CC BY
11doi: 10.17116/terarkh201587623-28 © Коллектив авторов, 2015
Эндогенный эритропоэтин, острое повреждение почек и прогноз у больных с острым коронарным синдромом
М.В. МЕНЗОРОВ, А.М. ШУТОВ, Н.В. ЛАРИОНОВА, Е.В. МИХАЙЛОВА, И.В. МОРОЗОВА
Кафедра терапии и профессиональных болезней медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Endogenous erythropoietin, acute kidney injury, and prognosis in patients with acute coronary syndrome
M.V. MENZOROV, A.M. SHUTOV, N.V. LARIONOVA, E.V. MIKHAILOVA, I.V. MOROZOVA Department of Therapy and Occupational Diseases, Medical Faculty, Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить прогностическое значение эндогенного эритропоэтина (ЭПО) сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), в том числе в развитии острого повреждения почек (ОПП).
Материалы и методы. Обследовали 84 больных с ОКС (46 мужчин, 38 женщин, средний возраст 63±11 лет). У 21 (25%) пациента диагностирован острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST), у 12 (14%) — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ОИМбпST) на электрокардиограмме, у 51 (61%) — нестабильная стенокардия. Тром-болитическая терапия проведена 10 (48%) больным с ОИМпST. Для исключения нефротоксичного действия рентгенокон-трастных препаратов в исследование включены больные, которым коронарография не выполнялась. Результаты. Среди больных ОИМ острое повреждение почек наблюдалось у 7, а среди пациентов с нестабильной стенокардией — только у 1. Умерли во время госпитализации 4 (5%) больных. Уровень ЭПО >10,5 МЕ/мл прогнозировал развитие ОПП у больных с ОКС с чувствительностью 71% и специфичностью 67% (AUC=0,73). Уровень ЭПО >13,7 МЕ/мл был ассоциирован со смертью больных с ОКС в стационаре с чувствительностью 100% и специфичностью 75% (AUC=0,93). Заключение. Высокий уровень ЭПО в сыворотке крови у больного с ОКС во время пребывания в стационаре может служить биомаркером высокого риска развития острого повреждения почек и высокой летальности.
Ключевые слова: эритропоэтин, острый коронарный синдром, острое повреждение почек, острая сердечная недостаточ-
Aim. To investigate the prognostic value of serum endogenous erythropoietin (EPO) in patients with acute coronary syndrome (ACS), including that in the development of acute kidney injury (AKI).
Subjects and methods. Eighty-four patients (46 men, 38 women; mean age 63±11 years) with ACS were examined. Twenty-one (25%) patents were diagnosed with ECG ST-segment elevation acute myocardial infarction (STSEAMI), 12 (14%) had ECG non-STSEAMI, and 51 (61%) had unstable angina. Thrombolytic therapy was performed in 10 (48%) patients with STSEAMI. The patients whom had not undergone coronarography were included in the investigation to exclude the nephrotoxic effect of X-ray contrast agents.
Results. AKI was observed in 7 of the patients with acute myocardial infarction and in only 1 of those with unstable angina. Four (5%) patients died during hospitalization. The EPO level of >10.5 IU/ml predicted the development of AKI in the ACS patients with a sensitivity of 71% and a specificity of 67%. That of >13.7 IU/ml was associated with hospital death in the ACS patients with a sensitivity of 100% and a specificity of 75% (AUC=0.93%).
Conclusion. High serum EPO levels in an ACS patent during his hospital stay may serve as a biomarker for a high risk for AKI and high death rates.
Key words: erythropoietin, acute coronary syndrome, acute kidney injury, acute heart failure.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
НС — нестабильная стенокардия
ОИМ — острый инфаркт миокарда
ОИМбпЗТ — ОИМ без подъема сегмента ЗТ на ЭКГ
ОИМпЗТ — ОИМ с подъемом сегмента ЗТ
ОКС — острый коронарный синдром
ОПП — острое повреждение почек
ОСН — острая сердечная недостаточность
СД — сахарный диабет
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ФР — фактор риска
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭКГ — электрокардиограмма
ЭПО — эритропоэтин
HIF — индуцируемый гипоксией фактор
^-18— интерлейкин-18
KIM-1— молекула острого повреждения почек 1-го типа NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой ней-трофилов
В последние годы проблеме острого повреждения по- роста частоты ОПП и высокой летальности, но и в силу чек (ОПП) уделяется большое внимание не только из-за того, что ОПП является фактором риска (ФР) развития
хронической болезни почек (ХБП) [1]. ОПП нередко осложняет течение острого инфаркта миокарда (ОИМ) [2], неблагоприятно влияя как на ближайшие [2, 3], так и отдаленные исходы заболевания [4].
Современные рекомендации по диагностике ОПП основаны на оценке динамики концентрации креатинина в сыворотке крови и диуреза [1] и не позволяют диагностировать ОПП в момент госпитализации. Определение биомаркеров ОПП, среди которых наиболее изучены ли-покалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (КОЛЬ), интерлейкин-18 (1Ь-18), молекула острого повреждения почек 1-го типа (К1М-1) [1, 5, 6], в практической работе трудно применимо из-за отсутствия общепринятых количественных критериев нормы [1].
Более того, биохимические маркеры, по-видимому, больше подходят для диагностики ОПП, связанного с выраженными структурными изменениями в почках, например, при остром интерстициальном нефрите, экзогенных отравлениях, лекарственных воздействиях [7]. Если же ОПП вызвано преимущественно гемодинамическими нарушениями (острый кардиоренальный синдром), то роль биомаркеров менее очевидна [6—8].
Между тем одним из ключевых факторов патогенеза ОПП является гипоксия. При нарушении гемодинамики в ответ на развивающуюся гипоксию индуцируемый гипоксией фактор (ЯШ) вызывает транскрипцию эритропо-этиновой мРНК и синтез эритропоэтина (ЭПО) [9]. При этом повышение уровня ЭПО в ответ на гипоксию почек возникает быстро: уже в течение 30 мин от начала гипоксии в клетках отмечается экспрессия НЩ а концентрация ЭПО значительно повышается [10].
Перечисленные факты позволяют высказать гипотезу о возможности использования эндогенного ЭПО в качестве биомаркера ОПП, особенно в случаях, когда гемоди-намические нарушения и гипоксия играют ключевую роль, как при остром кардиоренальном синдроме.
Целью исследования явилось изучение прогностического значения эндогенного ЭПО сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), в том числе в развитии ОПП. Для того чтобы исключить нефро-токсичное действие рентгеноконтрастных препаратов и развитие индуцированного контрастным веществом ОПП, в исследование включили только пациентов, которым по тем или иным причинам не выполнялась корона-рография.
Материалы и методы
Обследовали 84 больных с ОКС — 46 (55%) мужчин и 38 (45%) женщин, средний возраст которых составил 63+11 лет. У 21 (25%) больного диагностирован ОИМ с подъемом сегмента ST
Сведения об авторах:
Шутов Александр Михайлович — д.м.н., проф., зав. каф. терапии и профессиональных болезней медицинского факультета Ларионова Наталья Викторовна — соискатель ученой степени к.м.н. каф. терапии и профессиональных болезней медицинского факультета
Михайлова Елена Викторовна — асп. каф. терапии и профессиональных болезней медицинского факультета Морозова Ирина Валентиновна — клинический ординатор каф. терапии и профессиональных болезней медицинского факультета
Таблица 1. Характеристика 84 больных с ОКС
Показатель Значение
Мужчины, абс. (%) 46 (55)
Женщины, абс. (%) 38 (45)
Возраст, годы 63+11 Диагноз, абс. (%):
ОИМп^Г 21 (25)
ОИМбп^Г 12 (14)
НС 51 (61)
ИБС в анамнезе, абс. (%) 22 (26)
Длительность анамнеза ИБС, годы 15 (3; 15)
АГ в анамнезе, абс. (%) 70 (83)
Длительность АГ, годы 13,3+5,9
СД в анамнезе, абс. (%) 12 (14)
Ожирение в анамнезе, абс. (%) 24 (29) Тяжесть ОСН по Killip, абс. (%):
I стадия 41 (49)
II стадия 36 (43)
III стадия 4 (5)
IV стадия 3 (3) Индекс Grace, баллы:
риск смерти в стационаре 138,4+46,5
риск смерти или развития ИМ в стационаре
Систолическое АД при поступлении, мм рт.ст.
Диастолическое АД при поступлении, мм рт.ст.
Креатинин в сыворотке крови при поступлении, мкмоль/л
СКФ при поступлении, мл/мин/1,73 м2 СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 при поступлении, абс. (%) 42 (50)
Примечание. Данные представлены в виде M+SD, медианы Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) или абсолютного числа больных (%). ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД — сахарный диабет; АГ — артериальная гипертония; АД — артериальное давление; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
(ОИМп£1), у 12 (14%) — ОИМ без подъема сегмента ST на электрокардиограмме — ЭКГ (ОИМбпST), у 51 (61%) — нестабильная стенокардия (НС). Тромболитическая терапия выполнена 10 (48%) больным с ОИМпST. Протокол обследования утвержден этическим комитетом ГУЗ «Центральная городская клиническая больница Ульяновска». В исследование включали больных, подписавших информированное согласие. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Диагностику ОИМ и НС осуществляли согласно рекомендациям Российского кардиологического общества [11, 12]. Тяжесть острой сердечной недостаточности (ОСН) оценивали по Т. КШр (1967). ОПП диагностировали и классифицировали согласно Рекомендациям КБЮО (2012) [1]. Базальным считали уровень креа-тинина на момент госпитализации. ОПП диагностировали при повышении концентрации креатинина в сыворотке крови >26,5 мкмоль/л на протяжении 48 ч или >1,5 раза по сравнению с исходной на протяжении 7 сут. При увеличении концентрации креати-нина в сыворотке крови в 1,5—1,9 раза по сравнению с исходной диагностировали I стадию, при увеличении в 2—2,9 раза — II ста-
Контактная информация: Мензоров Максим Витальевич — к.м.н., доц. каф. терапии и профессиональных болезней медицинского факультета; 432000 Ульяновск, ул. Архитектора Ливчака, 2/1; е-шай: тетогоу.т.у@ yandex.ru
177,8+81,3
138,6+25,9
84,5+14,3
100,0 (89,0; 116,0) 60,8+19,8
Таблица 2. Относительный риск развития ОПП у больных с ОКС в зависимости от сопутствующей патологии
Заболевание Относительный риск 95% доверительный интервал Р
Ожирение 1,31 От 0,22 до 7,78 0,09
СД 8,25 От 1,38 до 49,32 0,02
ИБС 11,14 От 1,84 до 67,31 0,007
АГ 3,02 От 0,47 до 19,3 0,23
Наличие известного заболевания почек в анамнезе 0,89 От 0,09 до 8,78 0,92
дию, в 3 раза и более или >353,6 мкмоль/л — III стадию ОПП. У больных отсутствовали показания к катетеризации мочевого пузыря, поэтому определение почасового диуреза было затруднено.
У всех больных при поступлении в стационар определяли концентрацию ЭПО в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием наборов Erytropoietin ELISA Biomedica, Inc.
Статистическая обработка материала проведена с помощью программы Statistica for Windows 6.0. Достоверность различий несвязанных переменных при нормальном распределении определяли по критерию t Стьюдента, в случае, если распределение отличалось от нормального, использовали критерий U Манна— Уитни. Для сравнения зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. Проводили однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения — Пирсона или т Кендалла). Для сравнения двух групп по качественному признаку использовали критерий х2 Пирсона. Для прогнозирования вероятности развития события выполняли логистический регрессионный анализ, для оценки точности диагностического метода — ROC-анализ. В случае приближенно нормального распределения данные представлены в виде M+SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. В противном случае данные представлены в виде медианы и интерквартильно-го размаха — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Различие считали достоверным при р<0,05.
Результаты
Среднее время до госпитализации в отделение экстренной кардиологии составило 4,2 (2,5; 7,8) ч. У 7 больных имелась острая сердечная недостаточность III—IV стадии по Killip. ОПП диагностировано у 8 (10%) больных. При этом у 6 (%) пациентов, диагностирована I стадия, у 2 (3%) — II стадия ОПП. Среди больных с ОКС ОПП наблюдалось у 7, а среди пациентов с НС — только у 1.
Группы пациентов с ОПП и без ОПП не различались по возрасту (63,4+11,5 и 61,7+10,4 года соответственно; p=0,72). Наличие в анамнезе АГ, ожирения, известного заболевания почек у больных с ОКС не связано с развитием ОПП, в то же время ИБС и СД в анамнезе являлись ФР развития ОПП (табл. 2). Заболевание почек в анамнезе имелось у 13 (16%) пациентов, при поступлении в стационар у 42 (50%) больных скорость СКФ составляла<60 мл/ мин/1,73 м2. Однако констатировать у них ХБП нельзя, так как для этого необходимо динамическое наблюдение в течение 3 мес.
Концентрация ЭПО в крови составила 9,6 (6,5; 15,1) МЕ/мл. Уровень ЭПО у больных с ОПП был достоверно выше, чем без ОПП, — 16,1 (9,0; 41,1) и 8,6 (6,4; 14,3) МЕ/мл соответственно (p=0,046). Содержание ЭПО у пациентов с ОИМ оказалось выше, чем у больных с НС, — 12,5 (8,2; 21,3) и 8,2 (6,0; 12,9) МЕ/мл соответственно (p=0,003). В то же время данные группы пациентов не различались по уровню гемоглобина крови: 138,0+19,0 и 133,4+16,0 г/л соответственно (p=0,08). Отмечалась более высокая кон-
центрация ЭПО в крови у больных с ИБС в анамнезе (13,3 (10,1; 28,2) и 8,2 (6,4; 12,9) МЕ/мл соответственно (p=0,002). Уровень ЭПО более 10,5 МЕ/мл позволил прогнозировать развитие ОПП у больных с ОКС с чувствительностью 71% и специфичностью 67% (AUC=0,73) (рис. 1). Концентрация ЭПО в сыворотке крови у больных с ОСН III—IV стадии составила 28,8 (14,5; 115,0) МЕ/мл, у пациентов с ОСН I—II стадии — 9,0 (6,4; 12,9) МЕ/мл (p=0,003). При этом содержание гемоглобина в данных группах больных не различалось: 125,1+22,1 и 136,2+16,6 г/л соответственно (p=0,11). Уровень ЭПО более 13,7 МЕ/мл был ассоциирован с ОСН III—IV стадии по Killip у больных с ОКС с чувствительностью 86% и специфичностью 77% (AUC=0,85).
В стационаре умерли 4 (5%) больных. Только у 2 из них удалось проследить динамику концентрации креати-нина в крови за 48 ч; у обоих имелось ОПП. В первые часы после госпитализации умерли 2 пациентов, динамику концентрации креатинина у них определить не удалось, как и оценить почасовой диурез на протяжении 6 ч. Уровень ЭПО у умерших больных был достоверно выше — 78,1 (27,8; 143,5) и 9,0 (6,4; 14,1) МЕ/мл соответственно (p=0,004), чем у остальных пациентов. Концентрация ЭПО >13,7 МЕ/мл была ассоциирована со смертью больных с ОКС в стационаре с чувствительностью 100% и специфичностью 75% (AUC=0,93) (рис. 2). Кроме того, обнаружена прямая связь между концентрацией ЭПО в сыворотке крови и риском смерти или развития инфаркта миокарда (ИМ) в стационаре, рассчитанными по шкале GRACE (т Кендалла 0,19; p=0,009).
Обсуждение
Наши данные свидетельствуют, что уровень ЭПО у больных ОИМ достоверно выше, чем у пациентов с НС, при этом различия по содержанию гемоглобина отсутствовали.
Имеются немногочисленные работы, в которых исследовался уровень эндогенного ЭПО у больных с ОКС [13—15]. Концентрация ЭПО у больных ОИМ при госпитализации была выше, чем у здоровых людей, при этом уровни гемоглобина и гематокрита не различались [15]. Уровень ЭПО у больных ОИМ достигает пика через 24 ч и сохраняется до 7 сут с момента госпитализации, независимо от динамики уровня гемоглобина [14, 15]. У больных НС подобной динамики уровня ЭПО не отмечалось, и в целом она была достоверно ниже [15].
Полученные нами данные свидетельствуют, что уровень ЭПО более 13,7 МЕ/мл позволяет прогнозировать смерть больных с ОКС в стационаре. При этом у всех умерших пациентов развилось ОПП. В связи с небольшим числом умерших в стационаре больных мы с осторожно-
Рис. 1. Значение ЭПО в прогнозировании ОПП у больных с ОКС (ЭПО >10,5 МЕ/мл прогнозировал развитие ОПП с чувствительностью 71% и специфичностью 67%; AUC=0,73).
стью трактуем эти результаты. В литературе мы встретили лишь одну работу, в которой авторы изучали связь между эндогенным ЭПО и долгосрочным прогнозом у пациентов с ОИМ: при увеличении уровня ЭПО более 8,8 МЕ/мл смертность увеличилась на 47% [16].
Концентрация ЭПО в сыворотке крови у обследованных нами больных с ОКС и ОСН III—IV стадии по Killip была достоверно больше, чем у остальных пациентов, при этом у больных с отеком легких и/или кардиогенным шоком уровень ЭПО превышал 13,7 МЕ/мл.
ХБП, ОПП нередко наблюдаются у больных ИБС. По данным крупного регистра NCDR (National Cardiovascular Data Registry), у 30% пациентов с ОИМп^Т и 43% больных ОИМбп^Т имеется ХБП [17], у 30% экстренно госпитализированных пациентов наблюдалось ОПП [2]. Нарушение функции почек у больных с ОКС ассоциируется с ухудшением прогноза в период пребывания в стационаре [2, 3] и неблагоприятно влияет на отдаленный прогноз заболевания [4].
ОПП, диагностированное по динамике концентрации креатинина в сыворотке крови, не всегда сопровождается повышением биохимических маркеров (NGAL, KIM-1, IL-18) и, наоборот, увеличение концентрации биомаркеров не всегда сопровождается повышением уровня креатинина или снижением диуреза [7, 8, 18]. В этой связи предлагается выделять «нарушение функции» (повышение уровня креатинина) и «повреждение» почек (повышение биомаркеров повреждения) либо их сочетание [19].
При нарушениях гемодинамики развивается гипоксия почек, в ответ на которую HIF-1, а, по некоторым данным HIF-2 [20], опосредованно путем ингибирования ферментов доменов HIF-пролилгидроксилазы (PHD1, PHD2, PHD3) приводит к накоплению негидроксилиро-ванных субъединиц HIFa, которые образуют димеры с
Рис. 2. Значение ЭПО в прогнозировании смерти в стационаре у больных с ОКС (ЭПО >13,7 МЕ/мл прогнозировал смерть с чувствительностью 100% и специфичностью 75%; AUC=0,93).
субъединицами HIFß и влияют на транскрипцию чувствительных к HIF генов, включая ген ЭПО [20].
B. Westenbrink и соавт. [16] считают, что при сердечной недостаточности уменьшается почечный кровоток и содержание ЭПО увеличивается [16]. Известно, что воспаление является одним из факторов резистентности к ЭПО при лечении анемии у больных с ХБП; при ХСН также имеется прямая связь между концентрацией ЭПО и уровнем С-реактивного белка [21]. Кроме того, повышение содержания ЭПО в сыворотке крови может быть связано с отсутствием ответа костного мозга на действие эндогенного ЭПО [22].
Известны многочисленные плейотропные эффекты ЭПО [23]. Так, ЭПО подавляет апоптоз и оказывает про-тективное действие на кардиомиоциты через протеинки-назный каскад, включающий Janus-связанную киназу (Jak) 2-го типа, фосфатидилиноситол-3-киназу (PI3K)/ Akt20 и Ras-MAP-киназу [24], а через Jak участвует в пре-кондиционировании миокарда [25].
Попытки использовать плейотропные эффекты экзогенного ЭПО при лечении больных ОИМ привели к неоднозначным результатам. Хотя в экспериментальных работах установлена способность ЭПО уменьшать зону ИМ и улучшать функцию левого желудочка [26], к сожалению, в клинических исследованиях не удалось продемонстрировать эффективность ЭПО при лечении больных ОИМ [27], а в крупном исследовании REVEAL наблюдалось ухудшение прогноза при применении ЭПО [28].
Метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований, включавший 423 больных, оперированных по поводу заболеваний сердца, показал, что введение ЭПО снижает риск развития ОПП у пациентов, которые не относятся к категории высокого риска развития ОПП. У больных с ФР развития ОПП такой закономерности не
выявлено [29]. Еще более разочаровывающие данные представлены в другом анализе рандомизированных контролируемых исследований [27]: положительный эффект ЭПО не установлен ни в плане снижения смертности, ни в плане предотвращения ХСН.
Вместе с тем Б. КоиЪПе и соавт. [26] справедливо отмечают, что разница между положительным эффектом введения ЭПО в эксперименте и отсутствием эффекта от введения ЭПО в клинических исследованиях зависит от многих факторов, в частности от дозы ЭПО. В одном из наших исследований [30], в котором мы изучали возможность ЭПО предотвращать ОПП, крысы получали дозу ЭПО, многократно превышающую ту, что используется в клинике. Аналогичным образом обстоит дело и в большинстве других экспериментальных работ. В этой связи можно согласиться с существующим мнением, что точку в вопросе о роли ЭПО в кардиопротекции ставить пока рано, нужны дополнительные клинические исследования [27].
Мы не склонны считать, что ЭПО является фактором повреждения, ЭПО — маркер прогноза у больных в плане
развития ОПП и неблагоприятного течения заболевания на госпитальном этапе. Чем тяжелее гипоксия почек, тем выше уровень эндогенного ЭПО и тем чаще развивается и тяжелей протекает ОПП и хуже прогноз.
Заключение
Таким образом, высокий уровень ЭПО в сыворотке крови во время госпитализации больного ОИМ может служить биомаркером высокого риска развития ОПП и высокой летальности. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят уточнить причинно-следственные взаимоотношения содержания эндогенного ЭПО, ОПП и развития ССЗ, а также уточнить пороговые уровни ЭПО в сыворотке крови для использования его в качестве прогностического биомаркера.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания на НИР.
ЛИТЕРАТУРА
1. KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury. Kidney Int. 2012;2:5-138.
2. Fox CS, Muntner P, Chen AY, Alexander KP, Roe MT, Wiviott SD. Short-term outcomes of acute myocardial infarction in patients with acute kidney injury: a report from the national cardiovascular data registry. Circulation. 2012;125(3):497-504.
3. Мензоров М.В., Шутов А.М., Макеева Е.Р., Серов В.А., Михайлова Е.В., Парфенова Е.А. Сложности диагностики острого повреждения почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Терапевтический архив. 2014;86(4): 25-29.
4. Parikh CR, Coca SG, Wang Y, Masoudi FA, Krumholz HM. Long-term Prognosis of Acute Kidney Injury After Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med. 2008;168:987-995.
5. Vanmassenhove J, Vanholder R, Nagler E, Van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: an in-depth review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(2):254-273.
6. Torregrosa I, Montoliu C, Urios A, Elmlili N, Puchades MJ, Solis MA, Sanjuán R, Blasco ML, Ramos C, Tomás P, Ribes J, Car-ratalá A, Juan I, Miguel A. Early biomarkers of acute kidney failure after heart angiography or heart surgery in patients with acute coronary syndrome or acute heart failure. Nefrologia. 2012;32(1):44-52.
7. Charlton JR, Portilla D, Okusa MD. A basic science view of acute kidney injury biomarkers. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(7): 1301-1311.
8. Мензоров М.В., Шутов А.М. Липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в прогнозировании острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом. Клиническая медицина. 2014;92(3):54-58.
9. Figueroa YG, Chan AK, Ibrahim R, Tang Y, Burow ME, Alam J, Scandurro AB, Beckman BS. NF-xB plays a key role in hypoxia-inducible factor-1 — regulated erythropoietin gene expression. Exp Hematol. 2002;30:1419-1427.
10. Kes P, Basié-Jukié N, Furié-Cunko Kes V. Pleiotropic effects of erythropoietin. Acta Med Croatica. 2009;63(Suppl.1):46-53.
11. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(8):415-500.
12. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;8(5): 411-440.
13. Szummer K, Lindahl B, Sylvin C, Jernberg T. Relationship of plasma erythropoietin to long-term outcome in acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2010;143(2):165-170.
14. Nakamura R, Takahashi A, Yamada Т, Miyai N, Irie H, Kinoshi-ta N, Sawada T, Azuma A, Matsubara H. Erythropoietin in patients with acute coronary syndrome and its cardioprotective action after percutaneous coronary intervention. Circ J. 2009;73(10): 1920-1926.
15. Ferrario M, Massa M, Rosti V, Campanelli R, Ferlini M, Mari-noni B, De Ferrari GM, Meli V, De Amici M, Repetto A, Verri A, Bramucci E, Tavazzi L. Early haemoglobin-independent increase of plasma erythropoietin levels in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28(15):1805-1813.
16. Belonje AM, Westenbrink BD, Voors AA, von Haehling S, Poni-kowski P, Anker SD, van Veldhuisen DJ, Dickstein K. Erythro-poietin levels in heart failure after an acute myocardial infarction: determinants, prognostic value, and the effects of captopril versus losartan. Am Heart J. 2009;157(1):91-96.
17. Fox CS, Muntner P, Chen AY, Alexander KP, Roe MT, Cannon CP, Saucedo JF, Kontos MC, Wiviott SD; Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry. Use of evidence-based therapies in short-term outcomes of ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with chronic kidney disease: a report from the National Cardiovascular Data Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry. Circulation. 2010;121:357-365.
18. Lindberg S, Pedersen SH, Mogelvang R, Jensen JS, Flyvbjerg A, Galatius S, Magnusson NE. Prognostic utility of neutrophil gela-
tinase-associated lipocalin in predicting mortality and cardiovascular events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2012;60(4):339-345.
19. Endre ZH, Kellum JA, Di Somma S, Doi K, Goldstein SL, Koyner JL, Macedo E, Mehta RL, Murray PT. Differential diagnosis of AKI in clinical practice by functional and damage bio-markers: workgroup statements from the tenth Acute Dialysis Quality Initiative Consensus Conference. Contrib Nephrol. 2013;182:30-44.
20. Haase VH. Regulation oferythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev. 2013;27(1):41-53.
21. Westenbrink BD, Visser FW, Voors AA, Smilde TD, Lipsic E, Navis G, Hillege HL, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Anaemia in chronic heart failure is not only related to impaired renal perfusion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as well. Eur Heart J. 2007;28:166-171.
22. Van der Meer P, Lok DJ, Januzzi JL, de la Porte PW, Lipsic E, van Wijngaarden J, Voors AA, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Adequacy of endogenous erythropoietin levels and mortality in anaemic heart failure patients. Eur Heart J. 2008;29:1510-1515.
23. Шутов А.М., Саенко Ю.В. Плеотропные кардиопротектив-ные эффекты эритропоэтина. Нефрология. 2006;10(4):18-22.
24. Wojchowski D, Gregory RC, Miller CP, Pandit AK, Pircher TJ. Signal transduction in the erythropoietin receptor system. Exp Cell Res. 1999;253:143-156.
25. Bolli R, Bhatti ZA, Tang XL, Qiu Y, Zhang Q, Guo Y, Jadoon AK. Evidence that late preconditioning against myocardial stun-
ning in conscious rabbits is triggered by the generation of nitric oxide. Circ Res. 1997;81:42-52.
26. Roubille F, Prunier F, Barrfere-Lemaire S, Leclercq F, Piot C, Kritikou EA, Rhdaume E, Busseuil D, Tardif JC. What is the role of erythropoietin in acute myocardial infarct? Bridging the gap between experimental models and clinical trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2013;27(4):315-331.
27. Gao D, Ning N, Niu X, Dang Y, Dong X, Wei J, Zhu C. Erythro-poietin treatment in patients with acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heart J. 2012;164(5):715-727.
28. Najjar SS, Rao SV, Melloni C, Raman SV, Povsic TJ, Melton L, Barsness GW, Prather K, Heitner JF, Kilaru R, Gruberg L, Has-selblad V, Greenbaum AB, Patel M, Kim RJ, Talan M, Ferrucci L, Longo DL, Lakatta EG, Harrington RA; REVEAL Investigators. Intravenous erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: REVEAL: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;305(18):1863-1872.
29. Tie HT, Luo MZ, Lin D, Zhang M, Wan JY, Wu QC. Erythropoi-etin administration for prevention of cardiac surgery-associated acute kidney injury: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Cardiothorac Surg. 2014. pii: ezu378. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 25312524.
30. Саенко Ю.В., Шутов А.М., Напалкова С.М., Селиванова О.С. Эритропоэтин снижает проявления оксидативного стресса, индуцированного доксорубицином, в почках крыс. Нефрология. 2005;2:96-100.
Поступила 15.12.2014
