CC BY
32
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(9) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-796-803
Reviews and lectures
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 618.145-007.415-092:018.2
Дробинцева А.О.12, Андреев А.Е.3, Полякова В.О.14, Кветной И.М.14
ЭНДОМЕТРИОИДНАЯ БОЛЕЗНЬ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ГОРМОНОВ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», 199034, Санкт-Петербург;
2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, 194100, Санкт-Петербург;
3 Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого, 195251, Санкт-Петербург; 4Санкт- Петербургский государственный университет, 199034, Санкт-Петербург
В обзоре представлены современные данные литературы, взятые из информационных научных баз eLIBRARY.ru и PubMed, о рецепторах к гормонам, которые, согласно современным источникам, участвуют или оказывают значительное влияние на патогенез эндометриоидной болезни. К ним относятся рецепторы к эстрогенам (ERa; ERfi), прогестерону (PRA; PRB), пролактину (PLR), антимюллеровому гормону (AMHR2), кисспептину (KISS1R) и мелатонину (MR). Установлено, что в эндометриоидной гетеротопии экспрессия генов ERfi повышена, тогда как экспрессия ERa снижена по сравнению с нормальной тканью. Рецептор к прогестерону представляет большой интерес для изучения в связи с противоречивыми данными о его экспрессии. Рецепторы к антимюллеровому гормону не менее значимы при изучении патогенеза заболевания, так как AMH стимулирует апоптоз в эндометриоидных клетках, ограничивая их экспансию. Показано, что у пациенток с эндометриозом экспрессия рецептора к кисспептину снижена в эндометрии. Отсутствуют данные по экспрессии мелатонина и рецепторов к нему при эндометриозе.
К л ю ч е в ы е с л о в а: обзор; эндометриоз; рецепторы к эстрогенам; рецептор к прогестерону; рецептор к пролактину; рецептор к антимюллеровому гормону; рецептор к кисспептину; рецептор к мела-тонину.
Для цитирования: Дробинцева А.О., Андреев А.Е., Полякова В.О., Кветной И. М. Эндометриоидная болезнь: патогенетическая роль рецепторов гормонов и методы диагностики. Клин. мед. 2018; 96(9): 796-803. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-796-803
Для корреспонденции: Дробинцева Анна Олеговна — канд. биол.наук, доц., ст. науч. сотр. лаб. клеточной биологии НИИ АГиР им. Д.О. Отта, доц. каф. медицинской биологии СПбГПМУ Минздрава России; e-mail: anna.drobintseva@gmail.com
Drobintseva A.O.12 Andreev A.E.3, Polyakova V.O.14, Kvetnoy I.M.14
ENDOMETRIOSIS DISEASE: THE PATOGENETIC ROLE OF HORMONE RESEPTERS AND METHODS OF DIAGNOSIS
'D . O . Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, 199034, St.-Petersburg, Russia;
2St. Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, St.-Petersburg, Russia;
3St. Petersburg Polytechnic University of Peter the Great, 195251, St.-Petersburg, Russia;
4 St. Petersburg State University, 199034, St.-Petersburg, Russia
This review summarizes current literature data taken from the information bases of elibrary and pubmed, on hormone receptors, which participate or have a significant impact on the pathogenesis of endometrial disease according to new data sources. They include estrogen receptors (ERa; ERfi), progesterone receptors (PRA; PRB), prolactin receptors (PLR), anti-mullerian
hormone receptor (AMHR2), kisspeptin receptor (KISS1R) and melatonin receptor (MR). It was established that expression of ERfi genes is up-regulated in heterotopy, whereas ERa expression is lower compared to normal tissue. The progesterone receptor is ofgreat interest for study because of inconsistent data on its expression. Receptors for anti-mullerian hormone hormone is no less significant in the study of the pathogenesis of the disease, since AMH stimulates apoptosis in endometrioid cells, limiting their expansion. The most controversial role in endometriosis belongs to prolactin receptors, some authors believe that in endometriosis, a decrease in expression of PLR is observed, while in other articles an increase of expression is postulated. It
has been shown that in patients with endometriosis, the expression of the KISS1R is reduced in the endometrium. The data on the expression of melatonin and its receptors in endometriosis is absence.
K e y w o r d s: review, endometriosis, estrogen receptors, progesterone receptor, prolactin receptor, anti-mullerian hormone receptor, kisspeptin receptor, melatonin receptor.
For citation: Drobintseva A . O . , Andreev A.E., Polyakova V.O., Kvetnoy I.M. Endometriosis disease: the patogenetic role of hormone resepters and methods of diagnosis . Klin. med 2018; 96 (9): 796-803. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-796-803
For correspondence: Anna O. Drobintseva — cand. biol. sci., assistant professor, senior researcher laboratory of cell biology Research institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology D.O. Otta; е-mail: anna.drobintseva@gmail.com
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors:
A.O. Drobintseva https://orcid.org/0000-0002-6833-6243
A.E.Andreev https://orcid.org/0000-0003-3343-2937 V.O. Polyakova https://orcid.org/0000-0001-8682-9909 I.M. Kvetnoy https://orcid.org/0000-0001-7302-5581
Received 21.12.17 Accepted 20.02.18
Известно, что эндометриоз (эндометриоидная болезнь) — гинекологическое заболевание с инвазией и дальнейшим распространением клеток эндометрия за пределы внутреннего слоя стенки матки. По данным Американского общества репродуктивной медицины, эндометриоз имеет 4 стадии (стадия I — минимальные изменения поражённых тканей, стадия IV — выраженное поражение). Клинические симптомы заболевания: дисменорея, диспареуния, хроническая усталость [1]. Наиболее негативным последствием является бесплодие.
По данным Минздрава России, ежегодно количество женщин, больных эндометриозом, увеличивается на 2,4%'. Несмотря на распространённость заболевания, его этиология и патогенез до сих пор остаются недостаточно изученными, поэтому эндометриоз считается одной из наиболее опасных женских болезней XXI века, приводящих к нарушению репродуктивной функции.
Значительную роль в развитии эндометриоза играют гормоны. В настоящей статье будет рассмотрено 5 основных гормонов, влияющих на патогенез заболевания, а также выявлены перспективы их использования как маркёров эндометриоза.
Общие закономерности патогенеза эндометриоза
Наиболее распространённая теория возникновения эндометриоза — имплантационная, однако не все женщины, имеющие ретроградную менструацию, заболевают им. Для благоприятного внедрения и развития клеток эндометрия должен быть запущен целый каскад биохимических реакций. Патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и матриксных металлопротеиназ (ММП) — всё это характерные молекулярно-генетические дефекты эуто-пического эндометрия. Также иммунные нарушения на разном уровне влияют на пролиферацию и миграцию клеток, процессы апоптоза, механизмы неоангиогенеза, тем самым нарушая физиологические процессы ликвидации эндометриоидных клеток. Ключевыми патогенетическими звеньями эндометриоза являются чрезмерная локальная продукция эстрогенов, резистентность к прогестерону, воспаление и неоангиогенез. Благодаря тесному взаимодействию этих звеньев происходит нарушение механизмов ингибирования патологических процессов на начальных стадиях и становятся возможными инвазия в окружающие ткани с их последующей деструкцией и распространением поражений, а также инфильтративный рост [2].
По данным литературы [3], возникновение гетеро-топий начинается с попадания клеток эндометрия в брюшную полость и их фиксации на внеклеточном ма-
1 Минздрав России, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России: Заболеваемость взрослого населения России в 2014 г. / Статистические материалы. Часть II. М. 2014 г.
триксе за счёт экспрессии молекул адгезии и интегри-нов. Затем происходит инвазия в ткань под действием ММП с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриодных гетеротопий, вызванных факторами роста и влиянием стероидных гормонов. Из-за усиления неоангиогенеза, резистентности к апоптозу и индукции местной иммуносупрессии наблюдается дальнейшее развитие эктопического очага. На заключительных этапах активируются механизмы репарации, приводящие к образованию спаек между органами брюшной полости.
Маркёры эндометриоза
Рецепторы к эстрогену альфа и бета. Важную роль в развитии эндометриоза играют эстрогены, стимулирующие клеточную пролиферацию в органах-мишенях, таких как эндометрий, через активацию рецепторов. Известно 2 типа рецепторов к эстрогенам: альфа ^а) и бета ^Р).
Эти рецепторы являются протеинами, кодируемыми двумя отдельными генами, локализованными на разных хромосомах. Количество аминокислотных остатков ERp в отличие от ERа, состоящего из 595 аминокислотных остатков, варьирует в зависимости от его изоформы. Оба этих рецептора имеют сходство в области ДНК-связывающего и лиганд-4-связывающего доменов, однако их аминотерминальные домены гомологичны лишь на 20% [4].
Механизм действия эстрогеновых рецепторов, как и других стероидных гормонов, состоит из диффузии стероидного гормона через клеточную мембрану с последующей его связью со специфическими доменами нуклеарного рецептора. Комплекс гормон — рецептор активируется, подвергаясь конформационным изменениям, и вступает в реакцию с нуклеарным хроматином, инициируя процесс транскрипции РНК, в результате которого потом образуются определённые белки.
Механизм работы эстрогенового рецептора имеет некоторые особенности. При отсутствии гормона ER связан с белком теплового шока ^р90), препятствующим его активности. При связывании эстрогена ли-ганд-связывающим доменом рецептора приводит к возникает диссоциация hsp90, в результате чего рецептор фосфорилируется и приобретает активное состояние. Затем рецептор связывается с эстрогеновым ответным элементом. Экспрессия генов определяется способностью эстрогенового рецептора ER присоединять ко-активаторные белки, обладающие внутренней энзима-тической активностью к промоторам [4].
ERa считается главным модератором действия эстрогенов. Он обладает более высоким сродством к эстрогенам и преобладает в нормальном эндометрии. В эндометриальных гетеротопиях его функция связана с пролиферацией эндометрия [2].
Функция ERp остаётся не до конца изученной. Так как наибольшая его экспрессия наблюдается в яичниках, а именно в гранулёзных клетках, то существует
мнение, что он влияет на процессы овуляции [5]. Что касается роли рецепторов к эстрогенам в развитии эндометриоза, то с помощью ERß эстроген осуществляет регуляцию экспрессии эстрогензависимого ингибитора роста RERG, который в свою очередь повышает пролиферацию эндометриоидных клеток [2].
Изменение количества рецепторов и экспрессии их генов в эндометриоидной ткани хорошо изучено. В 2012 г. несколько российских институтов поставили эксперимент по исследованию экспрессии генов ERa и ERß у 47 пациенток с диагнозом эндометриоза. Средний возраст пациенток составлял 45,1 ± 8,7 года. Опыт показал, что в эндометриоидной гетеротопии экспрессия генов ERß увеличена в 1,5-4,5 раза, тогда как экспрессия ERa снижена в 1,4-13,3 раза [6]. Учёные США установили, что такое изменение экспрессии происходит потому, что промотор ERß патологически гипермители-рован, из-за чего гипреактивен. В результате этого его экспрессия повышается и подавляет экспрессию ERa [7].
Рецепторы к прогестерону
Прогестерон — стероидный гормон, вырабатываемый клетками яичников и плаценты. Его функция — регуляция циклических изменений эндометрия матки для успешной имплантации оплодотворённой яйцеклетки и сохранения беременности на ранних этапах. Он также влияет на развитие трубчато-альвеолярного аппарата молочной железы для подготовки к лактации и половое поведение [8].
Подобно эстрогенам, действие происходит через клетки-мишени. Существует 2 вида рецепторов к прогестерону (PR) A и B, кодируемых одним геном, локализованным на хромосоме 11 (11/q22). Подобно эстрогенам, действие происходит через клетки-мишени. Изоформа рецептора к прогестерону B (PR-B) имеет дополнительный 164-аминокислотный N-концевой участок [9,10].
Механизм действия указанных рецепторов аналогичен механизму действия рецепторов к эстрогену ER. В отсутствие гормонов рецепторы связаны с белками теплового шока и неактивны. При взаимодействии прогестерона с PR происходит инициация каскада передачи сигнала путём диссоциации белка теплового шока и образования стабильного рецепторного димера с последующим его фосфорилированием. Указанный комплекс взаимодействует с промоторными элементами в ДНК, тем самым влияя на транскрипцию генов, чувствительных к прогестерону. Изоформа рецептора к прогестерону А (PR-А) выполняет функцию ингибитора, а изоформа В (PR-B) — активатора транскрипции этих генов. Рецепторы к прогестерону PR способны оказывать воздействие друг на друга. PR-А в определённых условиях ингибируют активность PR-B [11].
Для выявления вовлечения PR в развитие эндоме-триоза изучена экспрессия стероидных рецепторов в ткани 88 пациенток репродуктивного возраста. Средний возраст пациенток составил 32,7±6,2 года.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(9) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/QQ23-2149-2018-96-9-796-8Q3
Reviews and lectures
Все больные были разделены на 2 группы с учётом гистологического варианта патологии: 66 пациенток с диагнозом эндометриоза яичника кистозного типа и 22 — с диагнозом эндометриоза яичника железисто-кистозного типа. Отмечено достоверное повышение концентрации ERß в 3,5 раза, повышение уровня PR-A в 18 раз и PR-B — в 2,5 раза, что может быть обусловлено разными функциями рецепторов. PR-B являются сильным активатором генной транскрипции, тогда как PR-A функционируют как лигандзависимый репрессор PR-B. В ответ на усиление пролиферативного потенциала ткани в качестве компенсаторного (антипроли-феративного) механизма может выступать повышение экспрессии PR-А, которое успешно реализуется при кистозном варианте эндометриоза и остаётся на уровне тенденции при железисто-кистозном типе [12].
В других исследованиях выявлено, что уровень экспрессии генов рецепторов к прогестерону PR снижается до 30,6% с повышением индекса ERß/ERa в эндометриоидных тканях. Это происходит за счёт кон-формационных изменений в промоторе гена PR и, как следствие, невозможности присоединения активатора транскрипции гена PR [4, 6].
Из теоретических источников известно о резистентности к прогестерону эндометриоидной ткани [13]. Следовательно, дискордантные данные экспериментов могли быть обусловлены различиями выборок, например разными формами эндометриоза, сопутствующими заболеваниями и т.д.
Рецептор к пролактину
Пролактин — полипептидный гормон, вырабатываемый в основном клетками аденогипофиза. Он стимулирует выработку молока в послеродовый период. Пролак-тин удлиняет лютеиновую фазу, продлевая существование жёлтого тела, и предотвращает беременность. Свое действие, как и другие гормоны, пролактин осуществляет через соответствующие рецепторы [14, 15].
Рецепторы к пролактину (PLR) являются членами семейства цитокиновых рецепторов и находятся почти во всех органах и тканях организма — в молочной железе, матке, нервной ткани и в клетках иммунной системы. Ген, отвечающий за экспрессию PLR, расположен на хромосоме 5 (р13-14) и состоит из 10 экзонов. На настоящий момент описаны 3 изоформы: короткая изоформа содержит 291 аминокислотный остаток, средняя -393 аминокислотных остатка и длинная -591 аминокислотный остаток. Также существует растворимая форма рецептора PLR [14,16].
У рецептора к пролактину PLR, как и у остальных рецепторов, имеются внеклеточный, внутриклеточный и трансмембранный домены. Внеклеточная часть у всех трёх изоформ одинакова и состоит из 210 аминокислотных остатков, их последовательность схожа с последовательностью других цитокиновых рецепторов. Внеклеточный домен имеет терминальный конец (D1), содержащий концевую Nffi-группу, и прокси-
мальный конец (D2). Активация PRLR запускает его димеризацию. Молекула пролактина обладает двумя связывающими участками. Образование комплекса гормон — рецептор путём связывания первого участка молекулы пролактина с D1 — частью домена создаёт условия для образования второго аналогичного комплекса со вторым участком молекулы пролактина и вторым рецептором.
Внутриклеточный домен играет ключевую роль в инициации и передаче сигнала. Проксимальная часть внутриклеточного домена ассоциирована с тирозин-киназой 2. Активация тирозинкиназы 2 происходит путём трансформации при димеризации рецептора, в результате две молекулы тирозинкиназы присоединяются друг к другу, затем фосфорилируются внутриклеточные белки, что и вызывает эффект гормона [14].
Предполагается, что при эндометриозе развивается гиперпролактинемия, при которой развитие недостаточности жёлтого тела, сопровождается снижением секреции прогестерона. Снижается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам при ингибировании выделения гонадотропин-рилизинг-гормона, усиливается опиоидное торможение секреции гонадолиберина гипоталамусом и повреждается положительная обратная связь в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Таким образом, создаются благоприятные условия для развития эндометриоза и бесплодия [17].
В эксперименте по изучению пролактина в эндоме-триоидной ткани участвовали 2 группы пациенток с разной степенью тяжести эндометриоза. В 1-ю группу было включено 7 женщин с эндометриозом I и II степени, 2-я группа состояла из 7 человек с эндометриозом яичников III и IV степени [16]. Результаты были примерно сходными: концентрация пролактина в сыворотке у женщин в 1-й группе составляла 13,21±9,62 нг/мл, а во 2-й группе — 11,32±3,81 нг/мл. Установлено, что рецептор к пролактину PLR в эндометриоидных образцах не связан с уровнем пролактина в сыворотке крови. В образцах нормальной ткани экспрессия PLR была связана с концентрацией пролактина в сыворотке крови [18].
Таким образом, был сделан вывод, что PRLR экс-прессируются в нормальном эндометрии, в то время как клетки эндометриоидных тканей не экспрессиру-ют. Отсутствие PLR в эндометриоидной ткани не может быть соотнесено с уровнем сывороточного пролак-тина, что свидетельствует о существовании дифференциальной регуляции экспрессии PLR в нормальной и эндометриоидной ткани.
Помимо этого эксперимента, проведено ещё 7 исследований [17], направленных на изучение экспрессии PLR при эндометриозе, из них 5 имели положительный результат.
Рецептор к антимюллеровому гормону
Антимюллеров гормон (AMH) — это гомоди-мерный гликопротеин, относящийся к семейству Р-трансформирующих факторов роста и состоящий из
535 аминокислот. Физиологическая роль AMH в женском организме долгое время была неизвестна и сегодня до конца не изучена [19].
Этот нестероидный гормон вырабатывается только клетками гранулёзы фолликулов в стероиднезависи-мом периоде. Уровень AMH достигает максимума в активном репродуктивном возрасте (20-30 лет), оставаясь стабильным на протяжении всего репродуктивного цикла. После 35 лет уровень AMH постепенно снижается и к менопаузе приближается к нулю.
Роль AMH в фолликулогенезе также недостаточно изучена. Известно, что максимальное количество этого гормона выделяется клетками гранулёзы преан-тральных и антральных фолликулов диаметром 4 мм. В фолликулах большего диаметра (6-8 мм) секреция этого вещества прекращается. В дальнейшем уровень AMH резко падает, что приводит к росту активности ароматазы и повышению продукции эстрадиола, что свидетельствует о существовании механизма обратной связи между синтезом гранулёзой предоминантного фолликула эстрадиола и AMH. Гормон оказывает преимущественно 2 типа воздействия на яичник: подавляет первичные стадии роста фолликулов и фолликулости-мулирующий гормональнозависимый рост и селекцию преантральных и небольших антральных фолликулов. Имеются данные о низких значениях концентрации AMH в доминантных и атретических фолликулах [19].
Концентрация AMH у женщин коррелирует с числом антральных фолликулов, возрастом женщины и наиболее достоверно отражает снижение репродуктивной функции у здоровых женщин с доказанной фер-тильностью [1].
AMH оказывает свое действие путём взаимодействия с мембраными рецепторами типов I и II (AMHRI, AMHRII), представленными серин-треонин протеин-киназами, которые в присутствии AMH формируют гетеромерный комплекс. Связывание лиганда с внеклеточным доменом активного AMHRII приводит к его взаимодействию с рецептором типа I AMHRI, его фос-форилированию и формированию активного комплекса. Этот комплекс запускает нисходящий сигнальный каскад фосфорилирования, активируя SMAD 1, 5 и 8. Затем сигнальный комплекс SMAD проникает в ядро и взаимодействует с факторами транскрипции для индукции экспрессии генов апоптоза [20].
Железистые клетки эндометрия экспрессируют Messenger RNA (mRNA) и белки AMH и AMHRII, что позволяет исследовать воздействие AMH на культуры клеток. В соответствии с проапоптотическим эффектом, когда AMH добавляют к культивируемым эндоме-триальным стромальным клеткам человека, происходит повышение концентрации экспрессии каспазы 3 и 7, приводящее к снижению жизнеспособности клеток. В культурах клеток эндометрия, взятых у пациенток с эндометриозом, AMH вызывал значительное увеличение экспрессии аннексина V, являющегося проапоптоз-ным белком [21].
Выдвинуто предположение, что уровень AMH и экспрессия mRNA AMHRII у пациентов, больных эн-дометриозом, повышена по сравнению с экспрессией у здоровых людей, причём эндометриоидные поражения яичников имеют самый высокий показатель экспрессии. В то же время уровень AMH в поражённых участках не влияет на уровень AMH в плазме крови у пациентов. В эксперименте P. Carrarelli и A. Rocha [22] была выбрана группа из 55 пациентов, из них 29 женщин имели эндометриоз яичников, 26 — глубокий эндометриоз брюшины. Количественный RT-ПЦР показал, что экспрессия AMH и AMHRII mRNA была значительно выше в эндометрии пациенток с эндоме-триозом, чем в контрольной группе (AMG в 3,4 раза; AMHRII в 2,8 раза), вне зависимости от дня менструального цикла. Иммуногистохимическая локализация AMG и AMHRII показала наличие обоих белков в клетках железистого эпителия и стромальных клетках эндометрия с интенсивным окрашиванием очагов эндометриоза и глубокого эндометриоза брюшины [22].
Концентрация AMH в крови находились в нормальном диапазоне без какой-либо существенной разницы показателей в здоровой контрольной группе (среднее значение 2,13 ± 0,38 нг/мл) и у пациенток с НГЭ (средние значение 1,75 ± 0,43 нг/мл) [22]. Исследование по изучению влияния AMH на эндометриоидную ткань проведено P. Signorile и соавт. [21] с участием 30 пациенток с диагностированным эндометриозом. Установлено, что как в эпителиальном, так и в стромальном компоненте эндометрия у больных женщин повышена концентрация AMH и AMHR [22]. Кроме того, в эндометрио-идной гетеротопии концентрация АМН и рецептора к нему повышается; при этом общая концентрация AMH в крови остается постоянной. Вместе с тем имеются работы, показывающие, что уровень AMH при эндоме-триозе должен снижаться в 2 раза [23].
Рецептор к кисспептинам
Ген рецептора к кисспептинам (KISS1) локализуется на длинном плече хромосомы 1 в регионе 1q32 [24]. У человека KISS1 состоит из четырёх экзонов (первые два — некодирующие экзоны). Продукт первичной трансляции представляет собой 145-аминокислотный белок, содержащий секреторную сигнальную последовательность. В результате его протеолитического расщепления образуется 54-аминокислотный пептид (кисспептин-54, или «метастин»). Из плаценты также выделены КР-14 и КР-13, самой короткой формой является КР-10.
Рецептор к кисспептинам KISS1R, ранее известный как GPR54, имеет структуру, характерную для Gq/11-белков, его активация приводит к развитию сигнального каскада по фосфолипазному пути.
Выявление физиологической роли кисспептинов и KISS1R стало главным успехом в понимании ней-рональных механизмов, контролирующих секрецию гонадотропных гормонов и, как следствие, функцию
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(9) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-796-803
Reviews and lectures
гонад [25]. Функция кисспептинов не ограничивается репродуктивной системой; имеются данные об их роли в водно-солевом обмене, регуляции концентрации глюкозы и, в частности, в расстройствах, связанных с ожирением [26]. Установлено, что нокаутирование гена KISS1R у мышей приводит к гипогонадотропно-му гипогонадизму, нарушениям полового созревания и секреции гонадотропинов и, наконец, к бесплодию [27].
Взаимодействие любой из форм кисспептина с рецептором вызывает развитие сигнального ответа по фосфолипазному пути. Активированная Gaq-субъединицей фосфолипаза C (PLC) катализирует образование из фосфатидилинозитола дифосфата (PIP2) двух вторичных мессенджеров — диацилглицерола (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3). Диацилглицерол активирует протеинкиназу C (PKC), которая затем фос-форилирует белки нисходящего эффекторного каскада. Помимо этого, IP3 связывается со специфическими №3-рецепторами, многие из которых являются кальциевыми каналами (кальмодулин), что приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция и активации ряда кальций-зависимых внутриклеточных процессов [28].
При изучении экспрессии кисспептина и рецептора к кисспептину KISS1R в эндометрии пациенток с НГЭ (n=30, средний возраст 30,6±0,6 года) и контрольной группы (n=18, средний возраст 29,8±1,3 года) методом иммуногистохимического исследования установлено, что в нормальном эндометрии экспрессия KISS1 выше в 2,7 раза, чем в эутопическом. При анализе экспрессии рецептора к кисспептину KISS1R различия были ещё более выражены (р=0,0015): в нормальной ткани по сравнению с патологической показатель выше в 3,5 раза. Уровень экспрессии KISS1 в эндометрии у пациенток с III степенью НГЭ достоверно ниже, чем при II степени. Зависимости между экспрессией рецептора к кисспептину KISS1R и степенью НГЭ не выявлено. У пациенток со слабовыраженной экспрессией KISS1/ KISS1R в эндометрии наблюдалась сходная реакция в гетеротопиях на брюшине малого таза, что может свидетельствовать о близости молекулярных механизмов в эктопическом и эутопическом эндометрии [29].
Снижение синтеза кисспептинов при эндометриозе может быть обусловлено активностью матриксных ме-таллопротеиназ, так как показано, что ММР-2/9 имеют сайт расщепления в молекуле кисспептина, приводящей к его инактивации [30]. Снижение кисспептина в эутопическом эндометрии приводит к ослаблению его контроля над процессами пролиферации и миграции, способствующими распространению очагов эндоме-триоза.
Рецепторы к мелатонину
Мелатонин — гормон индоламинового ряда, основной регулятор биологических ритмов [28]. Он синтезируется из аминокислоты L-триптофана. Экстрапине-альный мелатонин широко распространён в организме
человека в органах желудочно-кишечного тракта, дыхательных путях и даже в нейроэндокринных имму-нокомпетентных клетках (тучные клетки, тромбоциты и т.д.). Мелатонин играет важную роль и в созревании фолликулов — концентрация мелатонина в них несколько выше чем в крови. Ещё одной важной функцией мелатонина является его способность контролировать клеточное деление. Мелатонин ингибирует митоз клеток путём задержки метафазы деления. Доказано, что мелатонин ингибирует рост клеток, зависимых от стероидных гормонов и клеток злокачественных опухолей [31-33].
Как и все остальные гормоны, мелатонин оказывает свое действие через специальные рецепторы. На данный момент известно 3 типа различных по своей структуре и свойствам рецепторов — МЯ-1(альфа), МЯ-2(бета) и MR-3. MR-1 и MR-2 представляют собой белки, состоящие из 350 и 362 аминокислот, несущие сайт гликозилирования на N-конце, сайты фосфори-лирования для протеинкиназы С, казеинкиназы 1 и 2 и протеинкиназы А, принимающие участие в регуляции функций рецепторов. MR-1 и MR-2 составляют обособленную группу внутри суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками, за счёт наличия у них NRY-мотива вместо мотива DRY/ERY, который характерен для других рецепторов, связанных с G-белками. Этот участок MR1 участвует в рецепторном транспорте и клеточном сигналинге. Эффекторная система, на которую действует мелатонин через MR-1 и MR-2, вклю -чает аденилатциклазу, фосфолипазу С, фосфолипазу А2, калиевые каналы и, возможно, гуанилатциклазу и кальциевые каналы. MR-1 и MR-2 найдены и полностью охарактеризованы в сетчатке, супрахиазматическом ядре, миометрии, плаценте, гранулёзных клетках и клетках жёлтого тела, иммунных клетках, желудочно-кишечном тракте. Предполагаемый рецептор к мелатонину — MR-3 отличает то, что при связи с лигандом происходит стимуляция фосфоинозитольного цикла. MR-3 представляет собой хиноновую редуктазу II [31, 32].
Антиоксидантный эффект мелатонина важен при подавлении воспаления при эндометриозе двумя путями. Первый путь заключается в обезвреживании активных форм кислорода и снижении окислительного стресса в тканях. Второй путь связан с ингибировани-ем активности ММР-9 [33, 34].
В настоящий момент мелатонин считается перспективным веществом для гормонотерапии. Сейчас в этом направлении активно ведутся испытания на крысах, показывающие положительные результаты [35].
Заключение
Нейроэндокринные дисфункции в организме женщины — основные причины развития эндометриоид-ной болезни. Активность заболевания снижается во время беременности, тогда как в послеродовом периоде оно обостряется [36]. Так как гормоны воздействуют на клетки-мишени через соответствующие рецепторы, то
по их экспрессии можно судить о функциональном состоянии ткани. Важную роль в развитии эндометриоза играют эстроген и прогестерон (благодаря их прямому действию на развитие эндометриоидной гетеротопии). Установлено, что в эндометриоидной гетеротопии экспрессия генов ERß повышена, тогда как экспрессия генов ERa снижена по сравнению с показателем в нормальной ткани. Рецептор к прогестерону представляет большой интерес для изучения в связи с противоречивыми данными о его экспрессии. Рецепторы к анти-мюллеровому гормону не менее значимы при изучении патогенеза заболевания, так как этот гормон стимулирует апоптоз в эндометриоидных клетках, останавливая их экспансию.
Наиболее спорная роль при эндометриозе принадлежит пролактину. Одни авторы считают, что при наружном генитальном эндометриозе наблюдается относительная гиперпролактинемия, приводящая к бесплодию, однако другие исследователи не отмечали значительного повышения уровня пролактина при этом заболевании; аналогичная картина наблюдается при анализе данных об экспрессии рецепторов к про-лактину в литературе.
Недавно открытый белок кисспептин может расширить знания о процессах инвазии эндометриаль-ных клеток в эктопических очагах. Показано, что у пациенток с эндометриозом экспрессия рецептора к кисспептину снижена в эндометрии. Имеются данные литературы о роли кисспептинов в регуляции инвазии трофобласта в матку по механизму, сходному с инвазией опухолевых и эндометриоидных клеток. В обоих процессах участвуют матриксные металлопротеиназы 2 и 9, а именно: кисспептин ингибирует активность ма-триксных металлопротеиназ [37].
Отсутствуют данные по экспрессии мелатонина и рецепторов к нему при эндометриозе, однако, вне всякого сомнения, этот гормон влияет на патологический процесс.
При изучении тканей пациенток при НГЭ в качестве маркёров наиболее удобно использовать рецепторы к перечисленным выше гормонам, так как по количеству рецепторов в ткани можно судить о степени воздействия гормонов на эту ткань.
Таким образом, многие вопросы в отношении этио-патогенеза эндометриоидной болезни остаются неизвестными. Изучение механизмов действия гормонов на течение патологического процесса позволит разработать новые подходы к диагностике и лечению такого социально значимого заболевания, как эндометриоз.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кветной И.М., Пальцев М.А. Нейроиммуноэндокринология эндометрия. В кн: Рук-во по нейроиммуноэндокринологии. 3-е изд.
М: ЗАО «Шико»; 2014:438-533.
2. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации для ведения больных. Под ред. Л.В. Адамян. М., 2013:11—4.
3. Ярмолинская М.И., Баранов В.С., Рулев В.В., Тарасова М.А., Сельков С.А. Наружный генитальный эндометриоз. Под ред. Э.К.Аймазяна. М.: Н-Л; 2010.
4. Рудник О.А. Современные представления о механизмах работы эстрогеновых рецепторов. Медицинский журнал. 2005; 3: 25-8.
5. Binder A.K., Rodriguez K.F., Hamilton K.J., Stockton P.S., Reed C.E., et al. The absence of ER-P results in altered gene expression in ovarian granulosa cells isolated from in vivo preovulatory follicles . Endocrinology. 2013;154(6):2174-87. doi: 10.1210/en.2012-2256.
6. Monsivais D., Dyson M.T., Yin P., Coon J.S., Navarro A., Feng G. et al. RP-and prostaglandin E2-regulated pathways cell proliferation via Ras-like and estrogen-regulated growth inhibitor in endometriosis. Molecular. Endocrinol. 2014; 28(8):1304-15.
7. Гуторова М.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А. Экспрессия генов стероидных рецепторов при эндометриозе и раке эндометрия. Вестник НГУ. Серия биология, клиническая медицина. 2012;12(5):5-10.
8. Al-Asmakh M.: Reproductive functions of progesterone. Middle East Fertility Soc. J. 2007; 12(3): 147-52.
9. Смирнов А.Н. Молекулярная биология прогестерона. Российский химический журнал. 2005; 49(1):64-74.
10. Giangrande P.H., McDonnell D.P. The A and B isoforms of the human PR: two functionally different transcription factors encoded by a single gene . Recent Prog. Horm. Res. 1999; 54:291-313.
11. Карева Е.Н., Коцюбинская Н.А., Булатова Л.С, Соломатина А.А. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона при эндометриозе яичников. Молекулярная медицина. 2015; 5(7): 35-40.
12. Денисова В.М., Ярмолинска М.И., Полякова В.О., Рулев В.В., Дурнова А.О. Особенности экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов при наружном генитальном эндометриозе. Молекулярная медицина. 2014;5(5):29-32.
13. Patel BG, Rudnicki M, Yu J, Shu Y, Taylor RN. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions . Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017 ;96(6):623-32.
14. Дзеранова Л.К., Табеева И.К. Успехи, проблемы и перспективы изучения пролактина Российский химический журнал. 2005; 49(1):84-94.
15. Gokalp Oner. Prolactin and Infertility. 2013. Available at: http:// www.intechopen.com/books/prolactin/prolactin-and-infertility
16. Ginsburg E., Heger C.D., Goldsmith P., Karter B. et al. Prolactin receptor isoforms in human breast cancer. 2013 Available at: https://www.intechopen.com/books/prolactin/prolactin-receptor-iso-forms-in-human-breast-cancer
17. Суслова Е.В., Ярмолинская М.И., Потин В.В. Роль пролактина и дофамина в патогенезе эндометриоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2015. 2(107):25-34.
18. Marti'nezi L.B., Leyva M. Prolactin receptor in human endometriotic tissues. Acta Obst. Gynecol. Scand. 2002; 81(1):5-10.
19. Булавенко О.В. Антимюллеров гормон как маркер репродуктивной системы женщины. Репродуктивная эндокринология. 2011; 1:27-9.
20. La Marca A., Volpe A. The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer. HumanReprod. Upd. 2007; 13(3):265-73.
21. Signorile P., Petraglia F., Baldi A. Anti-mullerian hormone is expressed by endometriosis tissues and induces cell cycle arrest and apoptosis in endometriosis cells J. Exper. Clin. Cancer Res. 2014; 33(1): 46.
22. Carrarelli P., Rocha A. Increased expression of antimullerian hormone and its receptor in endometriosis Fertil. Steril. 2014; 101 (5):1353-8.
23. Смирнова М.А. Антимюллеров гормон. Перспективный рутинный маркер фертильности. Лаборатория. 2009; 4(7):1-4.
24. Sanchez-Carbayo M., Capdieci P., Cordon-Cardo C. Tumor suppressor role of KiSS-1 in bladder cancer. Am. J. Pathol. 2003; 162(2):609-17.
25. Lee J.H., Welch D.R. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1. Cancer Res. 1997; 57(12):2384-7.
26. Castellano J.M., Tena-Sempere M. Metabolic regulation of kiss-peptin . Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 784:63-83.
27. Topaloglu A.K., Tello J.A., Kotan L.D., Ozbek M.N., Yilmaz M.B., Erdogane S. еt al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotrop-ic hypogonadism . N. Engl. J. Med. 2012; 366(7):629-35.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(9) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-796-803
Reviews and lectures
28. d'Anglemont de Tassigny X., Colledge W.H. The role of kisspeptin signaling in reproduction . Physiology (Bethesda). 2010; 25(4):207-17.
29. Дробинцева А.О., Клейменова Т.С., Полякова В.О. Экспрессия кисспептина и его рецептора при наружном генитальном эндо-метриозе. Молекулярная медицина. 2016; 14(5):55-9.
30. Takino T., Koshikawa N., Miyamori H. Cleavage of metastasis suppressor gene product KISS1 protein/metastin by matrix metalloproteinase . Oncogene. 2003; 22:4617-26.
31. Ярмолинская М.И., Зайцев Д.В., Тхазаплижева С.Ш. Мелато-нин и генитальный эндометриоз - новые возможности терапии. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;1(64): 67-70.
32. Беспятых А.Ю., Бродский В. Я., Бурлакова О.В., Голиченков
B.А., Вознесенская Л.А., Колесников Д.Б. и др. Мелатонин: теория и практика. Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. М.: МЕДПРАКТИКА М, 2009.
33. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин нейро-иммуноэндокринный маркер возрастной патологии. М.: ДЕАН; 2005.
34. Tosini G. Understanding melatonin receptor pharmacology: Latest insights from mouse models, and their relevance to human disease Bioessays. 2014;36(8): 778—87.
35. Kocadal N.C, Attar R., Yildirim G., Ozkan F., Yilmaz B et al. Melatonin treatment results in regression of endometriotic lesions in an ovarectomized rat endometriosis model. J. Turk. Ger. Gynecol. Association. 2013; 14(2): 81-6.
36. Дамиров М.М. Генитальный эндометриоз- болезнь активных и деловых женщин. М.: БИНОМ-Пресс, 2010.
37. Kirby H.R., Maguire J.J., Colledge W.H., Davenport A.P. Kisspep-tin Receptor Nomenclature, Distribution, and Function. Pharmacol. Rev. 2010 62(4), 565-78.
REFERENCES
1. Kvetnoy I.M., Paltsev M.A. Neuroimmunoendocrinology of the endometrium . In: Guide to Neuroimmunoendocrinology. 3rd ed. Moscow: Shiko; 2014. 438-533. (in Russian)
2. Endometriosis: diagnosis, treatment and rehabilitation. Federal Clinical Recommendations for Patient Management. Ed. L.V. Ada-myan. Moscow, 2013;11-4. (in Russian)
3. Jarmolinskaja M.I., Baranov V.S., Rulev V.V., Tarasova M.A, Selkov S.A. External genital endometriosis. Ed. E.K. Aylamazyan. Moscow: H-L; 2010. (in Russian)
4. Rudnik. O. A. Modern ideas about the mechanisms of operation of estrogen receptors . Meditsinskyi zhurnal. 2005; 3: 25-8. (in Russian)
5. Binder A.K., Rodriguez K.F., Hamilton K.J., Stockton P.S., Reed
C.E. et al. The absence of ER-P results in altered gene expression in ovarian granulosa cells isolated from in vivo preovulatory follicles Endocrinology. 2013;154(6):2174-87. doi: 10.1210/en.2012-2256.
6. Monsivais D., Dyson M.T., Yin P., Coon J.S., Navarro A., Feng G. et al. RP-and prostaglandin E2-regulated pathways cell proliferation via Ras-like and estrogen-regulated growth inhibitor in endometriosis. Molecular. Endocrinol. 2014; 28(8):1304-15.
7. Gutorova M.V., Guljaeva L.F., Zotova O.A. Expression of steroid receptor genes in endometriosis and endometrial cancer Bulleten of NSU. Seriya biologiya, klinicheskaya meditsina. 2012; 12 (5): 5-10. (in Russian)
8. Al-Asmakh M. Reproductive functions of progesterone. Middle East Fertil. Soc. J. 2007; 12(3): 147-52.
9. Smirnov A.N. Molecular biology of progesterone. Rossijskij Himich-eskij Zhurnal. 2005; 49 (1): 64-74. (in Russian)
10. Giangrande P.H., McDonnell D.P. The A and B isoforms of the human PR: two functionally different transcription factors encoded by a single gene . Rec. Progr. Hormone Res. 1999; 54:291-313.
11. Kareva E.N., Kocjubinskaja N.A., Bulatova L.S, Solomatina A.A. Expression of estradiol and progesterone receptor genes in ovarian endometriosis . Molecularnaya meditsina. 2015; 5 (7): 35-40. (in Russian)
12. Denisova V.M., Jarmolinskaja M.I., Polyakova V.O., Rulev V.V., Durnova A.O. Features of expression of sex steroid hormone receptors in external genital endometriosis. Molecularnaya Meditsina. 2014; 5 (5): 29-32. (in Russian)
13. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J., Shu Y., Taylor R.N. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2017 ;96(6):623-32.
14. Dzeranova L.K., Tabeeva I.K. Successes, problems and prospects of studying prolactin . Rossijskij Himicheskij Zhurnal. 2005; 49(1): 84-94. (in Russian)
Обзоры и лекции
15. Gokalp Oner. Prolactin and Infertility. 2013. Available at: http:// www.intechopen.com/books/prolactin/prolactin-and-infertility
16. Ginsburg E., Heger C.D., Goldsmith P., Karter B. et al. Prolactin Receptor Isoforms in Human Breast Cancer. 2013 Available at: https://www.intechopen.com/books/prolactin/prolactin-receptor-iso-forms-in-human-breast-cancer
17. Suslova E.V., Jarmolinskaja M.I., Potin V.V. The role of prolactin and dopamine in the pathogenesis of endometriosis Zhurnal akush-erstva i zhenskih bolezney. 2015; 2 (107):25-34. (in Russian)
18. Marti'nezi L.B., Leyva M. Prolactin receptor in human endometriot-ic tissues . Acta Obstetr. Gynecol. Scand. 2002; 81(1):5-10.
19. Bulavenko O . V. Antimulylerov hormone as a marker of the reproductive system of women. Reproduktivnaya ehndokrinologiya. 2011; 1: 27-9. (in Russian)
20. La Marca A., Volpe A. The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer. HumanReproduct. Update. 2007; 13(3):265-73.
21. Signorile P., Petraglia F., Baldi A. Anti-mullerian hormone is expressed by endometriosis tissues and induces cell cycle arrest and apoptosis in endometriosis cells . J. Experimental. Clin. Cancer Res. 2014;33(1): 46.
22. Carrarelli P., Rocha A. Increased expression of antimullerian hormone and its receptor in endometriosis Fertil. Sterail. 2014; 101 (5):1353-8.
23. Smirnova M.A. Antimulylerov a hormone. A promising routine fertility marker. Laboratorya. 2009; 4 (7): 1-4. (in Russian)
24. Sanchez-Carbayo M., Capdieci P., Cordon-Cardo C.Tumor suppressor role of KiSS-1 in bladder cancer. Am. J. Pathol. 2003; 162(2):609-17.
25. Lee J.H., Welch D.R. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1. Cancer Res. 1997; 57(12):2384-7.
26. Castellano J.M., Tena-Sempere M. Metabolic regulation of kiss-peptin . Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 784:63-83.
27. Topaloglu A.K., Tello J.A., Kotan L.D., Ozbek M.N., Yilmaz M.B., Erdogane S. еt al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotrop-ic hypogonadism . N. Engl. J. Med. 2012; 366(7):629-35.
28. d'Anglemont de Tassigny X., Colledge W.H. The role of kisspeptin signaling in reproduction . Physiology (Bethesda). 2010; 25(4):207-17.
29. Drobintseva A.O., Kleimenova T.S., Polyakova V.O. Expression of kisspeptin and its receptor in external genital endometriosis. Molec-ularnaya meditsina. 2016; 14 (5): 55-9. (in Russian)
30. Takino T., Koshikawa N., Miyamori H. Cleavage of metastasis suppressor gene product KISS1 protein/metastin by matrix metallopro-teinase . Oncogene. 2003; 22:4617-26.
31. Jarmolinskaja M.I., Zaitsev D.V., Thazaplizheva S.Sh. Melatonin and genital endometriosis are new therapeutic options. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2015; 1 (64): 67-70. (in Russian)
32. Bespjatyh A.Ju., Brodskij V. Ja., Burlakova O.V., Golichenkov V.A., Voznesenskaja L.A. Melatonin: theory and practice. Ed. S.I. Rapo-port, V.A. Golichenkova. Moscow: Publishing house MEDPRAKTI-KA M, 2009. (in Russian)
33. Kvetnaya T.V., Knjaz'kin I.V., Kvetnoy I.M.Melatonin is aneuroim-mune endocrine marker of age-related pathology. Moscow: DEAN, 2005 144 p. (in Russian)
34. Tosini G. Understanding melatonin receptor pharmacology: Latest insights from mouse models, and their relevance to human disease Bioessays. 2014;36(8): 778—87.
35. Kocadal N.C, Attar R., Yildirim G., Ozkan F., Yilmaz B. et al. Mel-atonin treatment results in regression of endometriotic lesions in an ovarectomized rat endometriosis model. J. Turk. Ger. Gynecol. Association. 2013; 14(2): 81-6.
36. Damirov M . M . Genital endometriosis is a disease of active and business women. Moscow: BINOM-Press, 2010. (in Russian)
37. Kirby H.R., Maguire J.J., Colledge W.H., Davenport A.P. Kisspeptin Receptor Nomenclature, Distribution, and Function. Pharmacol. Rev. 2010 62(4), 565-578.
Поступила 21.12.17 Принята в печать 20.02.18
