снижение дыхательной функции, полиорганная недостаточность. Такие пациенты требуют комплексной мультидисциплинарной реабилитации, чтобы восстановить способность к повседневной деятельности. В настоящее время контагиозность заболевания значительно снизилась, и острая фаза быстро переходит в подострую фазу, а затем наступает «выздоровление» с сохранением вышеописанных симптомов. Это указывает на необходимость реабилитации в зависимости от уровня и характера нарушений, вызванных симптомами ПКС. Реабилитация после COVID-19 является важной терапевтической стратегией улучшения функциональных возможностей и качества жизни пациентов [43, 44, 45].
В исследованиях J.P. Cambell и соавт. (2018) доказано повышение иммунных способностей организма на фоне системных умеренных физических нагрузок, а также что регулярная лечебная физкультура способствует поддержанию иммунной системы в тонусе [46].
S.A. Martin и соавт. (2009) установили взаимосвязь упражнений средней интенсивности и улучшения функции иммунной системы, что отобразилось на снижении риска развития вирусных респираторных инфекций. Основанием данного суждения стало выявление умеренного повышения уровня гормонов стресса на фоне физической нагрузкой, что привело к снижению местного воспаления и улучшило результаты восстановительного периода после вирусных респираторных инфекций [47]. Установлено, что краткосрочные силовые тренировки увеличивают мышечную массу и силу пациентов. Это является методом лечения и профилактики метаболического синдрома [48].
Длительная пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) подняла вопрос восстановления и толерантности иммунной системы при вирусной нагрузке. Многие авторы рекомендуют избегать высоких физических нагрузок и поддерживать уровень умеренных физических упражнений. Такая физическая нагрузка улучшает фагоцитарную активность нейтрофилов, повышает продукцию IL-2, усиливает пролиферацию Т-клеток, снижает уровень провоспалительных цитокинов. R.J. Simpson и соавт. (2015), считают физические упражнения мощным поведенческим вмешательством, что повышает иммунитет и здоровье пожилых людей, особенно страдающих ожирением [49].
У пациентов, принесших острую коронавирусную инфекцию COVID-19, нарушаются нервно-рефлекторные связи, как следствие отсутствия активного двигательного режима, что приводит к расстройству деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем. Вышеописанное приводит к нарушению обмена веществ и развитию различных хронических заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение и т.д.).
Физическая реабилитация таких пациентов начинается с дыхательной гимнастики (статические, динамические дыхательные упражнения). В отделении реанимации применяют позиционную терапию (пронпозиция, пассивные и активные движения в конечностях), а также
вертикализацию. После стабилизации клинического состояния больного темп и продолжительность физических упражнений увеличиваются. На 2 этапе реабилитации применяют инспираторные тренинги при помощи дыхательных тренажеров. Затем добавляют общеукрепляющие упражнения с участием мелких/средних групп мышц, расслабляющие упражнения, а также резистивные/силовые и динамические тренировки. На 3 этапе устанавливается средний темп физических упражнений. Расширение режима двигательной активности должно проходить под контролем SpO2 в крови, так как может наблюдаться десатурация и ухудшение клинического состояния пациента. Регулярные физические упражнения нормализуют газообмен в легких, массу тела, улучшают липидный обмен за счет увеличения концентрации холестерина, липопротеидов высокой плотности и снижения уровня триглицеридов, уменьшается агрегация тромбоцитов, восстанавливается фибринолитическая активность.
Проводимые мероприятия в рамках респираторной терапии направлена на восстановление функции внешнего дыхания, транспорта и усвоения кислорода органами и тканями, увеличение толерантности к нагрузкам, стабилизации психоэмоционального состояния, повседневной активности и участия [50].
Ведущую роль в восстановительном периоде у пациентов с ПКС занимает респираторная терапия. Начало мероприятий реабилитации должно быть начата не позднее 8-10 месяцев после острого периода. Респираторная терапия включает применение вышеупомянутых комплексов дыхательной гимнастики, использование различных дыхательных тренажеров с инспираторной (в ранний период реабилитации) или с экспираторной (в более поздний период реабилитации) нагрузкой, дыхательных тренировок с биологически обратной связью, с гипоксически-гиперкапнической нагрузкой.
Заключение. Состояние после COVID-19, именуемое как постковидный синдром, остается актуальной проблемой для научного поиска, ввиду высоко распространения, длительности сохранения и отсутствия единообразных подходов для ведения таких пациентов. Постковидный синдром является многофакторной проблемой и его патогенетические механизмы во многом определяются генетическим полиморфизмом носителя, так и наличием системных нарушений организма. Причинами сохранения столь длительных клинических проявлений после перенесенного острого инфекционного процесса считаются сохранение низкоинтенсивного воспаления и SARS-CoV-2-ассоциированая эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальная дисфункция лежит в основе формирования коморбидных состояний, которые усугубляют течение и замедляют восстановление у пациентов с ПКС. На фоне вышеописанных процессов у пациентов с ПКС формируются когнитивные и психоэмоциональные нарушения, влияющие на их реабилитационный потенциал.
Физическая реабилитация, адаптированная индивидуально, в зависимости от возможностей пациента на каждом этапе реабилитации, позволяют нормализовать ведущие функции эндотелия и всего организма в целом. Системный подход, основанный на изучении генетического полиморфизма, степени нарушения эндотелиальной дисфункции, позволит путем персонализированного подхода в выборе реабилитационных технологий повлиять на функциональные и психоэмоциональные нарушения пациентов с постковидным синдромом и вернуть состояние полного физического и психического здоровья человеку.
Участие авторов: дизайн исследования - Л.Ш. Дудченко; Г.Н. Андреева; сбор материалов - Г.Н. Андреева; Математическая обработка - Л.Ш. Дудченко; методологическая поддержка, анализ полученных данных, редактирование - Л.Ш. Дудченко; Г.Н. Андреева.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict interest. The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023).
2. Иванников А. А., Эсауленко А. Н., Васильченко М. К. [и др.] COVID-19 и сердечно-сосудистая система. Часть II. Постковидный синдром. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021; 10(2): 248-258. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-2-248-258.
3. Blann A D, Heitmar R. SARS-CoV-2 and COVID-19: A Narrative Review. Br J Biomed Sci. 2022; 79: 10426. doi: 10.3389/bjbs.2022.10426.
4. Исаева А. В., Ветлужская М. В., Коробейникова А. Н. [и др.] Клинические фенотипы и особенности течения постковидного синдрома. Профилактическая медицина. 2023; 26(9): 66 73. https://doi.org/10.17116/profmed20232609166.
5. Azer S A. COVID-19: pathophysiology, diagnosis, complications and investigational therapeutics. New Microbes New Infect. 2020; 37: 100738. doi: 10.1016/j.nmni.2020.100738.
6. Болевич С. Б., Болевич C. C. Комплексный механизм развития COVID-19. Сеченовский вестник. 2020; 11(2): 50-61.
7. Ваценко А., Коваль Т. Полиморфизм рецепторов ангиотензина II типа I (A1166C AT1R) как фактор, усложняющий течение COVID-19. Клиническая и профилактическая медицина. 2023; (3): 6-11. https://doi.org/10.31612/2616-4868.3(25).2023.01
8. Mukherjee S. Toll-like receptor 4 in COVID-19: friend or foe? Future Virol. 2022; 10: 2217/fvl-2021 -0249. doi: 10.2217/fvl-2021 -0249.
9. Белоглазов В. А., Яцков И. А., Камший А. А. [и др.] Роль полиморфизма генов Toll-like рецепторов в патогенезе новой коронавирусной инфекции. Медицинская иммунология. 2023; 25(6): 1299-1306. https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROT-2607
10. Воропай А. А., Левкович М. А., Галкина Г. А. [и др.] Роль полиморфизма генов TLR2, TLR4 в формировании микрососудистых осложнений у подростков с сахарным диабетом 1-го типа. Медицинская иммунология. 2021; 23(4): 895902. https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROT-2271
11. Aboudounya M M, Heads R J. COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation. Mediators Inflamm. 2021; 2021: 8874339. https://doi.org/10.1155/2021/8874339.
12. Farhangrazi Z S, Moghimi S M. Elevated circulating endothelin-1 as a potential biomarker for high-risk COVID-19 severity. Precis. Nanomed. 2020; 3(3): 622-628. https://doi.org/10.33218/001c.13525
13. Mehta P, McAuley D F, Brown M [et al.] HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395(10229): 1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
14. Бабкина А. С., Острова И. В., Ядгаров М. Я. [и др.] Роль фактора Виллебранда в патогенезе тромбоза легочных сосудов при COVID-19. Вирусы. 2022; 14(2): 211. https://doi.org/10.3390/v14020211.
15. Смирнова Е. Н., Лоран Е. А., Шулькина С. Г. Вегетативная регуляция и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом. Клиническая медицина. 2017; 96 (6): 549-552. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552
16. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015; 96(4): 659-665.
17. Самолюк М. О., Григорьева Н. Ю. Современное представление о дисфункции эндотелия у больных с коморбидной сердечно-легочной патологией (обзор). Медицинский альманах. 2020; 1 (62): 27-35.
18. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M. [et al.] Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020; 323(20): 2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
19. Guan S P, Seet R C S, Kennedy B K. Does eNOS derived nitric oxide protect the young from severe COVID-19 complications? Ageing Res Rev. 2020;64:101201. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101201.
20. Кантемирова Б.И., Василькова В.В. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022; 11 (3): 130-7. https://doi.org/10.33029/ 2305-3496-2022-11-3-130137.
21. Измайлова О., Шлыкова О., Ваценко А. [и др.] Аллель С (rs5186) at1r связан с тяжестью течения COVID-19 в украинской популяции. Генетическая эволюция инфекции. 2022; 98: 105227. https://doi.org/1016/j.meegid.2022.105227.
22. Sabater Molina M, Nicolás Rocamora E, Bendicho AI [et al.] Polymorphisms in ACE, ACE2, AGTR1 genes and severity of COVID-19 disease. PLoS One. 2022; 17(2): e0263140. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263140.
23. Smiianova Y O, Pristupa L N, Harbuzova V Y, Harbuzova Y A. The association of LYS198ASN -polymorphism of endothelin-1 gene (EDN1) with development of arterial hypertension in ukrainian population. Wiad Lek. 2019; 72(4): 568-574.
24. Nepal G, Ojha R, Dulal H P, Yadav B K. Association between Lys198Asn polymorphism of endothelin-1 gene and ischemic stroke: A meta-analysis. Brain Behav. 2019; 9(10): e01424. https://doi.org/10.1002/brb3.1424.
25. Lilevska A, Sierkova V, Savytska O. Relationship of the polymorphism Lys198Asn endothelin-1 gene with COPD and coronary heart disease. European Respiratory Journal. 2020; 56(64): 2982. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2020.2982
26. Смирнова С. В., Сальникова Л. Е. Риск развития пневмонии и полиморфизм генов TLR2 и TLR4: мета-анализ. Общая реаниматология. 2015; 11(6): 6-18. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2015-6-6-18.
27. Никонова А. А., Хаитов М. Р., Хаитов Р. М. Перспективы использования агонистов и антагонистов Toll-подобных рецепторов для профилактики и лечения вирусных инфекций. Медицинская иммунология. 2019; 21(3): 397406. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-397-406
28. Taha S I, Shata A K, Baioumy S A. et all. Toll-Like Receptor 4 Polymorphisms (896A/G and 1196C/T) as an Indicator of COVID-19 Severity in a Convenience Sample of Egyptian Patients. J Inflamm Res. 2021; 14: 6293-6303. https://doi.org/10.2147/JIR.S343246.
29. Frija-Masson J, Debray M P, Gilbert M. [et al.] Functional characteristics of patients with SARS-CoV-2 pneumonia at 30 days post-infection. Eur. Respir. J. 2020; 56 (2): 2001754. https://doi.org/10.1183/13993003.01754-2020.
30. Евдокимов А В, Суслова Т А, Беляева С В, Бурмистрова А Л. [и др.] Полиморфизм генов TLR и течение двусторонней пневмонии при COVID-19. Медицинский академический журнал. 2021; 21(4): 57-66. https://doi.org/10.17816/MAJ90324
31. Белоглазов В. А., Яцков И. А., Усеинова Р. Х. Экспрессия и полиморфизм рецепторов TLR4 в патогенезе хронической обструктивной болезни легких: современный взгляд. Медицинская иммунология, 2021; 23(2): 231-236. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EAP-2147
32. Torres-Castro R, Vasconcello-Castillo L, Alsina-Restoy X. [et al.] Respiratory function in patients post-infection by COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pulmonology. 2021; 27 (4): 328-337. https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2020.10.013.
33. Савушкина О. И., Черняк А. В., Крюков Е. В. [и др.] Динамика функционального состояния системы дыхания через 4 месяца после перенесенного COVID-19. Пульмонология. 2021; 31 (5): 580-587. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-580-587.
34. Fontes-Dantas F L, Fernandes G G, Gutman E G [et al.] SARS-CoV-2 Spike protein induces TLR4-mediated long-term cognitive dysfunction recapitulating post-COVID-19 syndrome in mice. Cell Rep. 2023; 42(3): 112189. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112189.
35. Кытикова О. Ю., Новгородцева Т. П., Денисенко Ю. К. [и др.] Толл-подобные рецепторы в патофизиологии ожирения. Ожирение и метаболизм. 2020; 17(1): 56-63. https://doi.org/10.14341/omet10336
36. Дашкин Э. Р., Малышева Н. А., Цицельский А. А. Психические нарушения, ассоциированные с COVID-19. Медицина. Социология. Философия. Прикладные исследования. 2021; 2: 36-41. https://doi.org/10.24411/2686-9365-2021-00003.
37. Hampshire A, Trender W, Chamberlain S R. [et al.] Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine. 2021; 39: 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044.
38. Мартынов М. Ю., Боголепова А. Н., Ясаманова А. Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID- 19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(6): 93-99. https://doi.org/10.17116/jnevro202112106193
39. Christensen J. [et al.] Risk factors, treatment, and outcomes of subacute thyroiditis secondary to COVID-19: a systematic review. Internal Medicine Journal. 2022; 52(4): 522-529.
40. Helms J, Kremer S, Merdji H. [et al.] Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020; 382(23): 22682270. https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597.
41. Албакова З. А. Психические и психологические последствия заболевания COVID-19. Международный научно-исследовательский журнал. 2022; 5-2 (119): 207-211.
42. Ивченко Г.С., Лобжанидзе Н.Н., Русина Д.С. [и др.] Течение постковидного синдрома легкой степени тяжести у молодых пациентов. Терапевтический архив. 2023;95(8): 674-678. doi: 10.26442/00403660.2023.08.202349
43. Епифанов В. А., Петрова М.С., Епифанов А.В. [и др.] Санаторно-курортное лечение и медицинская реабилитация пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19: руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021; 440 с.
44. Sakai T, Hoshino C, Hirao M. [et al.] Rehabilitation of Patients with Post-COVID-19 Syndrome: A Narrative Review. Prog Rehabil Med. 2023; 8: 20230017. https://doi.org/10.2490/prm.20230017.
45. Kanazawa N, Inoue N, Tani T. [et al]. Implementation of Rehabilitation and Patient Outcomes During the Initial COVID-19 Pandemic. Prog Rehabil Med. 2022; 7: 20220031. https://doi.org/10.2490/prm.20220031.
46. Campbell J P, Turner J E. Debunking the Myth of Exercise-Induced Immune Suppression: Redefining the Impact of Exercise on Immunological Health Across the Lifespan. Front Immunol. 2018; 9: 648. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00648.
47. Martin S A, Pence B D, Woods J A. Exercise and respiratory tract viral infections. Exerc Sport Sci Rev. 2009; 37(4): 157-64. https://doi.org/10.1097/JES.0b013e3181b7b57b.
48. Atlantis E, Martin S A, Haren M T. [et al.] Inverse associations between muscle mass, strength, and the metabolic syndrome. Metabolism. 2009; 58(7): 1013-1022. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2009.02.027.
49. Simpson R J, Kunz H, Agha N, Graff R. Exercise and the Regulation of Immune Functions. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 135: 355-380. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.08.001.
50. Иванова Г. Е., Баландина И. Н., Бахтина И. С. [и др.] Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (Covid-19). Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2020; 2(2): 140-189.
REFERENCES
I. Vremennye metodicheskie rekomendacii MZ RF. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Versiya 18 (26.10.2023) (in Russian).
2.Ivannikov A A, Esaulenko A N, Vasil'chenko M K, Alidzhanova H G, Petrikov S S. COVID-19 and the cardiovascular system. Part
II. Post-COVID syndrome. ZHurnal im. N.V. Sklifosovskogo Neotlozhnaya medicinskaya pomoshch'. 2021;10(2):248-258. (in Russian)
3.Blann A D, Heitmar R. SARS-CoV-2 and COVID-19: A Narrative Review. Br J Biomed Sci. 2022; 79: 10426.
4.Isaeva A V, Vetluzhskaya M V, Korobeynikova A N. [et al.] Clinical phenotypes and features of the post-COVID syndrome course.
Profilakticheskaya Meditsina. 2023; 26(9): 66 73. (In Russian) https://doi.org/10.17116/profmed20232609166
5.Azer S A. COVID-19: pathophysiology, diagnosis, complications and investigational therapeutics. New Microbes New Infect. 2020 Sep;37:100738. https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100738.
6.Bolevich S B, Bolevich C C. Complex mechanism of COVID-19 development. Sechenovskij vestnik, 2020; 11(2): 50-61. (in Russian).
7. Vacenko A, Koval' T. Angiotensin II receptor type I polymorphism (A1166C AT1R) as a factor complicating the course of COVID-19. Klinicheskaya i profilakticheskaya medicina. 2023; (3): 6-11. (In Russian) https://doi.org/10.31612/2616-4868.3(25).2023.01
8. Mukherjee S. Toll-like receptor 4 in COVID-19: friend or foe? Future Virol. 2022; 10: 2217/fvl-2021-0249.
9.Beloglazov V A, Yatskov I A, Kamshiy A A. [et al.] Role of Toll-like receptor gene polymorphism in pathogenesis of new coronavirus infection. Medicinskaya immunologiya. 2023;25(6):1299-1306. (In Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROT-2607
10. Voropai A A, Levkovich M A, Galkina G A. [et al.] Role of TLR2, TLR4 gene polymorphism in developing microvascular complications in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Medicinskaya immunologiya. 2021; 23(4): 895-902. (In Russian)
11. Aboudounya M M, Heads R J. COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation. Mediators Inflamm. 2021; 2021: 8874339. https://doi.org/10.1155/2021/8874339.
12. Farhangrazi Z S, Moghimi S M. Elevated circulating endothelin-1 as a potential biomarker for high-risk COVID-19 severity, Precis. Nanomed. 2020; 3(3): 622-628, https://doi.org/10.33218/001c.13525
13. Mehta P, McAuley D F, Brown M [et al.] HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395(10229): 1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
14. Babkina A S, Ostrova I V, Yadgarov MY. [et al.] The Role of Von Willebrand Factor in the Pathogenesis of Pulmonary Vascular Thrombosis in COVID-19. Virusy. 2022; 14(2): 211. https://doi.org/10.3390/v14020211.
15. Smirnova E N, Loran E A, SHul'kina S G. Autonomic regulation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome. Klinicheskaya medicina. 2017; 96 (6): 549-552. (In Russian) https://doi.org/http://dx.doi.org/10.18821/002321492017956549552
16. Mel'nikova YU S, Makarova T P. Endothelial dysfunction as a central link in the pathogenesis of chronic diseases. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2015; 96(4): 659-665. (In Russian).
17. Samolyuk M O, Grigor'eva N YU. Current understanding of endothelial dysfunction in patients with comorbid cardiopulmonary pathology (review). Medicinskij al'manah. 2020;1 (62): 27-35. (In Russian).
18. Richardson S, Hirsch J S, Narasimhan M. [et al.] Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020; 323(20): 2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
19. Guan S P, Seet R C S, Kennedy B K. Does eNOS derived nitric oxide protect the young from severe COVID-19 complications? Ageing Res Rev. 2020; 64: 101201. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101201.
20. Kantemirova B I, Vasilkova V V. Polymorphism of genes in patients with new coronavirus infection COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2022; 11 (3): 130-7. (In Russian) https://doi.org/10.33029/ 2305-3496-2022-11-3-130-137
21. Izmailova O, Shlykova O, Vatsenko A. [et al.] Allele C (rs5186) of at1r is associated with the severity of COVID-19 in the Ukrainian population. Infect Genet Evol. 2022; 98: 105227. (In Russian) https://doi.org/10.1016/j.meegid.2022.105227.
22. Sabater Molina M, Nicolás Rocamora E, Bendicho AI [et al.] Polymorphisms in ACE, ACE2, AGTR1 genes and severity of COVID-19 disease. PLoS One. 2022; 17(2): e0263140. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263140.
23. Smiianova Y O, Pristupa L N, Harbuzova V Y, Harbuzova Y A. The association of LYS198ASN -polymorphism of endothelin-1 gene (EDN1) with development of arterial hypertension in ukrainian population. Wiad Lek. 2019; 72(4): 568-574.
24. Nepal G, Ojha R, Dulal H P, Yadav B K. Association between Lys198Asn polymorphism of endothelin-1 gene and ischemic stroke: A meta-analysis. Brain Behav. 2019; 9(10): e01424. https://doi.org/10.1002/brb3.1424.
25. Lilevska A, Sierkova V, Savytska O. Relationship of the polymorphism Lys198Asn endothelin-1 gene with COPD and coronary heart disease. European Respiratory Journal. 2020; 56(64): 2982. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2020.2982
26. Smirnova S V, Salnikova L E. Rick for pneumonia and TLR2 and TLR4 gene polymorphisms: a meta-analysis. Obshchaya reanimatologiya. 2015; 11(6): 6-18. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2015-6-6-18.
27. Nikonova A A, Haitov M R, Haitov R M. Prospects for the use of Toll-like receptor agonists and antagonists for the prevention and treatment of viral infections. Medicinskaya immunologiya. 2019; 21(3): 397-406. (In Russian) https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-397-406
28. Taha S I, Shata A K, Baioumy S A. [et all.] Toll-Like Receptor 4 Polymorphisms (896A/G and 1196C/T) as an Indicator of COVID-19 Severity in a Convenience Sample of Egyptian Patients. J Inflamm Res. 2021; 14: 6293-6303. https://doi.org/10.2147/JIR.S343246.
29. Frija-Masson J, Debray M P, Gilbert M. [et al.] Functional characteristics of patients with SARS-CoV-2 pneumonia at 30 days post-infection. Eur. Respir. J. 2020; 56 (2): 2001754. https://doi.org/10.1183/13993003.01754-2020.
30. Evdokimov A V, Suslova T A, Belyaeva S V. [et al.] Polymorphism of TLR genes and the course of COVID-19 bilateral pneumonia. Medicinskij akademicheskij zhurnal. 2021; 21(4): 57-66. https://doi.org/10.17816/MAJ90324
31. Beloglazov V A, Yatskov I A, Useinova R H. Expression and polymorphism of lTLR4 receptors in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: a modern view. Medicinskaya immunologiya. 2021; 23(2): 231-236. (in Russian) https://doi.org/10.15789/1563-0625-EAP-2147
32. Torres-Castro R, Vasconcello-Castillo L, Alsina-Restoy X. [et al.] Respiratory function in patients post-infection by COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pulmonology. 2021; 27 (4): 328-337. https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2020.10.013.
33. Savushkina O I, Chernjak A V, Krjukov E V. [et all.] Dinamika funkcional'nogo sostojanija sistemy dyhanija cherez 4 mesjaca posle perenesennogo COVID-19. Pul'monologija. 2021; 31 (5): 580-587. (in Russian) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-580-587
34. Fontes-Dantas F L, Fernandes G G, Gutman E G [et al.] SARS-CoV-2 Spike protein induces TLR4-mediated long-term cognitive dysfunction recapitulating post-COVID-19 syndrome in mice. Cell Rep. 2023; 42(3): 112189.
35. Kytikova O Yu, Novgorodtseva T P, Denisenko Yu K. [et al.] Toll-like receptors in the pathophysiology of obesity. Ozhirenie i metabolizm. 2020; 17(1): 56-63. https://doi.org/10.14341/omet10336
36. Dashkin E R, Malysheva N A, Cicel'skij A A. Mental disorders associated with COVID-19. Medicina. Sociologiya. Filosofiya. Prikladnye issledovaniya. 2021; 2: 36-41. (In Russian) https://doi.org/10.24411/2686-9365-2021-00003.
37. Hampshire A, Trender W, Chamberlain S R. [et al.] Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine. 2021;39:101044. https://doi.org/10.1016/j. eclinm.2021.101044.
38. Martynov M YU, Bogolepova A N, YAsamanova AN. Endothelial dysfunction in COVID-19 and cognitive impairment.. ZHurnal nevrologii i psihiatrii im. S S. Korsakova. 2021; 121(6): 93-99. (In Russian) https://doi.org/10.17116/jnevro202112106193.
39. Christensen J. [et al.] Risk factors, treatment, and outcomes of subacute thyroiditis secondary to COVID-19: a systematic review. Internal Medicine Journal. 2022; 52(4): 522-529.
40. Helms J, Kremer S, Merdji H. [et al.] Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020; 382(23): 22682270. https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597.
41. An6aKOBa 3 A. Mental and psychological consequences of COVID-19 disease. Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal. 2022; 5-2 (119): 207-211.
42. Ivchenko G S, Lobzhanidze N N, Rusina D S. [et al.]. The course of mild post-COVID syndrome in young patients. Terapevticheskij arhiv. 2023; 95(8): 674-678. (In Russian) https://doi.org/10.26442/00403660.2023.08.202349
43. Epifanov V A, Petrova M S, Epifanov AV. [et al.] Sanatorno-kurortnoe lechenie i medicinskaya reabilitaciya pacientov, perenesshih novuyu koronavirusnuyu infekciyu COVID-19: rukovodstvo dlya vrachej. Moskva: GEOTAR-Media, 2021. (In Russian).
44. Sakai T, Hoshino C, Hirao M. [et al.] Rehabilitation of Patients with Post-COVID-19 Syndrome: A Narrative Review. Prog Rehabil Med. 2023; 8: 20230017. https://doi.org/10.2490/prm.20230017.
45. Kanazawa N, Inoue N, Tani T. [et al]. Implementation of Rehabilitation and Patient Outcomes During the Initial COVID-19 Pandemic. Prog Rehabil Med. 2022; 7: 20220031. https://doi.org/10.2490/prm.20220031.
46. Campbell J P, Turner J E. Debunking the Myth of Exercise-Induced Immune Suppression: Redefining the Impact of Exercise on Immunological Health Across the Lifespan. Front Immunol. 2018; 9: 648. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00648.
47. Martin S A, Pence B D., Woods J A. Exercise and respiratory tract viral infections. Exerc Sport Sci Rev. 2009; 37(4): 157-64. https://doi.org/10.1097/JES.0b013e3181b7b57b.
48. Atlantis E, Martin S A, Haren M T. [et al.] Inverse associations between muscle mass, strength, and the metabolic syndrome. Metabolism. 2009; 58(7): 1013-1022. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2009.02.027.
49. Simpson R J, Kunz H, Agha N, Graff R. Exercise and the Regulation of Immune Functions. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 135: 355-380. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.08.001.
50. Ivanova G E, Balandina I N, Bahtina I S. Medical rehabilitation for new coronavirus infection (Covid-19). Fizicheskaya i reabilitacionnaya medicina, medicinskaya reabilitaciya. 2020; 2(2): 140-189. (In Russian).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дудченко Лейла Шамилевна, д-р мед. н, заведующая научно-исследовательским отделом пульмонологии ГБУЗРК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И.М. Сеченова», г. Ялта; е-mail: vistur@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1506-4758
Андреева Галина Николаевна, научный сотрудник научно-исследовательского отдела пульмонологии ГБУЗРК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И.М. Сеченова», г. Ялта; е -mail: galinaandreeva2901@internet.ru, https://orcid.org/0000-0002-1876-0011
