CC BY
98
УДК 618.19-006.55+615.28:616+611.018
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР ПОВРЕЖДЕНИЯ внутренних органов при полихимиотерапии РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И.М. Радюкова1, Г.И. Нечаева2, О.Ю. Кореннова2, И.В. Друк2, В.Н. Меркулов1, И.Г. Качур1, И.В. Цыганков1, Л.Г. Гальцова3
1БУЗ Омской области "Клинический онкологический диспансер"
2ГБОУ ВПО "Омская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России 3БУЗ Омской области "Клинический диагностический центр"
E-mail: RIM74@yandex.ru
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE PATHOGENETIC FACTOR OF INTERNAL ORGAN DAMAGE IN POLYCHEMOTHERAPY FOR THE BREAST CANCER
I.M. Radyukova1, G.I. Nechaeva2, O.Yu. Korennova2, I.V. Druk2, V.N. Merkulov1, I.G. Katchur1, I.V. Tsygankov1, L.G. Galtsova3
Regional Oncologic Dispensary, Omsk 2Omsk State Medical Academy 3Clinical Diagnostic Center, Omsk
Цель: оценить роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе токсического повреждения внутренних органов, обусловленного антрациклинсодержащей полихимиотерапией (ПХТ) рака молочной железы (РМЖ). Обследовано в динамике 34 пациентки с РМЖ II B-IV стадии в возрасте от 30 до 59 лет (V05=49,0; V025=45,0; V075=53,0 лет), получивших 6 курсов ПХТ по схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м2 - с 1 по 14-й день; доксорубицин 30 мг/м2 - в 1 и 8-й дни; 5-фторурацил 500 мг/м2 - в 1 и 8-й дни цикла с повторением каждые 28 дней). За время наблюдения статистически значимо увеличилась доля пациенток с повышенным уровнем эндотелин-1(21) (критерий Мак-Немара 8,10; р=0,044), а также женщин с недостаточной эндотелийзависимой вазодилатацией (критерий Мак-Немара 15,06, р=0,001). Чувствительность показателей “уровень эндотелина-1(21)” и “микроальбуминурия” (МАУ) для выявления эндотелиальной дисфункции, развивающейся в условиях антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ, составила 100 и 94%, специфичность - 64 и 65%, положительная прогнозирующая величина - 85 и 73%, отрицательная прогнозирующая величина - 100 и 92% соответственно. Установлены умеренные и слабые корреляционные связи между лабораторно-инструментальными параметрами функции эндотелия, сердца и почек. ПХТ РМЖ по схеме CAF вызывает эндотелиальную дисфункцию, ранними маркерами которой являются повышение уровня эндотелина-1(21) и МАУ. Определение уровня эндотелина-1(21) и мАу как лабораторных тестов эндотелиальной дисфункции доступно и может широко применяться в клинической практике при ПХТ РМЖ. Высокая частота выявления эндотелиальной дисфункции и ее патогенетическая значимость при токсических повреждениях внутренних органов обусловливают необходимость коррекции патологических изменений в эндотелии сосудов в ходе ПХТ РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, антрациклинсодержащая полихимиотерапия, эндотелиальная дисфункция.
Objective: to evaluate the role of endothelial dysfunction in pathogenesis of toxic damage of internal organs caused by anthracycline-containing polychemotherapy (ACP) for breast cancer. The dynamic examination comprised 34 female patients aged 30 to 59 (V05=49.0; V=45.0; V075=53.0 years) with the stage II B breast cancer who had received six courses of ACP under CAF scheme (cyclophosphamide 100 mg/m2 daily for 14 days from day 1 to day 14; doxorubicin 30 mg/m2 in days 1 and 8; 5-fluorouracil 500 mg/m2 in days 1 and 8; the treatment courses were repeated every 28 days). During the period of study, the percentage of patients with augmented endothelin-1(21) level and insufficient endothelium-dependent vasodilatation significantly increased (McNemar’s test: X2=8.1 and X2=15.06; р=0.044 and p=0.001, respectively for endothelin-1(21) level and endothelium-dependent vasodilatation). In detection of endothelial dysfunction during ACP, the test parameters revealed sensitivities of 100 and 94%; specificities of 64 and 65%; positive predictive values of 85 and 73%; and negative predictive values of 100 and 92% for endothelin-1(21) and microalbumin levels, respectively. Moderate and weak correlation relationships were found between the laboratory and instrumental parameters reflecting the endothelium, heart, and kidney functions. ACP under CAF scheme causes endothelial dysfunction with the early markers such as augmentation of the endothelin-1(21) and microalbumin levels. Determination of the endothelin-1(21) and microalbumin levels represent affordable laboratory tests for endothelial dysfunction and may be widely used in clinical practice in case of ACP for breast cancer. High incidence of endothelial dysfunction and its pathogenetic significance for toxic damage of internal organ require clinical correction of the pathological changes in vascular endothelium during ACP for breast cancer.
Key words: breast cancer, anthracycline-containing polychemotherapy, endothelial dysfunction.
Введение
РМЖ занимает ведущее место в структуре онкопатологии у женского населения Соединенных Штатов Америки, Австралии, Европы, Российской Федерации [6, 7]. Высокая чувствительность РМЖ к большинству современных цитостатиков обусловливает широкое применение различных режимов химиотерапии при данной патологии. Для первой линии ПХТ опухолей молочной железы чаще всего используется комбинация циклофосфана, док-сорубицина и 5-фторурацила (схемы САД FAC), что обусловлено достаточной эффективностью (60-64%) и экономической целесообразностью применения указанной схемы в широкой клинической практике [2].
Известно, что противоопухолевые препараты способны с разной частотой повреждать практически все структуры человеческого организма. Важную роль в повреждении внутренних органов, обусловленном ПХТ, играет эндотелиальная дисфункция (ЭД) [3, 4, 8, 10]. Последнюю в целом можно определить как дисбаланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими субстанциями, которые вырабатываются и действуют в эндотелии [5]. Особое внимание уделяется кардиоваскулярным повреждениям, сопровождаемым ЭД, индуцированной антрацик-линовыми антибиотиками, ввиду необратимости процесса. Данное нежелательное явление длительное время протекает субклинически и спустя 7-10 лет после окончания противоопухолевого лечения манифестирует сердечной недостаточностью, которая рефрактерна к терапии [8].
Для выявления нарушений функции эндотелия применяются различные лабораторные и инструментальные методы. В лабораторных условиях вазомоторную функцию эндотелия оценивают по содержанию в сыворотке крови веществ, участвующих в регуляции тонуса гладкомышечных клеток (окись азота, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, эндотелин, тром-боксан А2 и др.) [5]. При этом из группы эндотелинов для диагностики ЭД используется эндотелин-1(21). Для оценки барьерной функции эндотелия почечных клубочков применяют тест на микроальбуминурию (МАУ) [1].
Неинвазивные инструментальные методики основаны на определении реакции поверхностных артерий плеча, бедра или предплечья на индуцируемую гиперемию. При системном характере эндотелиальной дисфункции состояние эндотелия в одном сосудистом регионе отражает таковое в артериальном русле в целом [5, 9].
На примере кардиотоксичности доказано, что доксо-рубицин и циклофосфан способны повреждать эндотелий сосудов, а 5-фторурацил вызывает спазм коронарных артерий [3, 8, 11]. В связи с этим представляется важным установить степень участия ЭД и ее влияния на состояние внутренних органов в условиях лечения РМЖ полихимиотерапией по схеме CAF.
Цель исследования: оценить роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе токсического повреждения внутренних органов, обусловленного ПХТ РМЖ, содержащей антрациклин.
Материал и методы
Обследовано 34 пациентки с РМЖ II Б-1У стадии в возрасте от 30 до 59 лет (У05=49,0, \25=45,0; \75=53,0 лет), получивших 6 курсов ПХТ по схеме САР (циклофос-фан 100 мг/м2 - с 1-го по 14-й день; доксорубицин 30 мг/м2 - в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацил 500 мг/м2 - в 1-й и 8-й дни цикла, с повторением каждые 28 дней). Из сопутствующей патологии у 3 пациенток имелась гипертоническая болезнь I стадии, при этом только одна пациентка регулярно принимала лозартан по 10 мг в сутки. Еще 1 пациентка страдала неспецифическим язвенным колитом, у 3 пациенток в анамнезе выявлен вирусный гепатит В.
Вазомоторная функция эндотелия оценивалась посредством дуплексного сканирования (ДС) плечевой артерии по методике Се1егшае)ег D. с соавт. [9]. В сыворотке крови определяли уровень вазоконстриктора эндотели-на-1(21), проводили тест на МАУ. Исследования выполнялись до и после ПХТ.
Влияние ЭД на функцию внутренних органов в условиях ПХТ оценивали выявлением корреляционных взаимосвязей между ЭД и следующими показателями: степенью МАУ, соотношением альбумин/креатинин (А/К) мочи, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD•, уровнями мочевины, кре-атинина сыворотки крови, клиренсом креатинина, рассчитанным по формуле Коккрофта-Голта, показателями функции печени - уровнями общего билирубина, алани-наминотрансферазы (Алат), аспартатаминотрансферазы (Асат), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфотазы (ЩФ). Кроме того, изучена зависимость между ЭД и рядом параметров стандартного протокола доп-плер-эхокардиографии (ЭхоКГ): динамикой фракции выброса левого желудочка (ФВлж), линейными скоростями митрального потока (Е, А, Е/А). С использованием тканевого допплер-ЭхоКГ определяли и анализировали скорости движения боковой стенки левого желудочка (ЕЛЖ, АЛЖ, ЕЛЖ/АЛЖ), свободной стенки правого желудочка (Епж, Апж, Епж/Апж) и межжелудочковой перегородки (Е^,
АМЖП ЕМЖП/АМЖП).
Операционные характеристики биохимических маркеров ЭД рассчитывались по следующим формулам: Чувствительность = (ИПР/(ИПР+Л0Р))Ч100 =% ИПР
Специфичность = (И0Р/(И0Р+ЛПР))Ч100 =% ИОР
Положительная прогнозирующая величина = (ИПР/ (ИПР+ЛПР))х100
Отрицательная прогнозирующая величина=(ИОР/ (И0Р+Л0Р)х100, где ИПР - истинноположительные результаты, ЛПР -ложноположительные результаты, ИОР - истинноотрицательные результаты, ЛОР - ложноотрицательные результаты.
Обработку полученных результатов выполняли с помощью программы 81аИ8Иса 6. Количественные признаки описаны медианой (У05), интерквартильным размахом: 25-й (У025) и 75-й процентили (У0,75), а также средним значением (М)±стандартное отклонение ^). При сравнении двух зависимых групп по одному признаку исполь-
Таблица 1
Медианные значения показателей эндотелиальной функции до и после ПХТ; п=34 ^05 ^0 25; V0 75)]
Показатели ЭД До ПХТ После ПХТ W; р
Уровень эндотелина-1(21) (фмоль/л) 0,26 (0,24; 0,38) 0,78 (0,48; 0,95) 3,26; 0,001
Эндотелийзависимая вазодилатация (%) 10,99 (10,26; 12,50) 9,06 (7,32; 10,81) 2,37; 0,018
Таблица 2
Динамика показателей функции печени и почек до и после ПХТ РМЖ; п=34 [V05 (V,,,,.; V,,,,.)]
Показатели До ПХТ После ПХТ W, р
МАУ, г/л 0,03 (0,01; 0,03) 0,06 (0,03; 0,15) 3,85; 0,001
А/К, мг/г 15,0 (10,0; 30,0) 75,0 (15,0; 150,0) 3,34; <0,001
Протеинурия, г/л 0,00 (0,00; 0,00) 0,00 (0,00; 0,12) 2,22; =0,027
Мочевина, ммоль/л 4,3 (2,2; 5,1) 4,8 (3,2; 7,4) 1,12; =0,352
Креатинин, мкмоль/л 87,75 (72,8; 129,8) 88,0 (69,8; 125,7) 0,10; =0,986
Клиренс креатинина, мл/мин 72,97 (66,3; 110,34) 75,4 (64,0; 100,78) 0,23; =0,770
СКФ, мл/мин/1,73 м2 76,11 (66,54; 98,8) 70,82 (59,98; 90,67) 1,12; <0,352
Общий билирубин, мкмоль/л 13,1 (9,0; 19,5) 13,1 (9,1; 19,9) 0,00; =1,000
Алат, Е/л 7,7 (5,8; 10,8) 8,2 (6,1; 11,0) 0,17; =0,860
Асат, е/л 6,65 (5,2; 9,4) 7,1 (5,4; 8,6) 0,00; =1,000
ГГТ, Е/л 24,4 (22,3; 28,9) 22,3 (16,1; 30,5) 0,17; =0,860
ЩФ, Е/л 157,0 (120,0; 212,5) 180,6 (136,7; 224,1) 0,86; =0,391
зовались критерии Мак-Немара, Вилкоксона (№) и ^ри-терий Стьюдента. Анализ взаимосвязи двух признаков оценивали коэффициентом ранговой корреляции Спирмена (15). Критический уровень значимости р принимался равным либо меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Для проверки гипотезы о развитии ЭД на фоне ПХТ РМЖ проведен сравнительный анализ частоты выявления ЭД до и после ПХТ. За время наблюдения выявлено статистически значимое увеличение доли пациентов, имеющих повышение уровня эндотелина-1(21) [критерий Мак-Немара 8,10; р=0,044], а также пациентов с недостаточной эндотелийзависимой вазодилатацией (критерий Мак-Немара 15,06; р=0,001). При этом статистически значимо изменялись медианные значения вышеуказанных показателей (табл. 1). Полученные данные свидетельствовали о связи ЭД с токсическим действием ци-тостатиков.
Повышенный уровень эндотелина-1(21) умеренно отрицательно коррелировал с недостаточной спонтанной дилатацией плечевой артерии (в=-0,471, р<0,001). Чувствительность показателя “уровень эндотелина-1(21)” для выявления ЭД, развивающейся в условиях антрацик-линсодержащей ПХТ РМЖ, составила 100%, специфичность - 64%, положительная прогнозирующая величина
- 85%, отрицательная прогнозирующая величина - 100%. Полученные результаты позволяют использовать эндо-телин-1(21) в качестве маркера ЭД, обусловленной ПХТ РМЖ.
С целью выявления роли ЭД в повреждении внутренних органов в условиях ПХТ мы анализировали корреляционные связи ее маркеров с показателями функции почек, печени и сердца. В нашем исследовании на фоне ПХТ РМЖ статистически значимо возросло количество паци-
ентов с МАУ и А/К (критерий Мак-Немара 10,08; р=0,002), протеинурией (критерий Мак-Немара 5,14; 0,023), фер-ментемией (критерий Мак-Немара 5,14; р=0,023) и повышенным уровнем ГГТ (критерий Мак-Немара 4,00; р=0,04б). При анализе изменений медианных значений лабораторных тестов в ходе ПХТ статистической значимости достигло только повышение показателей функции почек (табл. 2).
Корреляционный анализ выявил умеренную прямую связь повышения уровня эндотелина-1(21) с МАУ (гс=0,414; р<0,001), А/К (в=0,385; р<0,001), протеинурией (ге=0,404; р<0,001), уровнями мочевины (ге=0,301; р=0,007), билирубина (гс=0,414; р<0,001), слабую прямую связь с ГГТ (в=0,222; р=0,045). Статистически значимая обратная слабая корреляционная зависимость наблюдалась между эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии и МАУ (гс=-0,232; р=0,037).
Как упоминалось выше, наиболее проблемным нежелательным явлением антрациклиновых антибиотиков является специфическое повреждение сердца. Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности сложен и включает в себя прямой и опосредованный пути необратимого повреждения кардиомиоцитов [3]. В долгосрочной перспективе наибольшее значение имеет хроническая (кумулятивная) кардиотоксичность, проявляющаяся нарушением сократимости миокарда [3, 8, 11].
За время наблюдения выявлено статистически значимое увеличение доли пациентов с признаками диастолической дисфункции по типу замедленной релаксации как по параметрам допплер-ЭхоКГ митрального потока (критерий Мак-Немара 4,00; р=0,04б), так и по данным тканевой допплер-ЭхоКГ ЛЖ (критерий Мак-Немара 8,10; р=0,004), МЖП (критерий Мак-Немара 8,64; р=0,003) и ПЖ (критерий Мак-Немара 6,75; р=0,009).
В таблице 3 приведена динамика показателей систолической и диастолической функции различных регио-
Таблица 3
Динамика ультразвуковых показателей функции миокарда в ходе полихимиотерапии рака молочной железы,
п=34 [И±* ^,5 (У0,25; V]
Показатели До ПХТ После ПХТ 1*; W**, р
ФВ,% 66,65+3,75 66,53+4,62 0,07; 0,942*
Пик Е, м/с 0,74+0,13 0,70 +0,13 2,06; 0,047*
Пик А, м/с 0,65+0,11 0,65+0,15 0,58; 0,556*
Е/А 1,11 (1,05; 1,34) 1,06 (0,9; 1,35) 0,98; 0,333**
Пик Елж, см/с 11,9 (10,9; 13,3) 11,5 (9,7; 12,8) 8,12; <0,001**
Пик Алж, см/с 10,04+2,24 10,51+2,28 1,09; 0,034*
Е/Алж 1,14 (1,05; 1,35) 1,03 (0,87; 1,24) 0,24; 0,812**
Пик Епж, см/с 15,02+2,48 14,17+3,14 1,77; 0,089*
Пик Апж, см/с 14,14+3,19 16,35+3,44 3,03; 0,005*
Е/Апж 1,06 (1,01; 1,15) 1,01 (0,71; 1,07) 1,58; 0,112**
Пик Емжп, см/с 10,9+1,82 9,98+2,02 3,04; 0,005*
Пик Амжп, см/с 9,5 (8,6; 11,1) 10,8 (9,1; 12,7) 8,12; <0,001**
Е/Амжп 1,08 (1,01; 1,28) 1,01 (0,73; 1,08) 1,24; 0,214**
нов сердца до и после ПХТ по данным стандартной и тканевой допплер-ЭхоКГ
Из представленных данных видно, что в ходе ПХТ статистически значимо изменились скорость раннего наполнения ЛЖ, скорости движения стенок ЛЖ, ПЖ и МЖП. Для установления роли ЭД в опосредованном механизме кардиотоксического действия антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ [3] мы проанализировали взаимосвязи маркеров ЭД с показателями сократительной способности миокарда. Установлена умеренная прямая корреляционная связь повышения уровня эндотелина-1(21) со снижением пика Е митрального потока (в=0,377; р<0,001), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (ге=0,374; р<0,001) и МЖП (гс=0,315; р=0,004), соотношением скоростей движения стенок ПЖ (к=0,266; р=0,021). Выявлена слабая прямая связь со снижением соотношения пиков Е/А митрального потока (к=0,219; р=0,048). Также отмечены прямые слабая и умеренная корреляционные связи между эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии и соотношением скоростей движения стенок ЛЖ (к=0,231; р=0,041) и ПЖ (к=0,263; р=0,024), обратная умеренная и слабая взаимосвязи вазодилатации со снижением пика Е (к=-0,396; р<0,001) и соотношением Е/А митрального потока (к=-0,291; р=0,008), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (к=-0,247; р=0,033) и МЖП (гб=-0,246; р=0,031). Полученные нами данные продемонстрировали отрицательное влияние ЭД на сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ.
Наличие обратной корреляционной связи МАУ с эн-дотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии подтверждает положение, что МАУ является маркером системной ЭД [1]. Чувствительность показателя МАУ для выявления ЭД, развивающейся в условиях антрациклин-содержащей ПХТ РМЖ, составила 94%, специфичность -65%, положительная прогнозирующая величина - 73%, отрицательная прогнозирующая величина - 92%. В то же время отсутствие обратной корреляционной взаимосвязи между протеинурией и эндотелийзависимой вазоди-латацией плечевой артерии указывает на то, что протеи-нурия может быть обусловлена и иными причинами.
В нашем исследовании логичные корреляционные
взаимосвязи между результатами ДС и показателями функции печени не установлены, что не позволяет сделать однозначный вывод об участии ЭД в повреждении этого органа, обусловленном ПХТ РМЖ, и требует дальнейшего изучения.
Заключение
Результаты проведенного нами исследования продемонстрировали, что ПХТ РМЖ по схеме САР вызывает ЭД. Ее ранними маркерами являются повышение уровня эн-дотелина-1(21) и МАУ (А/К). Кроме того, МАУ, будучи маркером собственно ЭД, также является показателем повреждения клубочкового аппарата почек на фоне ПХТ.
Следует подчеркнуть, что определение уровня эндо-телина-1(21) и мАу (а/К) как лабораторных тестов ЭД доступно и может широко применяться в клинической практике при ПХТ РМЖ.
Сама по себе ЭД является одним из патогенетических факторов повреждения внутренних органов в ходе ПХТ РМЖ. Об этом косвенно свидетельствуют установленные нами корреляционные связи между маркерами ЭД и снижением сократительной способности миокарда, как и манифестацией МАУ.
Высокая частота регистрации и патогенетическая значимость ЭД при токсических повреждениях внутренних органов обусловливают необходимость коррекции патологических изменений в эндотелии сосудов в ходе ПХТ РМЖ.
Литература
1. Иванов ДД. Микроальбуминурия: взгляд нефролога // Здоровье Украины. - 2008. - № 21/1. - С. 18-19.
2. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал - 2009. - № 5 (35) - С. 56-59.
3. Калинкина Н.В. Антрациклиновая кардиомиопатия // Украинская баннерная сеть [Электронный ресурс] - 2004. -иК1:Ьнр://^^».^Шеу.иа/сагШо_|/2004/2/каНпкта.ЬШ (дата обращения 17.12.2009).
4. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. Гепатотоксичность в он-
кологии // Новости медицины и фармации. - 2010. -№ 323 - С. 22-26.
5. Корякин А.М., Ещева Л.А., Дементьева Л.А. и др. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных хроническим алкоголизмом // Сибирский медицинский журнал (Томск).
- 2011. - Т. 26, № 2, вып. 1. - С. 66-70.
6. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / под ред. В.Ф. Семиглазова. - М. : Медпресс-информ. - 2009. -172 с.
7. Чен У.И. Рак молочной железы / под ред. У.И. Чен, Э. Уорд-ли. - М. : Рид Элсивер. - 2009. - 306 с.
8. Albini A., Pennesi G., Donatelli F. et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention // J. Nat. Cancer Instit. - 2010. -Vol. 102, No 1. - P. 14-25.
9. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. International Brachial Artery Reactivity Task Force. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. -Vol. 39 - P. 257-265.
10. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. - 2006. - Р. 731-739.
11. Yeh E.T.H., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer therapy incidence, pathogenesis, diagnosis, and management // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, No. 24. - Р. 22312247.
Поступила 27.02.2012
