CC BY
115
УДК 615.22-008.331.1
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И УРОВЕНЬ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
© Дронова Т.А., Юдина Н.В., Козицкая В.Г., Бобровская Т.О., Шабанов Е.А.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, кафедра внутренних болезней ФПО Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: natali046@yandex. ru
В результате проведенного лечения больных с артериальной гипертензией (АГ) II степени, осложнённой ХСН I—II функционального класса (ФК) по NYHA, продемонстрировано, что комбинация милдроната с эналаприлом или лозартаном, помимо достижения целевых значений артериального давления, приводит к улучшению показателей пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АС), снижению уровня С-реактивного белка (СРБ). Повышение содержания нитрит—ионов (NOx) и прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (РГ) свидетельствуют об уменьшении эндотелиальной дисфункции (ЭД) на фоне проводимой 2-месячной терапии. Лучшие результаты получены при использовании комбинации милдроната с лозартаном.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов, С-реактивный белок, артериальная гипертензия.
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION, LIPID PEROXIDATION AND LEVELS OF C-REACTIVE PROTEIN
IN PATIENTS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION Dronova Т.А., Yudina N.V., Kozitskaya V.G., Bobrovskaya Т.О., Shabanov E.A.
Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Department of Internal Diseases FPE of the Kursk State Medical University, Kursk The paper deals with the treatment of patients suffering from Essential Hypertension (EH) of the second stage complicated with CHF by NYHA functional class (FC) I—II. The results have revealed that not only does a combination of Mildronate with Enalapril or Losartan lead to target values of blood pressure (BP), but also to the improvement of the figures of lipid peroxidation (LPO) and antioxidant system (AS), the decrease in the C—reactive protein (CRP). The increase in nitrite ions (NOx), as well as the growth of the diameter of the brachial artery in the sample containing reactive hyperemia, indicates the decrease in endothelial dysfunction in the midst of the 2- month treatment course. The best results are those achieved by means of combining Mildronate and Losartan.
Keywords: endothelial dysfunction, lipid peroxidation, C—reactive protein, essential hypertension.
Первым звеном в патофизиологии сердечно-сосудистого континуума является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [12, 16]. В многочисленных проспективных исследованиях было установлено, что ЭД коронарных и периферических сосудов относится к прогностическим факторам риска смерти от кардиоваскулярных причин [13-14]. Существует гипотеза, согласно которой терапия, нивелирующая ЭД, может привести к уменьшению частоты заболеваний сердца и сосудов. Артериальная гипертензия (АГ), являясь одним из важнейших факторов риска кардиоваскулярных катастроф, наряду с ЭД, лежит в основе развития сердечно-сосудистых осложнений (СОО) [15].
Нарушения, ведущие к ЭД, обусловлены изменениями продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение имеют активные формы кислорода (АФК) [8-10, 17]. Под влиянием АФК уменьшается экспрессия NO—синтазы (eNOS), снижается синтез и повышается утилизация оксида азота
(N0), что ведёт к неспособности эндотелия адаптироваться к меняющимся условиям гемодинамики и проявляется в первую очередь усилением вазоконстрикции. Установлено, что увеличение АФК и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), особенно окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП), при АГ приводит к ЭД, это подтверждается улучшением эндотелий-зависимой релаксации при применении антиоксидантов [11, 13].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния на ЭД, показатели ПОЛ и уровень С-реактивного белка (СРБ) терапии комбинацией милдроната с эналаприлом или лозартаном у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН 1-11 функционального класса по NYHA.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В открытое, сравнительное, рандомизированное, проспективное исследование были включены 45 больных (37 мужчин и 8 женщин в менопау-
зальном периоде; средний возраст 63,2±5,4 года), страдающих АГ II степени, осложнённой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-II функционального класса по NYHA. Больных подбирали методом случайной выборки. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Работа одобрена этическим комитетом Курского государственного медицинского университета от 23.03.2009. Критериями включения пациентов в исследование явились уровень АД, соответствующий второй степени АГ; наличие хотя бы одного субклиническо-го поражения органа-мишени: гипертрофии миокарда левого желудочка (по данным электрокардиографии, эхокардиографии или рентгенографии органов грудной клетки), микроальбуминурия (20-200 мг/л), повышения концентрации креати-нина в плазме крови свыше 107 мкмоль/л для женщин и 115 мкмоль/л для мужчин; наличие генерализованного или фокального сужения артерий сетчатки, соответствующее I-II стадии ретинопатии по Keith-Wagener-Barker.
Критериями исключения явились вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия; инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 3 месяца до начала исследования; наличие стойких функциональных нарушений со стороны нервной системы, вследствие перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения; выраженная недостаточность кровообращения (III—IV функциональный класс); клинически манифестированный атеросклероз (хроническая ИБС, атеросклероз сонных артерий, облитерирующие заболевания периферических сосудов, аневризма брюшного отдела аорты); болезни крови; системные заболевания соединительной ткани; сахарный диабет и другая эндокринная патология; почечная и печёночная недостаточность; наличие противопоказаний или гиперчувствительности к эналаприлу, лозартану, милдронату.
Наличие АГ II степени устанавливали после трехкратной регистрации повышенного артериального давления (АД>160/100 мм рт.ст.) при казуальном измерении по методу Н.С. Короткова, при указании в первичной документации на имеющуюся у больного АГ. Больные делились на две группы: пациенты 1-й группы (n=23, средний возраст 58,3±8,7 года, продолжительность заболевания 11,3±2,7 года) получали эналаприл в дозе 21,0 ±1,6 мг/сут и милдронат в дозе
1000 мг/сут.; больные 2-й группы (n=22, средний возраст 63,1±8,5 года, продолжительность заболевания 12,5±4,2 года) принимали лозартан в дозе 103,6±6,3 мг/сут и милдронат в дозе 1000 мг/сут. Группу контроля составил 21 здоровый доброво-
лец (18 мужчин и 3 женщины; средний возраст 56,4±3,2 года).
Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробе с реактивной гиперемией (РГ) [2]. Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали аппарат "Vivid-3" фирмы «General Electric» (США), оснащенный линейным датчиком с частотой 7,5 МГц. Исследование проводили в триплексном режиме. В исходном состоянии измеряли диаметр плечевой артерии (ПА) и максимальную скорость кровотока в ней с помощью спектрального анализа. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до полного прекращения кровотока (на 50 мм рт.ст. больше, чем САД) на 5 минут. Отсутствие кровотока контролировали с помощью цветного допплеровского картирования потока. Измерения диаметра проводили за 50 секунд до спуска воздуха из манжеты. После спуска манжеты на 15 и 60 секунде измеряли диаметр ПА и скорость кровотока в ней. Диаметр измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Изменения скорости кровотока при РГ оценивали в процентном отношении к исходной величине. Нормальной реакцией ПА считали ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного ее диаметра [11]. Меньшую степень вазодилатации или вазоконст-рикции принимали за патологическую реакцию.
Антигипертензивный эффект в клинике оценивали как отличный, если цифры АД составляли <140/90 мм рт.ст., хороший - уровень САД снижался более чем на 10 мм рт.ст., ДАД - соответственно более чем на 5 мм рт.ст., неудовлетворительный - уровень САД снижался менее чем на 10 мм рт.ст., ДАД - менее чем на 5 мм рт.ст.
В качестве маркеров оксидативного стресса (ОС) и неспецифического воспаления определяли промежуточные и конечные продукты ПОЛ: диеновые конъюгаты (ДК, усл.ед/мл), малоновый диальдегид (МДА, мкмоль/л) в сыворотке крови и в липопротеидах низкой плотности, так называемые окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП, мкмоль/л), СРБ (мг/л). Состояние анти-оксидантной системы исследовали путём оценки активности фермента супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед/мл), общей антиокислительной активности (ОАА, %) в сыворотке крови [1, 6, 7].
Уровень метаболитов NO (то есть суммарную концентрацию нитратов и нитритов, NOx) определяли колориметрическим методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящего в состав реактива Грисса. Для построения калибровочной кривой
использовали 1М раствор NaNO2 в воде, который хранили при температуре -20оС; перед употреблением его разводили в 1000 раз и готовили серию разведений для построения кривой.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи пакетов статистических программ Microsoft Excel и XLSTAT. Тестирование параметров распределения проводили с помощью критерия Шапиро-Уилко. При параметрическом характере распределения данные представлены в виде М±т. Для сравнения двух несвязанных групп использовали t-критерий Стьюдента, критерии Манна-Уитни и Вилкоксо-на. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе анализа гипотензивного эффекта сочетанного применения милдроната с эналаприлом и лозартаном было установлено, что через 2 месяца терапии больных со второй степенью АГ цифры САД и ДАД снизились до целевых значений в обеих группах. Достоверных межгрупповых раз-
личий уровня АД после лечения выявлено не было (табл. 1).
Проведенная проба с РГ выявила различную реакцию сосудистого русла у обследованных больных (табл. 2).
В 1-й группе больных исходно нормальная эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) > 10% не наблюдалась ни у одного пациента, сниженная ЭЗВД < 10% - у 19 (83%) больных, парадоксальный вазоспазм (отрицательная ЭЗВД) - у 4 пациентов (17%). Во 2-й группе также отсутствовала нормальная реакция, и эти показатели составили 18 (82%) и 4 (18%) больных соответственно. После проведенного лечения количество пациентов с парадоксальной ЭЗВД уменьшилось до 2 (9%) в 1 группе и 1 (5%) во 2 группе.
При анализе прироста диаметра ПА установлено, что до лечения данный показатель в группе, получавшей комбинацию «милдронат + энала-прил», к 60 секунде составил 6,49±2,21%; в группе «милдронат + лозартан» 4,0±3,54% (р>0,05). После двухмесячной терапии данные показатели составили соответственно 16,52±3,75% и 24,97± 5,32%, что статистически значимо больше
Таблица 1
Показатели САД и ДАД в группах пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН 1-11 функционального класса по NYHA, получавших комбинацию «милдронат +эналаприл» (1 группа), «милдронат+лозартан»
(2 группа) (М±т)
1 группа(n=23)
Показатели АД 1 сутки 10 дней 8 недель
САД (мм рт.ст.) 166,2±4,5 152,8±4,5 133,0±4,1*
ДАД (мм рт.ст.) 102,5±2,5 94,2±2,0 83,3±2,1*
2 группа(n=22)
САД (мм рт.ст.) 162,4±3,9 150,0±3,6 133,7±5,1*
ДАД (мм рт.ст.) 100,0±2,7 93,2±1,0 81,8±1,3*
Примечание: *- р < 0,05 - в сравнении с исходными данными
Таблица 2
Показатели пробы с РГ в группах пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН Ш функционального класса по NYHA, получавших комбинацию «милдронат +эналаприл» (1 группа), «милдронат+лозартан» (2 группа) (М±т)
Показатели пробы 1 гр. исходно 1 гр. через 2 мес. 2 гр. исходно 2 гр. через 2 мес.
Do 4,51±0,22 4,60±0,22 4,20±0,18 4,98±0,15х
Dk (мм) 3,35±0,24 3,22±0,17 3,56±0,17 3,31±0,16
D15 (мм) 4,30±0,21 4,05±0,23 4,11±0,16 4,37±0,15
D60 (мм) 4,77±0,23 5,28±0,22 4,91±0,16 6,10±0,15 y c
ADk (%) 26,94±2,74 28,76±3,01 25,68±2,79 29,94±2,90
) % О ю о < 6,49±2,21 16,52±3,75 4,00±3,54 19,27±4,11
Примечание: х - р < 0,05 - в сравнении с исходным Do; у - р < 0,001 - в сравнении с исходным D6o ; е - р < 0,05 - в сравнении с D0 через 2 месяца терапии;
Условные обозначения: D0 - исходный диаметр сосуда, Dк - диаметр сосуда при компрессии, D15 - диаметр сосуда через 15 секунд после компрессии, D60 - диаметр сосуда через 60 минут после компрессии, ДБк - изменение диаметра сосуда при компрессии, ДБ6о - изменение диаметра сосуда на 60 секунде.
аналогичных значений до лечения (р<0,05). Таким образом, прирост диаметра сосуда к 60 секунде составил через 2 месяца непрерывной терапии в среднем 10,03% в первой группе и 15,27% -во второй. Отмечена тенденция к большему влиянию на прирост диаметра сосуда у больных, получавших комбинацию «милдронат + лозартан».
N0-продуцирующая функция эндотелия была исследована на основании данных содержания нитрит-ионов ^Ох) в мкмоль/л (рис. 1). Обнаружено, что концентрация N0x исходно была в обеих группах статистически значимо меньше, чем в группе контроля. Под влиянием комбинации милдроната с эналаприлом к 10 дню данный показатель имел тенденцию к увеличению. В группе «милдронат+лозартан» его значение не только увеличилось, но и достоверно не отличалось от значений здоровых добровольцев. Через 2 месяца концентрация N0x значительно превосходила цифры группы контроля и составляла 85,1± 2,3 мкмоль/л (р<0,05) в первой группе и 109,3± 2,7 мкмоль/л во второй группе (р<0,05). Комбинация милдроната с лозартаном приводит к увеличению данного показателя на 56,6% по сравнению с группой здоровых добровольцев. Эффект комбинации «милдронат+лозартан» статистически значимо превосходит сочетание «милдрона-та+эналаприл» (прирост концентрации N0x в этой группе составил 22%).
Значения маркеров ПОЛ исходно были повышены в обеих группах и достоверно отличались от группы контроля (табл. 3, 4). Уровень ДК в 1 группе составил 0,65±0,03 усл.ед/мл, МДА=3,23±0,09 мкмоль/л, во 2 группе ДК=0,67±0,03 усл.ед/мл, МДА=3,42± 0,13 мкмоль/л. Спустя 2 месяца в 1 группе произошло снижение ДК до 0,29±0,02 усл.ед/мл, МДА до 2,14±0,06 мкмоль/л, во 2 группе
0,29±0,02 усл.ед./мл, и 2,14±0,06 мкмоль/л соответственно, что достоверно не отличалось от показателей контрольной группы. Оценивая эффективность терапии в двух сравниваемых группах, существенной разницы между ними обнаружено не было. Различия были достоверны лишь по показателю оЛПНП, с лучшим результатом в группе, принимавшей комбинацию «милдронат+ лозартан» (p<0,05).
Активность одного из основных показателей антиоксидантной системы супероксиддисмутазы исходно находилась в состоянии угнетения в обеих группах: в 1 группе СОД равен 14,44± 0,43 усл.ед/мл, во 2 - составил 13,37±
0,26 усл.ед/мл. Комбинация изучаемых препаратов положительно влияла на показатель, стимулировав увеличение активности СОД до цифр до уровня контрольных показателей (p<0,05).
СРБ, являющийся неспецифическим маркером воспаления, свидетельствовал о наличии вялотекущего процесса низкой градации в обеих испытуемых группах. Так СРБ в первой группе составил 3,64±0,24 мг/дл, во второй 3,90± 0,23 мг/дл, что достоверно отличалось от показателей у здоровых добровольцев в группе контроля (СРБ = 2,20±0,21, p<0,05). Нивелирование системного скрытого воспаления произошло только к концу второго месяца терапии, с лучшими цифрами во второй группе (p<0,05). В настоящее время для коррекции состояний, сопровождающихся ЭД, перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантной активностью, потому что главным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение продукции и биодоступности NO при одновременном повышении уровня супероксид-аниона (О2-) вследствие увеличения окислительной активности НАДФ [1, 12].
120
100
80
60
40
■ Здоровые 0 М+Л через 10 дней
н М+Э исходно к М+Э через 2 месяца
ш М+Л исходно ■
п М+Э через 10 дней М+Л через 2 месяца
Рис. Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на концентрацию нитрит-ионов ^Ох) у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН Ш функционального класса по NYHA, (М±т).
Примечание: *- р < 0,05 - в сравнении с группой контроля,**- р < 0,05 - в сравнении с исходными данными Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э - эналаприл.
Таблица 3
Показатели ПОЛ и СРБ в группе пациентов АГ II степени, осложнённой ХСН Ш функционального класса по NYHA, получавших комбинацию «милдронат +эналаприл» (М±т)
Показатель Группа контроля 1группа исходно 1группа через 10 дней 1группа через 8 недель
ДК (усл.ед/мл) 0,25±0,02 0,65±0,03* 0,57±0,02 0,27±0,02**
МДА (мкмоль/л) 2,07±0,04 3,23±0,09* 2,23±0,04 1,98±0,07**
оЛПНП мкмоль/л) 0,74±0,04 1,89±0,10* 1,70±0,12 1,19±0,07**
СОД (усл.ед/мл) 18,14±0,24 14,44±0,43* 15,33±0,21 17,03±0,23**
ОАА (%) 52,39±0,43 48,16±0,42* 50,04±0,51 51,78±0,32**
СРБ (мг/л) 2,20±0,21 3,64±0,24* 3,32±0,22 1,89±0,18**
Примечание: * - р < 0,05 - в сравнении с группой контроля, ** - р < 0,05 - в сравнении с исходными данными.
Таблица 4
Показатели ПОЛ и СРБ в группе пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН I—II функционального класса по NYHA, получавших комбинацию «милдронат +лозартан» (М±т)
Показатель Показатель Группа контроля 2группа исходно 2 группа через 10 дней 2 группа через 8 недель
ДК (усл.ед/мл) ДК 0,25±0,02 0,67±0,03* 0,57±0,03 0,29±0,02**
МДА (мкмоль/л) МДА 2,07±0,04 3,42±0,13* 2,39±0,10 2,14±0,06**
оЛПНП мкмоль/л) оЛПНП 0,74±0,04 2,01±0,11* 1,72±0,10 1,07±0,09**
СОД (усл.ед/мл) СОД 18,14±0,24 13,37±0,26* 15,44±0,27 16,84±0,26**
ОАА (%) ОАА 52,39±0,43 49,16±0,67* 50,57±0,52 51,92±0,56**
СРБ (мг/л) СРБ 2,20±0,21 3,90±0,23* 3,53±0,19 0,83±0,05**
Примечание: * - р < 0,05 - в сравнении с группой контроля, ** - р < 0,05 - в сравнении с исходными данными.
Повышенное образование АФК при сосудистых нарушениях сопровождается выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия. АФК обладают способностью тормозить экспрессию и снижать активность эндотелиальной
NO-синтазы, а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между NO и О2- в сторону последнего нередко ведет к образованию высокотоксичного пероксинитрита (ONOO-), вызывающего повреждение мембран и ДНК клетки, мутации, способствующего развитию воспалительных процессов и других нарушений [3, 15]. Моделирование хронической почечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа у животных показало, что усиленная продукция АФК приводит к снижению биодоступности NO и проявлениям эндотелиальной дисфункции, корригируемой предварительной терапией антиоксидантами [12].
В физиологических условиях процессы ПОЛ способствуют естественной гибели клеток. При патологии продукция какой-либо одной АФК может вызывать образование нескольких других. Все они накапливаются в клеточной мембране и могут оказывать неблагоприятные влияния на функции клетки, что ведет, в частности, к вытеканию плазмолеммы и дисфункции мембранносвязанных рецепторов [13]. Конечные продукты ПОЛ, включая ненасыщенные альдегиды и другие метаболиты, обладают сильными цитотокси-ческими и мутагенными свойствами. Милдронат, который сам антиокислительными свойствами не обладает, увеличивает в организме концентрацию гамма-бутиробетаина. Последний может индуцировать образование NO, который является одним из самых эффективных поглотителей свободных радикалов в организме.
Результаты применения милдроната (в дозе 1000 мг/сут) с эналаприлом (в дозе 21,0± 1,6 мг/сут) и лозартаном (в дозе 103,6±6,3 мг/сут) у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН I—II функционального класса про NYHA свидетельствуют о выраженном эндотелиопротектив-ном действии данных комбинаций, что выражалось в приросте диаметра плечевой артерии в пробе с РГ и увеличении концентрации NOx. Сочетанное применение указанных препаратов позволило обнаружить положительное фармакоди-намическое взаимодействие, проявившееся в снижении уровня АД до целевых значений, уменьшении показателей ПОЛ, повышении показателей антиоксидантной защиты.
С—реактивный белок, являющийся, по данным Роттердамского исследования, прогностически неблагоприятным фактором развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и мозговой
инсульт), по мнению некоторых авторов одновременно является и суррогатным маркером дисфункции эндотелия при разнообразных патологиях, сопровождающихся системным воспалением низкой градации [5]. В настоящее время результаты изучения СРБ как предиктора сердечнососудистых осложнений (ССО) рекомендуется расценивать в соответствии с трёхступенчатой градацией данного показателя [4]. При уровне СРБ < 1 мл/л риск ССО - низкий, при СРБ от 1 до 3 мг/л - средний, СРБ более 3 мг/л - высокий. Исходные значения данного маркера в обеих группах были более 3 мг/л, что свидетельствует о высоком риске ССО по данному показателю. Статистически значимое снижение его в процессе лечения произошло как в группе получавшей комбинацию милдроната с эналаприлом, так и в группе применения милдроната с лозартаном. При сравнении изучаемых групп между собой, лучшие результаты по коррекции уровня СРБ получены в группе «милдронат+лозартан», достоверно не отличаясь от показателей у здоровых добровольцев. Согласно вышеприведенной клиссификации, пациенты, получавшие милдронат с лозартаном, были переведены из группы высокого риска в группу низкого риска ССО.
Таким образом, можно отметить, что применение милдроната в комбинации со стандартными гипотензивными препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, является патогенетически обоснованным для лечения АГ, так как позволяет снизить показатели ПОЛ, СРБ, повысить систему антиоксидантной защиты, нивелировать эндотелиальную дисфункцию, достичь целевых цифр АД. Реализация комбинированного подхода к коррекции патологических состояний, связанных или сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией, может помочь в достижении положительного влияния не только на функционирование сосудистого эндотелия, но и сердечно-сосудистой системы в целом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арутюнян А.В. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. - СПб.: Фолиант, 2000. -104 с.
2. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Апиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с ги-перхолестеринемией // Тер. архив. - 1998. - № 4 -С. 15-19.
3. Гацура В.В., Пичугин В.В. и др. Противоишемический и кардиопротективный эффект мексидола // Кардиология.
- 1996. - № 1. - С. 59-62
4. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков // учебное пособие.- М.: РМАПО, КЛД, -2002. - 67 с.
5. Задионченко В.С., Адашева Т.А. и др. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь лёгких: патогенетические параллели и клиникофункциональные особенности // Cardio Соматика. -2010. - № 1. - С. 31- 35.
6. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 779 с.
7. Куликова А.И., Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Шепилова И.М. Методические аспекты оценки потенциальной способности липидов к перокислению по уровню ТБК - активных продуктов сыворотки крови при стимуляции ионами железа // Клиническая лабораторная диагностика.
- 2008. - № 5. - С. 8-10.
8. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). - М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 77 с.
9. Марков, Х. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т. 32, № 3. -С. 49-65.
10. Марков, Х. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2006. - № 3. - С. 2-7.
11. Хлебодаров Ф.Е., Михин В.П. Роль цитопротекторов в лечении больных артериальной гипертонией на фоне
терапии эналаприлом // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 46-50.
12. Brunner Н., Cockcroft J.R., Deanfield J. et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension // J. Hypertens. - 2005. -Vol. 23. - Р. 233-246.
13. Frisbee J. C., Stepp D. W. Impaired NO-dependent dilation of skeletal muscle arterioles in hypertensive diabetic obese Zucker rats.// J. Cell. Physiol. - 2001. - Vol. 281. -P. 1304 - 1311.
14. Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. -2001. -Vol. 104. - P. 2673-2678.
15. Perticone F., Ceravolo R., Pujia А. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - Р. 191-196.
16. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - Р. 1899 - 06.
17. Suzuki T., Fukuo K., Suhara T. et al. Eicosapentaenoic acid protects endothelial cells against anoikis through restoration of cFLIP // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 342-348.
