CC BY
13МРНТИ: 34.27.01
А.Х. ХАСЕНОВА, ЕС. МОЛДАХАНОВ, С.Д. ЖАНТЛЕСОВА, АД. МАСИРБАЕВА,
М. ЕЛУБАЕВА
ТОО «Научно-производственный центр микробиологии и вирусологии,
г. Алматы, Казахстан
ЭНДОФИТНЫЕ АКТИНОМИЦЕТЫ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК
ПРИРОДНЫХ АНТИБИОТИКОВ
йо1: 10.53729/MV-AS.2022.01.02
Аннотация
Устойчивость к антибиотикам возрастает во всем мире и является одной из самых больших проблем в современной медицине и глобальной угрозой для здравоохранения. Новые механизмы резистентности появляются и распространяются повсюду, угрожая способности лечить распространенные инфекционные заболевания. Ввиду этого, большое значение имеет вопрос поиска новых эффективных антибиотиков, синтезируемых различными микроорганизмами - актинобактериями, немицелиальными бактериями, грибами. В настоящее время исследователи сосредоточены на выделении актинобактерий из необычных мест обитания: мангровых зарослей, пустыней, морских и пресноводных резервуаров, а также внутренних тканей растений. Микроорганизмы-эндофиты — богатый и еще не полностью изученный источник новых природных биологически активных соединений, привлекающий внимание многих ученых во всем мире. Большой интерес представляют эндофитные актиномицеты, синтезирующие разнообразные биологические активные вещества и дающие практически неограниченные возможности для разработки новых лекарственных препаратов. В обзоре представлены данные о биологически активных метаболитах, продуцируемых эндофитными актиномицетами, обладающих противоопухолевыми, противовоспалительными, антиоксидантными, антибактериальными свойствами.
Ключевые слова: инфекционные заболевания, антибиотикорезистентность, эндофитные актиномицеты, метаболиты, антибиотики
Инфекционные заболевания по-прежнему остаются угрозой, являясь основной причиной смертности в развивающихся странах и серьезной проблемой для передовых стран. Широкое применение в медицинской практике антибиотиков привело к значительным изменениям в этиологической структуре инфекционных заболеваний и неуклонному росту антибактериальной резистентности возбудителей к различным антибактериальным препаратам [1-3]. Распространение резистентности госпитальной флоры к антибактериальным препаратам наблюдается во всем мире и в последние годы эта тенденция резко возросла. Развитие антибиотикоустойчивости у многих бактериальных патогенов, в том числе множественная лекарственная устойчивость (MDR), становится одной из основных проблем современной медицины, делая традиционную терапию неэффективной, а поэтому лечение инфекций становится более сложным, с высоким уровнем развития осложнений, летальности и более дорогим [4, 5]. Это делает появление супербактерий крайне важным для здравоохранения в целом — большинство возможностей современной медицины зависит от способности бороться с инфекциями, которые могут возникнуть в результате пересадки органов, суставов, лечения рака и хронических заболеваний, таких как диабет, астма и ревматоидный артрит. Если врачи лишаются этого инструмента, почти все достижения современной медицины оказываются
бесполезны. Поэтому устойчивость бактерий к антибиотикам является одной из самых актуальных проблем общественного здравоохранения в мире.
Всемирная организация здравоохранения называет антибиотикорезистентность одной из серьезнейших угроз для здоровья населения, а ситуацию, когда люди могут погибнуть от обычных инфекций, «очень реальной возможностью» этого столетия [6]. В последних исследованиях американского Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) отмечалось, что устойчивые грамотрицательные бактерии являются серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения [7]. Штаммы, продуцирующие беталактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), также часто имеют гены резистентности к антимикробным препаратам других классов (аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу).
Значительно возросла и полилекарственная резистентность среди грамположительных инфекционных агентов, которые становятся более распространенными изолятами во многих медицинских центрах. Более половины возбудителей ангиогенных инфекций является грамположительными бактериями, среди которых более 26,4% штаммов резистентны ко всем стандартным антибиотикам [8-10]. Спектр полирезистентных грамположительных микробов это стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA/MRSE) или обладающие промежуточной резистентностью к гликопептидам (GISA), пневмококки с высокой степенью резистентности к пенициллину, энтерококки, резистентные к ванкомицину и микобактерии, занимающие лидирующее положение среди условно-патогенных и патогенных возбудителей инфекций [8]. Проблема устойчивости усугубляется тем, что масштабы разработки новых антибиотиков уменьшаются, в то время как действие существующих антибиотиков ослабляется. По мнению экспертов ВОЗ, существуют три группы микроорганизмов, устойчивость у которых относят к критически значимой — это энтеробактерии, синегнойная палочка и ацинетобактер, стафилококки [6]. Эти бактерии могут вызывать целый спектр заболеваний, начиная от инфекций мочеполовых путей и заканчивая инфекциями дыхательных путей. И они встречаются гораздо чаще, чем, например, возбудитель туберкулеза, для которого проблема антибиотикорезистентности стоит тоже остро. В январе 2018 года ВОЗ опубликовала отчет о глобальном кризисе резистентности к антибиотикам. В этом отчете новая глобальная антимикробная система наблюдения (GLASS), внедренная в мае 2015 года, была использована для поддержки стандартизованного наблюдения противомикробной резистентности (AMR) во всем мире [11]. Основная цель этого исследования - отслеживание связанных с резистентностью вопросов, связанных с медикаментами, используемыми для лечения стационарных и общинных инфекций в 52 странах-участницах. Основное внимание в исследовании уделяется Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp. и Acinetobacter baumanii.
Согласно данным по Европейскому региону, резистентные инфекции приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение. По прогнозам ВОЗ, при сохранении ситуации к 2050 году, смертность вследствие неэффективности антибактериальных препаратов превысит показатели смертности от злокачественных новообразований. Устойчивость Klebsiella pneumoniae, распространенного возбудителя кишечной инфекции, к препаратам антибиотиков группы карбапенемов охватила все регионы мира. Широкое распространение получила резистентность E. coli к фторхинолонам [12-14]. Также отмечено расширение устойчивости к препаратам первой линии Staphlylococcus aureus, вызывающего тяжелые инфекции в медицинских учреждениях и за их пределами [15-17]. Для терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью применяются гораздо более продолжительные и менее эффективные курсы лечения, чем при обычном туберкулезе [18,19]. В последнее время отмечен высокий уровень
летальности, вызванный патогенными грибами, большинство из которых приобрело множественную лекарственную устойчивость. Грибковые инфекции, вызываемые патогенными грибами Candida spp., Cryptococcus, Aspergillus spp, являются наиболее опасными при операционных процедурах и трансплантации органов [20, 21]. Эти типы инфекционных заболеваний вызывают серьезные трудности при лечении и часто становятся причиной инвалидности и смерти пациентов. Вместе с этим постоянно появляются новые штаммы патогенных микроорганизмов, которые не поддаются лечению никакими из существующих антибиотиков.
Стремительное увеличение числа заболеваний, вызываемых резистентными формами микроорганизмов, происходит на фоне трудностей в создании новых лекарственных препаратов. Число новых антибиотиков, прошедших всесторонние испытания и рекомендованных к клиническому использованию, с каждым десятилетием неуклонно снижается [22, 23]. Проблема устойчивости усугубляется тем, что масштабы разработки новых антибиотиков уменьшаются, в то время как действие существующих антибиотиков ослабляется. За последние десятилетия ученые разработали очень мало новых антибиотиков, и большинство из недавно одобренных лекарственных средств являются слегка отличающимися вариантами уже существующих препаратов.
Инновационные антибактериальные препараты выводятся на фармацевтический рынок относительно редко, а устойчивость к ним развивается очень быстро. Найти химические вещества, которые убивают бактерии, несложно, сложнее разработать новые лекарственные средства, нетоксичные для человека. По состоянию на январь 2020 года, ученые ведут клинические исследования 50 новых антибиотиков. Однако большинство из них, как показывают испытания, менее эффективны по сравнению с существующими антибактериальными препаратами, а также ограничены узким спектром химического разнообразия [24]. В эпоху резистентности появились такие лекарственные средства как теиксобактин — антибиотик, синтезируемый грамотрицательными бактериями, проявляющий высокую эффективность против мультирезистентного штамма золотистого стафилококка, туберкулезной палочки, сибирской язвы, при этом не вызывающий побочных эффектов; бедаквилин — противотуберкулезный препарат, ингибирующий ферменты, участвующие в клеточном дыхании микобактерий. Данный препарат эффективен против штаммов с множественной и широкой резистентностью, оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие в зависимости от дозы. SkQ1 — митохондриально направленный антиоксидант, синтезированный в НИИФХБ МГУ, показал высокую антибактериальную активность, поражая мембрану бактерий. На данный момент есть информация о его эффективности в отношении Bacillus subtilis, Mycobacterium sp. и Staphylococcus aureus. [25, 26].
Преимуществами натуральных метаболитов являются их структурное разнообразие, несколько хиральных центров, а также их высокая активность, селективность и несколько способов действия. Многоцентровые лиганд-белковые взаимодействия натуральных метаболитов обеспечивают функциональное разнообразие и селективность в отношении более чем одной цели. Их совместимость с клетками-хозяинами и препаративные структуры гарантируют разнообразные эффекты. Возможная связь между микроорганизмами и клетками-хозяевами с помощью метаболитов микроорганизмов привела к открытию многих противоопухолевых и антивирусных соединений. Есть случаи, когда один метаболит проявляет до 10-15-и различных типов активности из-за наличия нескольких сайтов связывания с клетками хозяина [27, 28].
Почвенные микроорганизмы- актиномицеты, и в частности, Streptomyces, являются ценным источником природных соединений разнообразных структур с
различным спектром действия для создания новых лекарственных препаратов [29, 30]. Большинство промышленно-ценных антибиотиков получено из актиномицетов, широко распространенных в обычных экосистемах. В настоящее время акцент в открытии природных биологически активных соединений изменился в сторону недооцененных сред обитания микроорганизмов, таких как океаны, горячие источники, ледниковые отложения, а также - использования эндофитных микроорганизмов [31-34]. Поиск особых экологических ниш наряду с новыми методами выделения новых родов актинобактерий может привести к выявлению новых генных кластеров, а значит, и новых продуктов. Редкие роды актиномицетов, которые в целом считаются не стрептомицетами, и новые изоляты Streptomyces, обнаруженные в этих местах обитания, уже дали открытие новых противомикробных препаратов с уникальными химическими структурами, подтверждая, что микробные природные метаболиты все еще являются многообещающими источниками новых лекарственных средств [35-38].
Таким образом, благодаря своему разнообразию и эволюционной предрасположенности к продукции антибиотиков для завоевания экологических ниш в процессе конкуренции друг с другом, микроорганизмы остаются одними из наиболее эффективных продуцентов веществ с антибиотической активности.
Эндофитные актиномицеты являются малоизученными потенциальными источниками огромного количества новых природных продуктов, имеющих большие перспективы в сельском хозяйстве и фармацевтической промышленности. В настоящее время уже обнаружены различные биологически активные метаболиты эндофитных микроорганизмов, обладающие противоопухолевыми,
противовоспалительными, антиоксидантными, антибактериальными свойствами. Поэтому шансы выявить среди эндофитных актиномицетов новые продуценты и новые биологически активные вещества, очень высоки.
Исследования показали большое разнообразие видов микроорганизмов-эндофитов и выделенных из них соединений с различным биологическим действием. Из грибов-эндофитов чаще всего выделяют вторичные метаболиты. Так, эндофитный гриб Cryptosporiopsis quercina синтезирует вещество криптокандин, активное в отношении Candida albicans, Trichophyton spp. [39]. Из культуры эндофитного гриба Pestalotiopsis microspora получили амбуиновую кислоту, обладающую противогрибковым действием [40]. Культура эндофитного гриба Periconia sp., выделенная из Piper longum L, синтезирует биологически активное вещество алкалоидной природы — пиперин, который обладает высокой антибиотической активностью в отношении возбудителей туберкулеза Mycobacterium tuberculosis и M. smegmatis с минимальной подавляющей концентрацией 1,74 рМ и 2,62 рМ, соответственно [41].
Известно, что представители бактерий рода Bacillus синтезируют большое разнообразие антимикробных соединений. Продуцируемые эндофитами Bacillus subtilis вещества семейств сурфактинов, итуринов и фенгицинов обладают гемолитическими, противовирусными и антибактериальными свойствами [42]. Из эндофитного штамма бактерии Pseudomonas viridifla-va EB273 получены липопептидные антибиотики экомицины — экомицины А, В и С. Эти вещества способны подавлять рост патогенов Candida albicans и Cryptococcus neoformans [43].
В ходе исследований по открытию новых антибиотиков из эндофитных актиномицетов выделена и изучена группа пептидных антибиотиков широкого спектра действия — мунумбицины [44]. Мунумбицины А-D синтезируются культурой Streptomyces NRRL 30562, а мунумбицины Е-4 и Е-5 — Streptomyces sp. [45]. Все представители семейства мунумбицинов активны в отношении грамположительных бактерий, таких как Bacillus anthracis, Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метицилин-резистентный
штамм S.aureus (MRSA, ATCC 33591) и ванкомицин-резистентный штамм E.faecalis (VREF, ATCC 51299). Группа пептидных антибиотиков коронамицинов образуется культурой актиномицета-эндофита Streptomyces sp. MSU-2110, выделенной из растения Monstera sp. Антибиотики ингибируют рост грибов, а также обладают активностью в отношении возбудителя малярии P. falciparum [46]. Штамм Streptomyces laceyi MS53 синтезирует 6-алкилсалициловые кислоты - салацеины А и В, которые проявляют цитотоксичность в отношении линии клеток рака молочной железы человека SKBR3 с IC50 значениями 3,0 и 5,5 АМ, соответственно [47, 48]. Из эндофитного актиномицета Streptomyces hygroscopicus TP-A045 был выделен птероцидин, проявляющий цитотоксичность в отношении некоторых клеточных линий рака человека со значениями IC50 2,9—7,1 ам [49]. Новый хлорсодержащий анзамицин (ansamycin), названный нафтомицином К (naph-thomycin К), образуется штаммом актиномицета-эндофита Streptomyces sp. CS, выделенного из лекарственного растения Maytenus hookeri. Он показал цитотоксическую активность в отношении клеточных линий Р388 и А-549 в IC50 0,07 и 3,17 цМ [50, 51]. Из культуры Streptomyces sp. ls9131 получено два новых макротетролида — димерный динактин (dimeric dinactin) и димерный нонактин (dimeric nonactin). Результаты анализа биологической активности показали, что димерный динактин обладает высокой противоопухолевой и антибактериальной активностью [52].
На сегодняшний день разнообразие культивируемых эндофитных актинобактерий находится на начальной стадии исследования. В растениях присутствует огромное разнообразие эндофитных актинобактерий, имеющих важное экономическое значение из-за их способности продуцировать перспективные биоактивные вещества, включая противомикробные, антиоксидантные, противораковые и другие фармацевтические соединения [53]. Из лекарственных растений Китая было выделено 560 эндофитных актиномицетов, которые проявляли антимикробную активность широкого спектра действия [54]. Подобные исследования доказывают, что эндофитные микроорганизмы являются перспективными продуцентами ценных биологически активных соединений.
Таким образом, микроорганизмы-эндофиты представляют собой богатый и далеко еще не полностью изученный источник новых природных биологически активных соединений с различными структурами и разнообразным биологическим действием, потенциальных для применения в фармацевтической и биотехнологической практике. Существует большое разнообразие эндофитных актиномицетов до сих пор не изученных, и шансы на поиск новых микроорганизмов в малоисследованных местах обитания велики. В условиях обострения насущных проблем современного общества разработка технологий получения и применения современных конкурентоспособных и импортозамещающих микробных препаратов для различных отраслей промышленности, медицины, сельского хозяйства и экологии становится первоочередной задачей социально-экономического развития государств. Помимо применения в медицине, новые биологически активные вещества могут быть перспективны в сельском хозяйстве благодаря их способности стимулировать рост растений; уничтожать насекомых и вредителей; улучшать усвоение питательных веществ. Кроме того, эндофитные актинобактерии могут играть решающую роль в охране окружающей среды, в поддержании определенных естественных мест обитания. Возможность использования собственных разнообразных экстремальных природных субстратов открывает большие возможности для скрининга новых конкурентоспособных лекарственных веществ, что создаст основу для развития инновационной фармацевтической промышленности Казахстана.
Литература:
1 Белобородов Б.В.,Гусаров, В.Г., Дехнич А.В., и др. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Вестн. анестезиологии и реаниматологии. 2020; 16(1):52-83.
2 Huang H, Chen B, Liu G, et al. A multi-center study on the risk factors of infection caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii. BMC Infect Dis. 2018;18(1): 11.
3 Земко В.Ю., Окулич В.К., Дзядзько А.М. Мониторинг антибиоти-корезистентности микроорганизмов в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара. Трансплантология. 2018;10(4):284-97.
4 Габриэлян Н.И., Шарапченко С.О., Драбкина И.В. Грамотрицательные госпитальные патогены в риске развития тяжелых бактериальных инфекций. Мед. алфавит. 2019; 1(15):31-35.
5 Andersson, D. I. Antibiotic resistance: turning evolutionary principles into clinical reality. FEMS Microbiol. Rev. 2020. V.44, P. 171-188.
6 World Health Organization Global action plan on antimicrobial resistance
https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/864486/retrieve 2015. 28 p
7 Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2009; V.48 №1. P. 1-12.
8 David M.Z., Dryden M., Gottlieb T., Tattevin P., Gould I.M. Recently approved antibacterials for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and other Gram-positive pathogens: The shock of the new. Int. J. Antimicrob. Agents. 2017;50:303-307.
9 White B.P., Barber K.E., Stover K.R. Ceftaroline for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J. Health Syst. Pharm. 2017;74:201-208.
10 Koulenti D., Xu E., Mok I., Song A., Karageorgopoulos D. E., Armaganidis A., Lipman J., Tsiodras S. Novel Antibiotics for Multidrug-Resistant Gram-Positive Microorganisms. Microorganisms 2019 Aug; 7(8): 270.
11 Виноградова А.Г., Кузьменков А.Ю. Практическое применение AMRmap: элементы подхода «от общего к частному» на примере Klebsiella pneumoniae. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(2): 181-186.
12 Russo A, Giuliano S, Ceccarelli G. Comparison of septic shock due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii or Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae in intensive care unit patients. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(6):e02562-17.
13 Freire MP, Villela Soares Oshiro IC, Bonazzi PR. Surveillance culture for multidrug-resistant gram-negative bacteria: performance in liver transplant recipients. Infect Control. 2017. V. 45. № 3. P.40-44.
14 Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е, Баранцевич Е.П. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре. Инфекция и иммунитет. 2018;8(1):79- 84.
15 Timothy J. Foster Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects.. FEMS Microbiology Reviews. 2017, V. 41, № 3, P. 430-449.
16.Craft, K. M., Nguyen, J. M., Berg, L. J., Townsend, S. D. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): antibiotic-resistance and the biofilm phenotype. Medchemcomm. 2019. 10, 1231-1241.
17 Anuj, S. A., Gajera, H. P., Hirpara, D. G., and Golakiya, B. A. Interruption in membrane permeability of drug-resistant Staphylococcus aureus with cationic particles of nanosilver. Eur. J. Pharm. Sci. 2019. 127,Р. 208-216.
18 Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. 2018. V.18. № 3. P. 318-327.
19 Joean О., Thiele1 Т., Schütz К., Schwerk N., Sedlacek L., Kalsdorf B. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: a report of cosmopolitan microbial migration and an analysis of best management practices. Infectious Diseases 2020 V.20 P.678-685.
20 Camacho, E., Chrissian, C., Cordero, R. J. B., Liporagi-Lopes, L., Stark, R. E., Casadevall, A. N-acetylglucosamine affects Cryptococcus neoformans cell-wall composition and melanin architecture. Microbiology 2017. V.163, P.1540-1556.
21 Chowdhary A, Sharma C, Meis J.F. Candida auris: a rapidly emerging cause of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections globally. PLoSPathog. 2017;13(5):e1006290.
22 Luepke KH, Mohr JF. The antibiotic pipeline: reviving research and development and speeding drugs to market. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017. V.15 № 5. P. 425-433.
23 Livermore D.M. The need for new antibiotics. Clinical Microbiology and Infection 2004. V. 10, № 4. P. 1-9.
24 Talbot G.H., Jezek A, Murray B E. , Jones R. N., Ebright R. H , Nau G. J. Infectious Diseases Society of America. The 10*'20 initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Clin Infect Dis. 2019. V.18;№ 1. P.1-11.
25 Terreni M. , Taccani M., Pregnolato M. New Antibiotics for Multidrug-Resistant Bacterial Strains: Latest Research Developments and Future Perspectives Molecules 2021, V.26. № 9, Р.2671.
26 Hurst P. J., Morris M. A., Graham A. A., Nowick J. S., Patterson. Visualizing Teixobactin Supramolecular Assemblies and Cell Wall Damage in B. subtilis Using CryoEM. ACS Omega. 2021. V.6 № 41 , P. 27412-27417.
27 Куварина А. Е. Микромицеты (отдел Ascomycota порядки Eurotiales и Hypocreales) с антигрибной активностью и отбор продуцента антибиотиков-пептаиболов Дисс. на соис. уч. степени канд. биол. наук М.-2016.181с
28 Horak I., Engelbrecht G., Jansen van Rensburg P.J., Claassens S. Microbial metabolomics: essential definitions and the importance of cultivation conditions for utilizing Bacillus species as bionematicides Journal of Applied Microbiology. 2019. V.127, № 2 P. 326-343
29 Behie S.W., Bonet B., Zacharia M., McClung D.J. Traxler M.F. Molecules to Ecosystems: Actinomycete Natural Products In situ Front. Microbiol., 17 January 2017 | https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.02149
30 Тренин А. С. Методология поиска новых антибиотиков:состояние и перспективы. Антибиотики и химиотерапия. 2015. Т.60. С. 7-8.
31 Ghai, R., Mizuno, C. M., Picazo, A., Camacho, A., and Rodriguez-Valera, F. Key roles for freshwater Actinobacteria revealed by deep metagenomic sequencing. Mol. Ecol. 2014..V. 23.P. 6073-6090. doi: 10.1111/mec.12985.
32 Мачавариани Н. Г., Терехова Л. П. Биологически активные соединения, образуемые
микроорганизмами-эндофитами . Антибиотики и химиотерапия. 2014. V.59. P. 5—6/
33 Gohain А. Gogoi А. Debnath R. Antimicrobial biosynthetic potential and genetic diversity of endophytic actinomycetes associated with medicinal plants. FEMS Microbiology Letters. 2015. 362, no 19 fnv158.
34 Bore, E.k.; Halicki, S.; Kuzyakov, Y.; Dippold, M.A. Structural and physiological adaptations of soil microorganisms to freezing revealed by position-specific labeling and compound-specific 13C analysis. Biogeochemistry. 2019. V.143. P. 207-219.
35 Masand M. , Jose P. A. , Menghani E. , Robinson S. Jebakumar D. Continuing hunt for endophytic actinomycetes as a source of novel biologically active metabolites. World J Microbiol Biotechnol. 2015. V.31, № 12. Р.1863-1875.
36 Matsumoto A. , Takahashi Y. Endophytic actinomycetes: promising source of novel bioactive compounds. J Antibiot (Tokyo) . 2017. V. 70. № 5. P. 514-519.
37 Sharma H., Rai A.K., Dahiya D., Chettri R., Nigam P.S. Exploring endophytes for in vitro synthesis of bioactive compounds similar to metabolites produced in vivo by host plants. AIMS Microbiol. 2021. V. 7; № 2. P.175-199.
38 Roy S. Biotechnological Significance of Endophytic Actinobacteria an Intensive and Emerging Pursuance. Biotech. Microbiol. 2018. V. 9, № 4. Р. 72-74.
39 Wang W., Tsuneda A., Gibas C.F., Currah R.S._ Cryptosporiopsis species isolated from the roots of aspen in central Alberta: identification, morphology, and interactions with the host, in vitro. Canadian Journal of Botany. 2007.V. 85, № 12.
40 Fidan O., Zhan J. Discovery and engineering of an endophytic Pseudomonas strain from Taxus chinensis for efficient production of zeaxanthin diglucoside. J. of Biological Engineering. 2019. V.13, № 66
41 Moreno E., Varughese T., Spadafora C., Arnold A.E., Coley P.D.,Kursar T.A., Gerwick W.H., Cubilla-Rios L. Chemical constituents of the new endophytic fungus Mycosphaerella sp. nov. and their anti-parasitic activity. J Antibiot . 2011. V.6 , № 6. Р.835—840.
42 Pathak K.V., Keharia H. Identification of surfactins and iturins produced by potent fungal antagonist, Bacillus subtilis K1 isolated from aerial roots of banyan (Ficus benghalensis) tree using mass spectrometry. Biotech. 2014. V. 4, № 3. P. 283-295. doi: 10.1007/s13205-013-0151-3
43 Christina A., Christapher V., Bhore S.J. Endophytic bacteria as a source of novel antibiotics: An overview. Pharmacogn Rev. 2013. V.7, № 13. Р. 11-16.doi: 10.4103/09737847.112833
44 Castillo U.F., Strobel G.A., Ford E.J., Hess W.M., Porter H., Jensen J.B., Albert H., Robison R., Condron M.A.M., Teplow D.B., Stevens D., Yaver D. Munumbicins, wide-spectrum antibiotics produced by Streptomyces NRRL 30562, endophytic on Kennedia nigriscans. Microbiology. 2002. V.148. P. 2675-2685.
45 Castillo U.F., Strobel G.A., Mullenberg K., Condron M.M., Teplow D.B., Folgiano V., Gallo M., Ferracane R., Mannina L., Viel S., Codde M.,Robison R., Porter H., Jensen J. Munumbicins E-4 and E-5: novel broad-spectrum antibiotics from Streptomyces NRRL3052. FEMS Microbiol Lett 2006; 255: 296-300.
46 Christina A., Christapher V., Bhore S.J. Endophytic bacteria as a source of novel antibiotics: an overview. Phcog Rev. 2013. V.7. P. 11—16.
47 Taechowisan T., Lu C.H., Shen Y.M., Lumyong S. Antitumor activity of 4-arylcoumarins from endophytic Streptomyces aureofaciens CMUAc130. J Cancer Res Trer. 2007. V. 3. P. 86-91.
48 Yu Z., Zhao L.-X., Jiang C.L., Duan Y., Wong L., Carver K.C., Shuler L.A., Shen B. Bafilomycins produced by an endophytic actinomycete Streptomyces sp. YIM56209. J Antibiot. 2011. V.64. P.159—162.
49 Kim N., Shin J.C., Kim W., Hwang B.Y., Kim B.S., Hong Y.S., Lee D.Cytotoxic 6-alkylsalicylic acids from the endophytic Streptomyces laceyi. J Antibiot. 2006. V. 59. P.797-800.
50 Antoraz S., Santamaría R.I., Díaz M., Sanz D., Rodríguez H. Toward a new focus in antibiotic and drug discovery from the Streptomyces arsenal. Front. Microbiol. 2015 https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.00461
51 Quinn G.A., Banat A.M., Abdelhameed A.M., Banat I.M. Streptomyces from traditional medicine: sources of new innovations in antibiotic discovery. J Med Microbiol. 2020. V.69. № 8. Р. 1040-1048. doi: 10.1099/jmm.0.001232
52 Lu C.H., Shen Y.M. A novel ansamycin, naphthomycin K from Streptomyces sp. J Antibiot 2007. V. 60. P.649-653.
53 Usmanova A.D., Ignatova L.V., Omirbekova A.A., Brazhnikova Y.V., Egamberdieva D.R., Sydykbekova R.K., Sabyrzhan T.B. Diversity of endophytic microorganisms of plants of Kazakhstan and their biological features. Вестник КазНУ. Серия экологУ. 69, № 4. Р. 73-80.
54 Joseph B., Priya R. M. Bioactive Compounds from Endophytes and their Potential in Pharmaceutical Effect. J. of Biochemistry and Molecular Biology. 2011.V.1,№ 3.P.291-309.
А.Х. ХАСЕНОВА, ЕС. МОЛДАХАНОВ, А С. ДЖАНТЛЕСОВ, АД.
МЭСИРБАЕВА, М.Е. ЕЛУБАЕВА «Микробиология жэне вирусология гылыми-е ндiрiстiк орталыгы» ЖШС,
Алматы к. ^азакстан
ЭНДОФИТТ1 АКТИНОМИЦЕТТЕР-ТАБИГИ АНТИБИОТИКТЕРДЩ
ПЕРСПЕКТИВТ1 К0З1
TY^H
Антибиотикке T63ÍiM4mK 6ykm элемде артып келедi жэне ^sipn медицинадагы ец Yлкен проблемалардыц 6ipi жэне денсаулык сактау Yшiн жаhандык кауш болып табылады. Жаца механизмдершщ т^рактылыгы пайда болады жэне барлык жерде таралады, б^л жалпы ж^кпалы ауруларды емдеу кабшетше кауiп твндipедi. Осыган байланысты жаца тиiмдi
антибиотиктердi iздеу мэселесi Yлкен мацызга ие, олардыц негiзгi кeзi эртYрлi микроорганизмдер - актинобактериялар, мицелия тYзе алмайтын бактериялар, сацырау^¥ла^тар синтездейтш табиги ^осылыстар болып табылады. К^рп уа^ытта зерттеушiлер актинобактерияларды ерекше мекендейтш жерлерден белуге назар аударады: мангралар, шелдер, тецiз жэне т^щы су резервуарлары, сондай-а^ eсiмдiктердiц iшкi тщдерь Микроорганизмдер-эндофиттер-бYкiл элемдегi кептеген галымдардыц назарын аударатын жаца табиги биологиялыщ белсендi ^осылыстардыц бай жэне элi тольщ зерттелмеген кeзi. Эндофиттi актиномицеттер Yлкен ^ызыгушылыщ тудырады, эртYрлi биологиялыщ белсендi заттарды синтездейдi жэне жаца препараттарды эзiрлеуге шексiз мYмкiндiктер бередi. Шолуда эндофиттi актиномицеттердiц эртYрлi биологиялыщ белсендi метаболиттерiнiц iсiкке ^арсы, ^абынуга ^арсы, антиоксидантты, Бактерияга ^арсы ^асиеп^ бар екендш туралы мэлiметтер келтiрiлген.
Кштт сездер: антибиотикке тeзiмдiлiк, эндофиттiк актиномицеттер, антибиотиктер.
IRSTI: 34.27.01
A.K. KHASSENOVA, E.S. MOLDAKHANOV, S.D. ZHANTLESSOVA, A.D. MASIRBAEVA, M Y. YELUBAYEVA LLC «Scientific Production Center for Microbiology and Virology», Almaty, Kazakhstan
ENDOPHYTIC ACTINOMYCETES: PROMISING SOURCE OF NATURAL ANTIBIOTICS
doi: 10.53729/MV-AS.2022.01.02
Abstract
Antibiotic resistance is on the rise worldwide, one of the biggest problems in modern medicine and a global public health threat. New resistance mechanisms are emerging and spreading everywhere, threatening the ability to treat common infectious diseases. In view of this, the question of finding new effective antibiotics, the main source of which are natural compounds synthesized by various microorganisms - actinobacteria, nonmycelial bacteria, fungi, is of great importance. Currently, researchers are focusing on isolating actinobacteria from unusual habitats: mangroves, deserts, marine and freshwater reservoirs, and internal plant tissues. Microorganisms-endophytes are a rich and not yet fully studied source of new natural biologically active compounds, attracting the attention of many scientists around the world. Of great interest are endophytic actinomycetes, which synthesize a variety of biologically active substances and provide practically unlimited opportunities for the development of new medicines. The review presents data that various biologically active metabolites of endophytic actinomycetes have antitumor, antiinflammatory, antioxidant, and antibacterial properties.
Key words: antibiotic resistance, endophytic actinomycetes, antibiotics.
Infectious diseases are still a threat, being the main cause of death in developing countries and a serious problem for advanced countries. The widespread use of antibiotics in medical practice has led to significant changes in the etiological structure of infectious diseases and a steady increase in the antibacterial resistance of pathogens to various antibacterial drugs [1-3]. The spread of resistance of hospital flora to antibacterial drugs is observed all over the world and in recent years this trend has increased dramatically. The development of antibiotic resistance in many bacterial pathogens, including multidrug resistance (MDR), is becoming one of the main problems of modern medicine, making traditional therapy ineffective, and therefore the treatment of infections becomes more complex, with a high level of complications, mortality and expensive [4, 5]. This makes the appearance of superbugs extremely important for healthcare in general — most of the possibilities of modern medicine depend on the ability to fight infections that can arise as a
result of organ transplants, joints, cancer treatment and chronic diseases such as diabetes, asthma and rheumatoid arthritis. If doctors are deprived of this tool, almost all the achievements of modern medicine are useless. Therefore, the resistance of bacteria to antibiotics is one of the most pressing public health problems in the world.
The World Health Organization (WHO) calls antibiotic resistance one of the most serious threats to human health, and the situation when people can die from common infections is a "very real possibility" of this century [6]. Recent studies by the American Centers for Disease Control and Prevention (CDC) have noted that resistant gram-negative bacteria are a serious global public health problem [7]. Strains producing ESBL also often have resistance genes to antimicrobial drugs of other classes (aminoglycosides, fluoroquinolones, co-trimoxazole).
Poly-drug resistance among gram-positive infectious agents has also increased significantly, they are becoming more common isolates in many medical centers. More than half of the pathogens of angiogenic infections are gram-positive bacteria, among them more than 26.4% of strains are resistant to all standard antibiotics [8-10]. The spectrum of polyresistant gram-positive microbes: Staphylococci resistant to methicillin (MRSA/MRSE) or having intermediate resistance to glycopeptides (GISA), Pneumococci with a high degree of resistance to penicillin, Enterococci resistant to vancomycin and mycobacteria, occupying a leading position among opportunistic and pathogenic pathogens of infections [8]. The problem of resistance is compounded by the fact that the scale of development of new antibiotics is decreasing, while the effect of existing antibiotics is weakening. According to WHO experts, there are three groups of microorganisms whose resistance is classified as critically important: Enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter, Staphylococci [6]. These bacteria can cause a whole range of diseases, ranging from urinary tract infections to respiratory tract infections. They are much more common than, for example, the causative agent of tuberculosis, for which the problem of antibiotic resistance is also acute. In January 2018, WHO published a report on the global antibiotic resistance crisis. In this report, the new Global Antimicrobial Surveillance System (GLASS), introduced in May 2015, was used to support standardized surveillance of antimicrobial resistance (AMR) worldwide [11]. The main objective of this study is to track resistance-related issues related to medications used to treat inpatient and community infections in 52 participating countries. The study focuses on Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp. and Acinetobacter baumanii.
According to data from the European region, resistant infections lead to a significant increase in the burden on the economy and healthcare. According to WHO forecasts, if the situation persists by 2050, mortality due to the ineffectiveness of antibacterial drugs will exceed the mortality rates from malignant neoplasms. The resistance of Klebsiella pneumoniae, a common intestinal bacterium, to the drug of last resort (carbapenems) has spread to all regions of the world. E.coli resistance to fluoroquinolones has become widespread [12-14]. Staphylococcus aureus resistance to first-line drugs, which causes severe infections in healthcare institutions and beyond, has also become widespread [1517]. For the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, much longer and less effective courses of treatment are used than for ordinary tuberculosis [18,19]. Recently, there has been a high level of mortality caused by pathogenic fungi, most of which have acquired multidrug resistance. Fungal infection, caused by pathogenic fungi Candida spp., Cryptococcus, Aspergillus spp., is the most dangerous during surgical procedures and organ transplantation [20, 21]. These types of infectious diseases cause serious difficulties in treatment and often cause disability and death of patients. At the same time, new strains of bacteria are constantly appearing that cannot be treated with any of the existing antibiotics.
The rapid increase in the number of diseases caused by resistant forms of microorganisms occurs against the background of difficulties in creating new drugs. The number of new antibiotics that have passed comprehensive trials and recommended for clinical use is steadily decreasing every decade [22, 23]. The problem of resistance is compounded by the fact that the scale of development of new antibiotics is decreasing, while the effect of existing antibiotics is weakening. In recent decades, scientists have developed very few new antibiotics, and most of the recently approved drugs are slightly different versions of existing ones.
Innovative antibacterial drugs are introduced to the pharmaceutical market relatively rarely, and resistance to them develops very quickly. It is not difficult to find chemicals that kill bacteria — it is more difficult to find products that will be non-toxic to humans. As of January 2020, scientists are conducting clinical development of 50 new antibiotics. However, most of them, as tests show, are less effective compared to existing antibacterial drugs, and also limited by a narrow spectrum of chemical diversity [24]. In the era of resistance, antibiotics appeared such as teixobactin (an antibiotic synthesized by bacteria), showing high efficacy against a multi-resistant strain of Staphylococcus aureus, tubercle bacillus, anthrax, while not causing side effects; bedaquiline is an anti-tuberculosis drug that inhibits enzymes involved in the cellular respiration of mycobacteria. It is effective against strains with multiple and broad resistance, has a bactericidal and bacteriostatic effect depending on the dose. SkQ1, a mitochondrially directed antioxidant synthesized at the MSU RIPCB, showed high antibacterial activity, affecting the bacterial membrane. At this point there is information about its effectiveness against Bacillus subtilis, Mycobacterium sp. and Staphylococcus aureus [25, 26].
The advantages of natural metabolites are their structural diversity, several chiral centers, as well as their high activity, selectivity and several modes of action. Multicenter ligand-protein interactions of natural metabolites provide functional diversity and selectivity for more than one target. Their compatibility with host cells, preparative structures guarantee a variety of effects. The possible connection between microorganisms and host cells with the help of microbial metabolites has led to the discovery of many antitumor and antiviral compounds. There are cases when one metabolite exhibits up to 1015 different types of activity due to the presence of several binding sites with host cells [27, 28].
Actinomycetes, and in particular Streptomyces, are a valuable source of natural compounds of various structures with a different spectrum of action, and so far, their value remains for screening producers and creating new medicines [29-30]. Most industrially valuable antibiotics are derived from soil microorganisms - actinomycetes, widely distributed in conventional ecosystems. Currently, the emphasis in the discovery of natural products has changed towards undervalued habitats, such as oceans, hot springs, glacial deposits, as well as endophytic microorganisms [31-34]. The search for special ecological niches along with new methods of isolating new genera of actinobacteria can lead to the identification of new gene clusters, and hence new products. Rare genera of actinomycetes, which are generally considered non-streptomyces, and new Streptomyces isolates found in these habitats have already yielded the discovery of new antimicrobials with unique chemical structures, confirming that microbial natural products are still a promising source for drug discovery [35-38].
Thus, microorganisms continue to be one of the most attractive sources of antibiotic activity due to their diversity and evolutionary predisposition to the production of antibiotics to conquer ecological niches in the process of competition with each other.
Endophytic actinomycetes are poorly studied potential sources of a huge number of new biologically active natural products with great prospects in agriculture and the pharmaceutical industry. Currently, various biologically active metabolites of endophytic microorganisms with antitumor, anti-inflammatory, antioxidant, and antibacterial
properties have already been discovered. Therefore, the chances of identifying new producers and new biologically active substances among endophytic actinomycetes are very high.
Studies have shown a wide variety of types of microorganisms-endophytes and various compounds isolated from them with various biological effects. Secondary metabolites are most often isolated from endophyte fungi. Thus, the endophytic fungus Cryptosporiopsis quercina synthesizes the substance cryptocandin, active against Candida albicans, Trichophyton spp. [39]. Ambuic acid with antifungal action was obtained from the culture of the endophytic fungus Pestalotiopsis microspora [40]. The culture of the endophytic fungus Periconia sp. isolated from Piper longum L synthesizes a biologically active substance of alkaloid nature - piperine, which has a high antibiotic activity against the causative agents of tuberculosis Mycobacterium tuberculosis and M.smegmatis with a minimum suppressive concentration of 1.74 pM and 2.62 pM, respectively [41].
It is known that representatives of the genus Bacillus synthesize a wide variety of antimicrobial compounds. Substances of the family of surfactins, iturins and fungicides produced by Bacillus subtilis endophytes have hemolytic, antiviral and antibacterial properties [42]. Lipopeptide antibiotics ecomycins - ecomycins A, B and C were obtained from Pseudomonas viridiflava EB273 endophytic bacterium strain. These substances are capable of suppressing the growth of human pathogens Candida albicans and Cryptococcus neoformans [43].
In the course of research on the discovery of new antibiotics from endophytic actinomycetes, a group of broad—spectrum peptide antibiotics, munumbicins, were isolated and studied [44]. Munumbicins A-D are synthesized by Streptomyces NRRL 30562 culture, and munumbicins E-4 and E-5 by Streptomyces sp. [45]. All representatives of the munumbicin family are active against gram-positive bacteria such as Bacillus anthracis, Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus, including the methicillin-resistant S.aureus strain (MRSA, ATCC 33591) and the vancomycin-resistant E.faecalis strain (VREF, ATCC 51299). The group of peptide antibiotics coronamycins is formed by a culture of actinomycete endophyte Streptomyces sp. MSU-2110 isolated from the plant Monstera sp. Antibiotics inhibit the growth of fungi, and also have activity against the pathogen of malaria P.falciparum [46]. Streptomyces laceyi MS53 strain synthesizes 6-alkylsalicylic acids - salaceins A and B, which show cytotoxicity against the human breast cancer cell line SKBR3 with IC50 values of 3.0 and 5.5AM, respectively [47, 48]. Pterocidin was isolated from the endophytic actinomycete Streptomyces hygroscopicus TP-A045. It showed cytotoxicity against some human cancer cell lines with IC50 values of 2.9-7.1AM [49]. A new chlorine-containing ansamycin called naphtomycin K is formed by actinomycete endophyte Streptomyces sp. CS strain isolated from the medicinal plant Maytenus hookeri. It showed cytotoxic activity against cell lines P388 and A-549 in IC50 0.07 and 3.17 cM [50, 51]. Two new macrotetrolides were obtained from Streptomyces sp. ls9131 culture — dimeric dinactin and dimeric nonactin. The results of the biological activity analysis showed that dimeric dinactin has a high antitumor and antibacterial activity [52].
To date, the variety of cultivated endophytic actinobacteria is at the initial stage of research. There is a huge variety of endophytic actinobacteria in plants, which are of great economic importance due to their ability to produce promising bioactive substances, including antimicrobial, antioxidant, anticancer and other pharmaceutical compounds [53]. 560 endophytic actinomycetes were isolated from medicinal plants in China, which showed broad-spectrum antimicrobial activity [54]. Such studies prove that endophytic microorganisms are promising producers of valuable biologically active compounds.
Thus, endophyte microorganisms represent a rich and far from fully studied source of new natural biologically active compounds with various structures and diverse biological effects, potential for use in pharmaceutical and biotechnological practice. There is a wide
variety of endophytic actinomycetes that have not yet been studied, and the chances of finding new microorganisms are great in poorly explored habitats. In the context of the aggravation of the pressing problems of modern society, the development of technologies for obtaining and applying modern competitive and import-substituting microbial preparations for various industries, medicine, agriculture and ecology is becoming a priority task of the socio-economic development of states. In addition to medical applications, new biologically active molecules can be useful in agriculture due to their ability to stimulate plant growth; repel insects and pests; improve nutrient absorption. Besides, endophytic actinobacteria can play a crucial role in environmental protection, in maintaining certain natural habitats. The possibility of using our own diverse extreme natural substrates opens up great opportunities for screening new competitive medicines, which will create the basis for the development of an innovative pharmaceutical industry.
References:
1 Beloborodov B.V., Gusarov V.G., Dehnich A.V., i dr. Diagnostika i antimikrobnaja terapija infekcij, vyzvannyh polirezistentnymi mikroorganizmami. Vestn. anesteziologii i reanimatologii. 2020; 16(1):52-83.
2 Huang H, Chen B, Liu G, et al. A multi-center study on the risk factors of infection caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii. BMC Infect Dis. 2018;18(1): 11.
3 Zemko V.Ju., Okulich V.K., Dzjadz'ko A.M. Monitoring antibioti-korezistentnosti mikroorganizmov v otdelenii reanimacii i intensivnoj terapii mnogoprofil'nogo stacionara. Transplantology. 2018;10(4):284-97.
4 Gabrijeljan N.I., Sharapchenko S.O., Drabkina I.V. Gramotricatel'nye gospital'nye patogeny v riske razvitija tjazhelyh bakterial'nyh infekcij. Med. alfavit. 2019;1(15):31-35.
5 Andersson, D. I. Antibiotic resistance: turning evolutionary principles into clinical reality. FEMS Microbiol. Rev. 2020. V.44. P. 171-188.
6 World Health Organization Global action plan on antimicrobial resistance https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/864486/retrieve 2015. 28 p.
7 Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2009; V.48, №1. P. 1-12.
8 David M.Z., Dryden M., Gottlieb T., Tattevin P., Gould I.M. Recently approved antibacterials for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and other Gram-positive pathogens: The shock of the new. Int. J. Antimicrob. Agents. 2017;50:303-307.
9 White B.P., Barber K.E., Stover K.R. Ceftaroline for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J. Health Syst. Pharm. 2017;74:201-208.
10 Koulenti D., Xu E., Mok I., Song A., Karageorgopoulos D. E., Armaganidis A., Lipman J., Tsiodras S. Novel Antibiotics for Multidrug-Resistant Gram-Positive Microorganisms. Microorganisms 2019 Aug; 7(8): 270.
11 Vinogradova A.G., Kuz'menkov A.Ju. Prakticheskoe primenenie AMRmap: jelementy podhoda «ot obshhego k chastnomu» na primere Klebsiella pneumoniae. Klinicheskaja mikrobiologij a i antimikrobnaj a himioterapija. 2019;21(2): 181-186.
12 Russo A, Giuliano S, Ceccarelli G. Comparison of septic shock due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii or Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae in intensive care unit patients. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(6):e02562-17.
13 Freire MP, Villela Soares Oshiro IC, Bonazzi PR. Surveillance culture for multidrug-resistant gram-negative bacteria: performance in liver transplant recipients. Infect Control. 2017. V. 45, № 3. P.40-44.
14 Kozlova N.S., Barancevich N.E, Barancevich E.P. Chuvstvitel'nost' k antibiotikam shtammov Klebsiella pneumoniae, vydelennyh v mnogoprofil'nom stacionare. Infekcija i immunitet. 2018;8(1):79- 84.
15 Timothy J. Foster Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects.. FEMS Microbiology Reviews. 2017. V. 41, № 3. P. 430-449.
16.Craft, K. M., Nguyen, J. M., Berg, L. J., Townsend, S. D. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): antibiotic-resistance and the biofilm phenotype. Medchemcomm. 2019. 10, 1231-1241.
17 Anuj, S. A., Gajera, H. P., Hirpara, D. G., and Golakiya, B. A. Interruption in membrane permeability of drug-resistant Staphylococcus aureus with cationic particles of nanosilver. Eur. J. Pharm. Sci. 2019. 127, P. 208-216.
18 Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. 2018. V.18, № 3. P. 318-327.
19 Joean O., Thiele1 T., Schütz K., Schwerk N., Sedlacek L., Kalsdorf B. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: a report of cosmopolitan microbial migration and an analysis of best management practices. Infectious Diseases. 2020. V.20. P. 678-685.
20 Camacho, E., Chrissian, C., Cordero, R. J. B., Liporagi-Lopes, L., Stark, R. E., Casadevall, A. N-acetylglucosamine affects Cryptococcus neoformans cell-wall composition and melanin architecture. Microbiology 2017. V.163, P. 1540-1556.
21 Chowdhary A, Sharma C, Meis J.F. Candida auris: a rapidly emerging cause of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections globally. PLoSPathog. 2017;13(5):e1006290.
22 Luepke KH, Mohr JF. The antibiotic pipeline: reviving research and development and speeding drugs to market. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017. V.15, № 5. P. 425-433.
23 Livermore D.M. The need for new antibiotics. Clinical Microbiology and Infection 2004. V. 10, № 4. P. 1-9.
24 Talbot G.H.,_Jezek A, Murray B E.,_Jones R. N., Ebright R. H , Nau G. J. Infectious Diseases Society of America. The 10*'20 initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Clin Infect Dis. 2019. V.18; № 1. P. 1-11.
25 Terreni M. , Taccani M., Pregnolato M. New Antibiotics for Multidrug-Resistant Bacterial Strains: Latest Research Developments and Future Perspectives Molecules 2021, V.26, № 9. P. 2671.
26 Hurst P. J., Morris M. A., Graham A. A., Nowick J. S., Patterson. Visualizing Teixobactin Supramolecular Assemblies and Cell Wall Damage in B. subtilis Using CryoEM. ACS Omega. 2021. V.6. № 41, P. 27412-27417.
27 Kuvarina A. E. Mikromicety (otdel Ascomycota poijadki Eurotiales i Hypocreales) s antigribnoj aktivnost'ju i otbor producenta antibiotikov-peptaibolov Diss. na sois. uch. stepeni kand. biol. nauk M. 2016. 181 s.
28 Horak I., Engelbrecht G., Jansen van Rensburg P.J., Claassens S. Microbial metabolomics: essential definitions and the importance of cultivation conditions for utilizing Bacillus species as bionematicides Journal of Applied Microbiology. 2019. V.127, № 2. P. 326-343.
29 Behie S.W., _ Bonet B., Zacharia M., McClung D.J. Traxler M F. Molecules to Ecosystems: Actinomycete Natural Products In situ Front. Microbiol., 17 January 2017 (https:doi.org/10.3389/fmicb.2016.02149).
30 Trenin A. S. Metodologija poiska novyh antibiotikov:sostojanie i perspektivy. Antibiotiki i himioterapija. 2015. T.60. S. 7-8.
31 Ghai, R., Mizuno, C. M., Picazo, A., Camacho, A., and Rodriguez-Valera, F. Key roles for freshwater Actinobacteria revealed by deep metagenomic sequencing. Mol. Ecol. 2014. V.23. P. 6073-6090 (doi: 10.1111/mec.12985).
32 Machavariani N. G., Terehova L. P. Biologicheski aktivnye soedinenija, obrazuemye mikroorganizmami-jendofitami . Antibiotiki i himioterapija. 2014. V.59. P. 5-6.
33 Gohain A. Gogoi A. Debnath R. Antimicrobial biosynthetic potential and genetic diversity of endophytic actinomycetes associated with medicinal plants. FEMS Microbiology Letters. 2015. 362, no. 19 fnv158.
34 Bore, E.k.; Halicki, S.; Kuzyakov, Y.; Dippold, M.A. Structural and physiological adaptations of soil microorganisms to freezing revealed by position-specific labeling and compound-specific 13C analysis. Biogeochemistry. 2019. V.143. P. 207-219.
35 Masand M. , Jose P. A. , Menghani E. , Robinson S. Jebakumar D. Continuing hunt for endophytic actinomycetes as a source of novel biologically active metabolites. World J Microbiol Biotechnol. 2015. V.31, № 12. P. 1863-1875.
36 Matsumoto A. , Takahashi Y. Endophytic actinomycetes: promising source of novel bioactive compounds. J Antibiot (Tokyo). 2017. V. 70, № 5. P. 514-519.
37 Sharma H., Rai A.K., Dahiya D., Chettri R., Nigam P.S. Exploring endophytes for in vitro synthesis of bioactive compounds similar to metabolites produced in vivo by host plants. AIMS Microbiol. 2021. V. 7, № 2. P.175-199.
38 Roy S. Biotechnological Significance of Endophytic Actinobacteria an Intensive and Emerging Pursuance. Biotech. Microbiol. 2018. V. 9, № 4. P. 72-74.
39 Wang W., Tsuneda A., Gibas C.F., Currah R.S._ Cryptosporiopsis species isolated from the roots of aspen in central Alberta: identification, morphology, and interactions with the host, in vitro. Canadian Journal of Botany. 2007.V. 85, № 12.
40 Fidan O., Zhan J. Discovery and engineering of an endophytic Pseudomonas strain from Taxus chinensis for efficient production of zeaxanthin diglucoside. J. of Biological Engineering. 2019. V.13, № 66.
41 Moreno E., Varughese T., Spadafora C., Arnold A.E., Coley P.D., Kursar T.A., Gerwick W.H., Cubilla-Rios L. Chemical constituents of the new endophytic fungus Mycosphaerella sp. nov. and their anti-parasitic activity. J Antibiot . 2011. V. 6, № 6. P.835-840.
42 Pathak K.V., Keharia H. Identification of surfactins and iturins produced by potent fungal antagonist, Bacillus subtilis K1 isolated from aerial roots of banyan (Ficus benghalensis) tree using mass spectrometry. Biotech. 2014. V. 4, № 3. P. 283-295 (doi: 10.1007/s13205-013-0151-3).
43 Christina A., Christapher V., Bhore S.J. Endophytic bacteria as a source of novel antibiotics: An overview. Pharmacogn Rev. 2013. V.7, № 13. P. 11-16 (doi: 10.4103/09737847.112833).
44 Castillo U.F., Strobel G.A., Ford E.J., Hess W.M., Porter H., Jensen J.B., Albert H., Robison R., Condron M.A.M., Teplow D.B., Stevens D., Yaver D. Munumbicins, wide-spectrum antibiotics produced by Streptomyces NRRL 30562, endophytic on Kennedia nigriscans. Microbiology. 2002. V.148. P. 2675-2685.
45 Castillo U.F., Strobel G.A., Mullenberg K., Condron M.M., Teplow D.B., Folgiano V., Gallo M., Ferracane R., Mannina L., Viel S., Codde M.,Robison R., Porter H., Jensen J. Munumbicins E-4 and E-5: novel broad-spectrum antibiotics from Streptomyces NRRL3052. FEMS Microbiol Lett 2006; 255: 296-300.
46 Christina A., Christapher V., Bhore S.J. Endophytic bacteria as a source of novel antibiotics: an overview. Phcog Rev. 2013. V.7. P. 11-16.
47 Taechowisan T., Lu C.H., Shen Y.M., Lumyong S. Antitumor activity of 4-arylcoumarins from endophytic Streptomyces aureofaciens CMUAc130. J Cancer Res Trer. 2007. V. 3. P. 86-91.
48 Yu Z., Zhao L.-X., Jiang C.L., Duan Y., Wong L., Carver K.C., Shuler L.A., Shen B. Bafilomycins produced by an endophytic actinomycete Streptomyces sp. YIM56209. J Antibiot. 2011. V.64. P.159—162.
49 Kim N., Shin J.C., Kim W., Hwang B.Y., Kim B.S., Hong Y.S., Lee D.Cytotoxic 6-alkylsalicylic acids from the endophytic Streptomyces laceyi. J Antibiot. 2006. V. 59. P.797-800.
50 Antoraz S., Santamaría R.I., Díaz M., Sanz D., Rodríguez H. Toward a new focus in antibiotic and drug discovery from the Streptomyces arsenal. Front. Microbiol. 2015 (https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.00461).
51 Quinn G.A., Banat A.M., Abdelhameed A.M., Banat I.M. Streptomyces from traditional medicine: sources of new innovations in antibiotic discovery. J Med Microbiol. 2020. V.69, № 8. P. 1040-1048 (doi: 10.1099/jmm.0.001232).
52 Lu C.H., Shen Y.M. A novel ansamycin, naphthomycin K from Streptomyces sp. J Antibiot. 2007. V. 60. P. 649-653.
53 Usmanova A.D., Ignatova L.V., Omirbekova A.A., Brazhnikova Y.V., Egamberdieva D.R., Sydykbekova R.K., Sabyrzhan T.B. Diversity of endophytic microorganisms of plants of Kazakhstan and their biological features. Vestnik KazNU. Serija jekolog. V. 69, № 4. P. 73-80.
54 Joseph B., Priya R.M. Bioactive Compounds from Endophytes and their Potential in Pharmaceutical Effect. J. of Biochemistry and Molecular Biology. 2011. V.1, № 3. P. 291-309.
