CC BY
104
Эналаприл плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности рациональной фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации
Эналаприл а и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования
ЭПИГРАФ-2
10.Н. Беленков и рабочая группа исследования ЭППГРАФ-2:
Ф.Т.Агеев, СЛ. Бойцов, Л.Б. Лазебник, B.IO. Мареев, Р.Г. Оганов, Л.И.Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю.М. Поздняков, И.Е. Чазова, Е.В. Шляхто
Резюме
Исследование ЭПИГРАФ-2 посвящено изучению клинической эффективности и безопасности комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эиалаприлас инданамидом. Показано, что раннее начало лечения больных с АГ I II степени нефиксированной комбинацией эналанрила и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной терапией гипертонии позволяет быстро снижать уровень А/1; достоверно уменьшать число пациентов с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ); достоверно уменьшать число пациентов с протеинурией; улучшать качество жизни больных с АГ; уменьшать число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу; при этом подобная терапия экономически выгодна.
Resume
Study EPIGRAPH-2 focuses on evaluating clinical efficacy and safety of a combination treatment for AH including the use of non-fixed combinations of enalapril and indapamid. It was shown that early initiation of treatment with the non-fixed combination of enalapril and indapamid (En/.ix) in patients with I-II degree AII as compared to routine therapy results in a fast reduction of BP, significant decreases in numbers of patients with LV hypertrophy (LVH) and proteinuria, improvement ol quality of life in patients with AH, decrease in the frequency of hospitalizations and additional visits to doctor's office. Furthermore this therapy is cost effective.
Необходимость комбинированного лечения АГ
Рост сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдающийся во всех развитых странах, требует пристального внимания к вопросам эффективного лечения заболеваний сердца и сосудов. Так как АГ является наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием, встречающимся почти у 40% взрослого населения России, проблема успешной коррекции АД представляет собой одну из наиболее актуальных практических задач современной медицины. В Рекомендациях ВОЗ и Международного Общества по АГ 1991 года, Европейских Рекомендациях по лечению АГ 2003 года, Рекомендациях Объединенного Комитета по выявлению и лечению АГ США (JNC-7) 2003 года, Российских Рекомендациях по диагностике п лечению АГ 2001 и 2004 годов подробно рассмотрены вопросы п условия успешной терапии АГ. 11л сегодня нет сомнений, что снижение цифр АД по крайней мере ниже 140/90 мм рт. ст. является залогом достоверного уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ и мозгового инсульта). Более того, как было убедительно продемонстрировано в исследовании VALUE, чем быстрее достигается нормализация цифр АД, тем более эффективно снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. На сегодня очевидно, что нормализация цифр АД для большинства паци-
ентов предполагает применение более чем одного лекарственного средства. Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников. Однако не менее остро стоит вопрос о комбинированной терапии пациентов с I и II степенью АГ, которые составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами инициируется монотерапия, которая, к сожалению, остается неэффективной даже у лиц с незначительно повышенными цифрами АД. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные к применению гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт. ст. Таким образом, у пациентов с систолическим давлением, превышающим 150 мм рт. ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Если же обратиться к результатам многочисленных российских исследований по лечению АГ в амбулаторных исследованиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), то следует при-
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ TOM 12№ I 2006 41
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
змагь, что исходным уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178 мм рт. ст., т. е. сущест-венпо повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов. Вофици-альных рекомендациях по лечению АГ указано, что терапии больных даже с умеренной АГ может начинаться с двух лекарственных препаратов или с применения комбинированных' лекарственных средств.
Сегодня любые комбинации препаратов, рекомендованных для лечения А Г, могут иметь право на существование, по все-таки предпочтение в очень многих случаях отдается сочетанию иЛПФ и тиазидоподобных диуретиков. Целью настоящей работы не является сравнение подобной комбинации с другими, также широко распространенными в практике. Хочется лишь заметить, что для совместного применения утих двух классов лекарств имеется много теоретических предпосылок (рис. 1). Как известно, оба эти класса лекарственных препаратов хорошо снижа-
идд Потеков
гипотиазид
, Потеря К' ,
I Блокада i | потери К' I
¿¿АД ~ ¿¿ отеков -
Т Активности ренина
♦ t
иАПФ . АЛЬДОСТЕРОНА . ♦ " _|
АНГИОТЕНЗИНА II -1
Синергизм действия, усиление эффектов. Продление эффектов, преодоление толерантности Отсутствие побочных эффектов, высокая безопасность.
Рис. I. Механизм демгшми и осоинпкнтм сочетания диуретиков <' иАПФ
ют уровень ЛД, но применение тиа-зидоподоб-ных диуретиков нередко осложняется появлением побочных реакций, связанных с чрезмерной активацией ренин-ангиотензии-альдостероиовой системы (РААС) н электролитными нарушениями (прежде всего потерей калия). Сочетание же диуретиков с иАПФ, как видно из рисунка, способно предотвратить оба осложнения, свойственные тпазпдоподобпым диуретикам. Более того, активация РААС » ответ на применение мочегонных создает «субстрат» для более выраженного гипотензивного зффекта входящего в комбинацию пА11Ф. Таким образом, подобная комбинация препаратов позволяет достичь синергизма дейст-вия и усиление эффектов (А+Б > АБ). продления эффектов по времени, преодоления толерантности, а также высокой безопасности в связи с малым числом побочных эффектов.
Комбинированные препараты иАМФ
и тиазидоподобных диуретиков для лечения АГ
В практике используются комбинации различных иАПФ(в России зарегистрировано 11 препаратов этого класса) и трех тиазидоподобных диуретиков (гипотиазид, индапамид и хлорталпдоп). Комбинированные формы в подавляющем большинстве содержат диуретик гидрохлоротпазид (гипотиазид), имеющий максимальное диуретическое действие (не нужное при лечении АГ) и наибольшее число побочных реакций- С этой точки зрения индапамид, как препарат, имеющий гораздо более выраженную метаболическую нейтральность, а также продемонстрировавший способность оказывать ор-ганоиротекторпое действие и эффективно снижать массу миокарда ЛЖ, может иметь преимущества. Единствен-
ной комбинацией иАПФ и диуретика и н данам и да является препарат ноли прел. Однако изначальная концепция применения крайне малых доз обоих препаратов (и иАПФ, и диуретика) привела к тому, что гипотензивная эффективность нолиирела оказалась очень низкой, что сузило возможности этого препарата. При сравнении же его с любым видом монотераипи АГ возможные преимущества комбинации невозможно обосновать с точки зрения фармакоэкоиомики. Для эффективного лечения АГ потребовалось удвоение доз. а в последующих исследованиях и применения четырехкратных дозировок (две таблетки нолиирела форте в сутки). I [рп этом достигается достаточная степень нормализации АД от 56 до 57,2 % случаев (исследования ДОМИНАНТА, ПРИЗ и STRATI1К). но и стоимость лечения увеличивается.
Мы сфокусируем внимание на эффективности и безопасности комбинации наиболее исследованного иАПФ эналанрила и хорошо зарекомендовавшего себя диуретика иидапамида. В исследовании ЭПИГРАФ, нроводив-_ __ шемся в 38 поликлиниках 17 городов России комбинации разных доз эналанрила с индапамидом применялись в течение 14 недель 550 больным с АГ II 111 степени (исходное САД выше 160 мм рт. ст.). Средняя доза эналанрила в исследовании составила 15,2 мг, а индапамид назначался всем пациентам в фиксированной дозировке 2,5 мг /сут. При этом снижение АД было весьма значительным (со 174,1 / 100,6 мм рт. ст. до 137,3/83,1 мм рт.ст), и 70% пациентов нормализовали АД. несмотря на его весьма высокие исходные цифры. Это выше, чем в исследованиях по сочетанию периндоприла и иидапамида. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1 "» больных, причем у 5,4 % в связи с чрезмерным снижением АД, чего можно избежать при более аккуратном подборе дозировок препарата. Дополнительными ключевыми выводами исследования ЭПИГРАФ были:
• .' )ффективиость и безопасность комбинации эналанрила с индапамидом влечении АГ не зависит от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ п вторичная АГ почечного генеза).
• Особенно предпочтительно сочетание эналанрила с индапамидом у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной.
• У больных с АГ нрн исходном уровне АД от 160 до 170 мм рт. ст. комбинация даже невысоких доз иАПФ эналанрила (до 20 мг сут) с терапевтическими дозами иидапамида (2,5 мг сут) является средством выбора для нормализации АД.
• При более высоких исходных цифрах АД (от 170 до 180 мм рт. ст.) дозы иАПФ в такой комбинации должны быть увеличены до максимально рекомендованных (для эналанрила до 40 мг сут).
11о результатам проекта Э1111 ГРАФ было предположено. что создание комбинированного препарата, включающего иАПФ эналанрпл п диуретик индапамид, может с тать хорошим подспорьем в амбулаторном лечении АГ. Хорошо известно, что в практике уже имеется несколько подобных препаратов, однако все они имеют вид фиксированных комбинаций. 11аряду с преимуществами (возможность приема одной таблетки, содержащей два лекарства) имеются и серьезные недостатки. Врач не может варьировать дозы каждого из входящих препаратов
Л1'Т!-:рил.'1Ы1ля шпткпзия том 12.v 12<><х;
Ф Стойкий антигипертензивный эффект в течение суток
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Высокий комппайенс терапии 3 Безопасность дпя бопьных сахарным диабетом и нефропатией Хорошая переносимость Ф Упучшение прогноза и
повышение качества жизни
Уп.Трифоновская 45 Б.
тел.: 221-70-40 факс.: 221-70-46
www.hemofarm.ru
П№016087 01 П№016091 Ol П№016102 Ol
в комбинацию, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию препаратов. Во избежание подобных трудностей приходится создавать несколько разных форм, что может частично облегчить проблему (например,формы энап-l I и энап I IL, содержащие разные дозы диуретика), по не решить ее полностью. Поэтому интерес представляет создание нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блис тере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из препаратов.
Общая характеристика исследования ЭГШГРАФ-2
Целью настоящего исследования было: определение клинической эффективности и безопасности ново/о вида комбинированно/о лечения Л / , включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла с индапамидом (получивших название ЭНЗИКС).
10 мг эналаприла + 2,5 мг ин данам и да (однократный прием утром) /Энзикс/ для АГI степени.
11рм неэффективности доза могла быть удвоена до 10 мг эналаприла + 2.5 мг индапамида (утром) плюс 10?мг эналаприла (вечером) /Энзикс дуо / для АГ И степени.
При неэффективности доза могла быть удвоена до 20 мг эналаприла + 2,5 мг индапамида (утром) плюс 20 мг эналаприла (вечером) /Энзикс дуо (/юрте/.
Исследование было многоцентровым, включившем 9 центров в России п один в республике Сербия (координатор члеи-корр. РАИ IO.I1. Беленков):
1-3. НИИ кардиологии имени А.Л. Мягникона PK1IIIK МЗ РФ, Москва
- Руководитель: д. м. и. Ф.Т. Агеев Исполнители: И.Ф. Патрушева, К.II. Коробова
- Руководитель: проф. В.К). Мареев Исполнители: О.IO. Нарусов, М.О. Дапиеляи, С.С. Бажаи
Руководитель: проф. И.Е. Чазова Исполнители: Л.Г. Амбатьелло, Л.Г. Рагова
4. Московская мсдицш1ская академия имени И.М. Сеченова
- Руководитель: акад. РАМН Л.И. Ольбииекая Исполнители: Т.Е. Морозова, О.С. Лебедева
5. ГН1Щ профилактической медицины МЗ РФ
- Руководитель: акад. РАМП Р.Г. Оганов Исполнитель: Д.В. Небиеридзс
6. Московский областной кардиоцентр
- Руководитель: проф. Ю.М. Поздняков Исполнители: A.M. Урпйский. С.В. Белопосова
7. НИИ кардиолоши имени В.А. Алмазова, С.-Петербург
- Руководитель: члеи-корр РАМН Е.В. Шляхто Исполнители: А.О. Конради, Е.К. Шаварова
8. ЦНИИ гастроэнтерологии
- Руководитель: проф. Л.Б. Лазебпик Исполнители: ILA. Комиссаренко, О.М. Михеева
9. Национальный медико-хируршческий центр им. Пиро1т>-ваМЗРФ
- Руководитель: проф. С.А. Бойцов Исполнитель: B.II. Тюрин
Í0. Институт кардиоваскулярных болезней клинического центра Сербии при Медицинском университете в Белграде
- Руководители: акад. Миодраг Оетоич и проф. Би-ляна Обренович-Кирчапски
Энапаприл Индапамид
ИНДИВИДУАПЬНЫИ
ПОДБОР ТЕРАПИИ
— тенденция XXI века!
1 кследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным, контролируемым с длительностью лечения 14 недель.
Вначале (рис. 2) больные рандомизировались в группу активной терапии или контроля. Затем начиналась терапия. Для больных с А Г I степени назначалась терапия зналаприлом (10 мг / сут, однократно) плюс и идапамндом (2,5 мг / сут), а для больных с А Г II степени знал а при л назначался в дозе 20 мг / сут (по 10 мгутром н вечером) плюс индапамид (2,5 мг / сут). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы Ь-адренергических рецепторов (БАБ); 2) тиа-зидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК); 4) антагонисты рецепторов к АП (АРА); 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2,4 и б недель лечения в случае недостижения целевого АД (< 140 / 90 мм рт. ст. для всех больных и < 130 / 80 мм рт. ст. для пациентов с СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 недель.
В качестве доказательств эффективности нефиксированной комбинации эналаприла и ипдаиамида для лечения АГ использовались:
• Оценка динамики клинического состояния (оценка врачом и больным динамики состояния по пятибалльной шкале)
• Оценка изменения качества жизни по 9 шкалам (опросник - 36)
• Контроль динамики ЧСС и АД при офисном
измерении
•
Колебания суточного АД, коэффициентов ночного снижения АД и вариабельности АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД)
• Динамика встречаемости ГЛЖ поданным ЭКГ
• Изменение степени ГЛЖ по ЭхоКГ
• Динамика систолической и диастолической функции Л Ж (Эхо)
• Изменение функции почек (уровень креатинина плазмы, скорость клубочковой фильтрации |СКФ|, по формуле СоскгоИ, а также определение числа больных с наличием протеинурии)
На каждом визите оценивалось наличие побочных эффектов проводимой терапии и анализировалось выбытие пациентов из протокола.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась в ГНИЦ профилактической медицины (А.Д. Деев).
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ТОМ 12 № I 2006
Характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2
На рис. 2 представлена схема проведения исследования. Всего в протокол было включено 313 больных, рандомизированных в две группы: активного лечения (комбинация эналаприла с индапами-дом) 211 пациентов и группу контроля 102 больных. Сравнительная харак-теристика обеледоваиных больпых представлена в таблице 1.
Как видно из таблицы, рандомизация была вполне успешной н группы различались очень мало и лишь по ограниченному числу параметров. Как видим. обследовались пациенты в возрасте в среднем 57 лет. в 60 % случаев муж-чипы с несколько избыточной массой тела. В группе контроля оказалось достоверно больше пациентов с АГ I степени (р=0,037). По характеристикам АГ и ее лечению до включения в протокол группы не различались. Характерно, что 15-19 % больных, несмотря на наличие выявленной АГ. вообще не лечились. Однако при характеристике приема иАПФ до включения в исследование была обнаружена статистически значимая разница. В группе активного лечения иАПФ ранее назначались 70 % больных, а в группе контроля лишь 49 %
Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2 (по результатам центральной рандомиаации)
Показатель Активная группа (л—211) Контроль (п—102)
Hii:jpii«T, лет Г>7,0 • 0.« 57,1 1,1
Жппци м (%) \ 1,70% ■11,20%
Мужчин (%) 58.3»% 58.80%
ИМТ. кг/м 2«) 28
лг1 ртрирни (%) 37,60% 1<>.Г."<. (Р 0,037)
ЛГ II РТРПСНН Г>5), 10% 50,50%
Нпгрнмг пмянк-нимя ЛГ 5,90% 6,10%
1 крпичняя ЛГ 94,70% 91,00%
лрчрнир рргупя|иич' 37,00% 30,30%
ЛРЧРННР Нерегулярно!' 47,90% <14,10%
Не ПРЧИЛИСЬ 15,10% 19,00%
Ринрр прнипмилн нЛ11<1> 70,30% 19.0',"!, ( р- 0,001)
ИШ'(1тено1:||рдии) 17,5% (|Г,.1%) 10,7'/. (13,7%)
ОИМ (н iuihmiip.H') 1.30% 2,90%
< >11 м 1с (l» iiii.4m ирги') 3,30% 2,90%
ХП1 9,90% 7.80%
ДинГк'Т 9.00% в,90%
Рртипонятия 33,20% 34.30%
Ги Пррх»леотери нем ня 51,80% 38,2% (р о.о|3)
(Суренис 18,00% 20.00%
Изменения пичрк 12.80% 12.80%
1||>пы1при11р кррптишшй 5,20% 1,90%
М и крои.пьбум пиурия 1,80% 2.0% (р -0,23)
313 Больны* с АГ I II степени
ZZE
0.1КДОМИ яации
211 6-х с АГ .. ЭНЗИКС
Энзиме АГ I степени п»118
31
| Титрование дозы препараюв (2 4 под)]
Ж
Энзикс п«88 (74.6%) Энзикс дуо п»26 (22.1%) Энзикс дуо форте n* 1 (0.8%)
н 3 О , угериио
ЗЕ
Энзикс дуо п - 46 (49.5%) Энзикс дуо форте п * 45 (48.4%) Энзикс п. 2(2.1%)
ТГ
Тигрование дозы препаратом (2 4 нед)
Комьичир! >нннн.
Энзикс дуо ' 1=11 (10.8%| I 0 и утррчн
88 (86.3%)
^ Энзикс
п=2 (2%)
Длительное наблюдение с контролем показателей через 12 недоль 'В мчвп» препаратов г.рмншиярвкоменлуюнн 1 ьаь ? Диу[нни» .1 ЬМКН АРА и и» комбинации
Рис. 2. Организация и схема проведения исследования
Таблица 2. Характеристика поражения органов-митеней и сердечно-сосудистого риска у больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2
Показатель Активная группа(п=211) Контроль (п-102)
Поражение органов-мишеней 50,70% 49,00%
Из них: один 37,00% 39,20%
два 10,00% 8,80%
три 3,30% 1,007:.
четыре 0,40% 0%
ГЛЖ по ЭКГ Соколов-Лайон н 24.50% 27,00%
Корнельскмй индекс 16.70% 15,80%
ГЛЖ поЭхоКГ 14.40% 12,80%
Изменения на ЭКГ 24,60% 12,7% (р 0.029)
Патологический зубец (} 3,80% 2,007,,
Инверсия зубца Т 12,60% 7,807.
Смещение БТ > 0,5 мм 8,20% 2,907,
Сердечнососудистый риск Низкий 3,30% 2,907,
Средний 27,00% 31,407,
Высокий 46,50% 46.10%
Очень высокий 23,207., 19.607.
пациентом (р <0,001). 11е было различий и по характеру сопутствующих заболеваний. Следует отмстить, что лишь немногие пациенты имели перенесенные и прошлом ИМ или мозговом инсульт, а также признаки ХС11 и наличие СД при включении в исследование. Однако гиперхолсстермиемия более часто обнаруживалась у больных из группы активной; лечения. Достоверных различии по показателям, характеризующим функцию почек, выявлено не было, хотя можно отмстить, что микроальбумипурня вдвое чаще встречалась у больных группы активного лечения.
При анализе поражения органов-мишеней группы также статистически не различались ( табл. 2). Принципиально важно, что почти половина больных имела поражение органов-мишеней, причем у части пациентов имело место вовлечение в патологическое рсмоделнро-ваине нескольких органов. Естественно, наибольшее внимание было уделено поражению сердца, а именно характеристике гипертрофии Л Ж. В качестве методов оцеп -кн гипертрофии ЛЖ были использованы как признаки, выявляемые про помощи ЭКГ, так н .»хокардиограммы. Хочется заметить, что в задачи настоящего исследования не входила оценка гипертрофии Л Ж. а тем более ее динамики в процессе трехмесячного лечения. Естественно, рассчитывать на достоверное изменение показателей, характеризующих степень гипертрофии миокарда, при коротком курсе терапии весьма сложно. Однако но реше-пик) рабочей группы исследования ГО 1111 ГРАФ в качестве важных дополнительных характеристик обследован шах больных решено было использовать характеристику сердечно-сосудистых рисков, для чего необходимой была тщательная оценка степени гипертрофии ЛЖ.
Как видно из таблицы, но данным как Г-Ж Г (индекс Корнсльекогоуниверситета),так и ЭхоКТ наличие ГЛЖ выявлялось у 13-17 % больных, различий по группам выявлено не было. Это отражает истинное положение дел. По строгим кри териям гипертрофия миокарда далеко не всегда сопровождает наличие А Г. Показатель гипертрофии по более мягким параметрам Соколова-Лайона был выше (25 %). а изменения на ЭКГ, условно относящиеся к «ишеммчеекпм», чаще встречались в группе активной терапии, но также лишь у четверти обследованных. Таким образом, можно констатировать.
ч то лишь часть оольиых с зарегистрированным поражением органов-мишеней имели выраженные изменения именно со стороны сердца. Оценка сердечно-сосудистого риска, к которой призывают пас большинство современных рекомендаций по диагностике и лечению Л Г, основывающаяся в бол ьшой степени именно на поражении органов-мишеней, определила высокую и очень высокую степень риска у 69,7 % больных в группе активного лечения и у 65,7 % в группе контроля. Иными словами, между сердечно-сосудистым риском и выявляемой гипертрофией ЛЖ (особенно при 1п II степени АГ) параллелизм отсутствует. Необходимо отметить, что даже среди пациентов с не очень высокими исходными цифрами АД, включенными в исследование, -/., пациентов требовал и агрессивной гипотензивной терапии. Как-известно. для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больших с АГ высокого и очень высокого риска требуется снижение уровня АД на 20 / 10 мм рт. ст., что может быть достигнуто лишь с помощью комбинированной терапии.
Анализ уровня АД как но результатам офисного измерения АД, так и поданным СМ АД представлены в таблице.'{.
Таблица 3. Показатели артериального давления у больных с АГ, включенных в и исследование ЭПИГРАФ-2
Показатель Активная группа (п-211) Контроль (11=102) Р
САД (офис), мм рт. ст. 157,9*1,14 155,2± 1,35 0,062
ДАД (офис), мм рт. ст. 95,4 ±0,68 95,1 ±0,92 0.692
НАД (офис), мм рт. ст. 62,1 ±0,59 59,9±0,87 0,084
ЧСС, в минуту 68,1 ±0,83 71,2± 1,06 0,024
САД (СМАД), мм рт. ст. 145,0 -1,21 142,3± 1,34 0,066
ДАД (СМ АД), мм рт. ст. 87,6±0,67 86,3±0,84 0,178
НАД (СМАД). мм рт. ст. 58.1 ±0,64 56,0±0,83 0,092
И НС САД (7.) 10,2±1,15 9,9± 1,37 0,72
Вариаб. САД 24.(7,) 21,5-0.73 17,9± 1,01 0,004
Вариаб. ДАД 24(7.) 16,4 ±0,56 14,7±0,78 0,067
Вариаб. САД день (%) 19,9*0,76 16,5± 1,07 0,009
Вариаб. ДАД день (7.) 17.4 ±0,88 16,4±1,23 0,487
Как видно из таблицы, группа активного лечения имела несколько худшие показатели, характеризующие степень АГ. Уровень САД, как при офисном измерении, т ак и при СМ АД был па 2.7 мм рт. ст. выше в группе активного .течения, хотя статистически достоверных различий с группой контроля не зафиксировано. По показателям ДАД разница была менее заметной. Пульсовое АД в группе активного лечения оказалось выше на 2,5 мм рт. ст. при офисном измерении и на 2,1 мм рт. с т. при СМ АД, хотя и в этом случае разница с группой контроля не достигла достоверности. Высокая достоверность отличий была отмечена в уровне вариабельности САД. Этот показатель в группе активной терапии был достоверно увеличен как на протяжении суток, так и в дневное время и достоверно превышал вариабельность САД в группе контроля. Достоверных различий в вариабельности САД в ночное время и вариабельности ДАД на протяжении всех суток отмечено не было. Кроме того, пациенты в группе активного лечения имели достоверно более высокую ЧСС. Таким образом, полученные е совпадают с тем, ч то в группе активного лече-
ДРТКРИЛ.ТЬПЛЯ
¡РТТ-ПЗПЯ ТОМ 12.Ni; 1 200(5 45
пня было меньше нацистов е Л1' I ггепеми (таб.!. I). Можно констатировать, что в группе активной терапии были более тяжелые больные н эффективная гипотензивная терапия згой категории пациентов была более трудной задачей, чем нормализация АД в группе контроля.. Другими словами, комбинация эналаприла с ип-дапамидом в исследовании ЭППГРАФ-2 была поставлена в заведомо невыгодные условия по сравнению с альтернативной гипотензивной терапией, использованной в контрольной группе.
I [оказателп исходной систолической и диастол ичес-кой функции ЛЖ, а также результаты .лабораторных исследований в группах активного лечения и контрольной представлены в таблице 1. Как видим, существенных различий между исследуемыми группами выявить не удалось. У пациентов отсутствовала дплатация полости ЛЖ и была полностью сохранена ФВ, отражающая сократительную функцию сердца. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ находились па верхней границе нормы и не отличались в двух обследованных группах больных с А Г. Индекс массы миокарда Л Ж (129,6 г м' и 126,6 г / м' в группах активного лечения и контроля, соответственно) также был близок к границе, характеризующей гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ>125 г м-). Характерным явилось нарушение степени диастоличеекого расслабления ЛЖ, выявленное в обеих подгруппах пациентов, так Как интегральный показатель Ус/ Уа. измеренный при анализетрапс-мптралмюго донплеровского потока и отражающий структуру диастолы. был меньше единицы. Такая величина соответствует первой степени нарушения диасто-лп чес ко го. расслабления и иосит наименование «гипертрофического типа спектра», что полностью соответствует характеристике обследованных больных.
Таблица 4. Структурно-функциональные характеристики левого желудочка и результаты лабораторных исследований у больных с АГ, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2
Показатели Активная группа (!) 211) Контроль (п-102) P
ЭхоКГ
1. ТМЖП (мм) 11,5±0,1 11,4 - 0.2 0.6
2. ТЗСЛЖ (мм) 11,1±0,1 10,9t0.1 0.36
3. ИММЛЖ (г/м2) 129,6 t 2.0 126,6¿2,9 0,49
4. КДРЛЖ(см) 4,9±0.03 4,9¿0,1 0.31
5. ФВ ЛЖ(%) 64.9±0.5 66,01().7 0.21
6. Ve (см/сек) 69,3±2,0 08,6' 1,9 0,03
7. Va (см/сек) 73,7±1,0 71,7 ¿1,5 0,27
8. Ve / Va (ед) 0,95 ' 0.02 0.98*0,03 0,19
Лабораторные показатели
I. Креатинин (мкмоль/л) 85,3*1,0 85,0 ♦ 1,5 0,85
2. СКФ (мл/мин) 94,9 t 1,6 91,6¿2,2 0,22
4. Калий(мэкв/л) 4,50 <0.03 4,48 <0,04 0,75
5. Натрий (мэкв/л) 142,5¿ 0,29 143.0+ 0,36 0.32
6.Глюкоза (ммоль/л) 5.63 ¿0,08 5,42-'-0,11 0,13
7. OXC (ммоль/л) 5,84 ¿0,1 6,02'0,11 0,18
8. ТГ(ммоль/л) 1,85¿0,1 1,88±0,13 0,82
Как видно из этой таблицы, существенных изменений основных биохимических показателей не было выявлено ни водной из групп больных п но этим параметрам две группы достоверно не различались.
Естественно, кроме успешной рандомизации, позво-лив-шей сформировать вполне сравнимые группы больных с А Г. важнейшим был вопрос об адекватности гипотензивной терапии в группе контроля, т. к. только в этом случае сравнение комбинации эналаприла с нндаиамп-до.м с альтернативной терапией было бы корректным.
Учитывая высокий уровень центров, участвовавших в программе ЭИИГРАФ-2, можно было ожидать, что гипотензивная терапия в контрольной группе окажется современной н эффективной, что и подтвердилось при тщательном анализе. Всего из 102 б'Йльных, рандомизированных в контрольную группу, до конца исследования дошло КМ пациентов (86.3 Ч>). I I¿.ЮЛ 10ДС1IЖ* riel ОД1111М пациентом не было завершено, а 13 больных были переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом (рис. 2). Остав-шнмся 88 пациентам назначались:
• ИЛИ 76 ((%,'j "i больных), из них метоп рол ол
.'i 1, атенолол 15. бисоиролол 12. бетаксолол 10. бе-тал ок ЗОК 7. пропраполол 1 больному;
• Г>М1(К ¿О (56,0 "i больных), ил пнх лмлоднппп 2<S.(норваск 13), пифеднпмп 11, вераиампл -8. дил-тиазем 2 и лацидиппи 1 больному;
• Диуретики ÍH (Г3,2 % больных), из них иидапа-мид 23 и гинотиазид 15 пациентам;
• Ллшисты штОаюлиновьа рецепторов 10 ( 11,9 '7 больных):
• АРА '2 (2,3% больных)
Таким образом, было осуществлено 188 назначений, что соответствует 2.11 препарата в расчете па одного больного, ч то даже больше двух назначений (эпалаирил п иидапамид), использованных в группе активного лечения. Можно отметить, ч то современные дл птсл нищенствующие HAIS (бисоиролол, беталок ЗОК и бетаксолол) были применены у 38.1 пациентов. А среди БМКК лидировал по 4iic.iv назначений, безусловно, наиболее эффективный представи тель этого класса амлодпинм (56 "<>), причем поч ти у половины больных в виде оригинального препарата норваска. А среди диуре тиков назначение ипдапамида было даже более частым, чем гн-потпазида. Таким образом, .чеченце АГ в контрольной группе было вполне адекватным и комбинация эпалан-рила <• индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2 име-.'ia адекватную альтернативу.
Результаты исследования и обсуждение
1. Дозы препаратов и исходы лечения
Как видно из рисунка 2, все пациенты группы активного лечения были разделены па две подгруппы к зависимости от исходного уровня АД. В первой пол-группе 118 пациентам с АГ I степени н исходным САД 110-160 мм р'т. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2. 5 мг ипдапамида (соответствует комбинации Э1 KU1 КС). В процессе лечения 88 (74.6 %) и.ч них остались на этой дозе препаратов, еще 26 пациентам (22.1 "íi) доза эналаприла была удвоена ( 10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе ипдапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации ЭИЗИКС ДУО. Только одному больному с АГ Í степени потребовалось комбинация 40 мг эналаприла (20 мг у тром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг ипдапамида, что соответствует форме 311311 КС ДУО ФОРТЕ. Три пациента не завершили исследования.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ПШКРГКПЗНЯ ТОМ 12 V 1 2006
Таблица 5. Динамика ЛД (поданным офисного измерения) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2
Показатель Исходно Лечение Разница Р(кон)
САД, мм рт. ст. [КОНТРОЛЬ] 102 154,9 134,8* -20,1*
ДАД, мм рт. ст. [КОНТРОЛЬ] 102 95,2 83,5* -11,7* —
11ЛД. мм рт. ст. [КОНТРОЛЬ) 102 59,7 157,6 51,3* - 8,4* —
САД, мм рт. ст. [ЭНЗИКС] 211 131,5 -26,1* 0,019
ДАД, мм рт. ст. [ЭНЗИКС] 211 95,3 82,1 -13,2* н.д.
ПАД, мм рт. ст. [ЭНЗИКС] 211 62,3 49,4 -13.9* 0,025
САД, мм рт. ст. [АГ I степ.] 1 18 151,6 128,2 -23,4 0,005
ДАД, мм рт. ст. [АГ I степ.] 118 92.7 80,6 -12,1* н.д.
ПАД, мм рт. ст. [АГ I степ.] 118 58,9 -17,6 - 11,3* 0,012
САД, мм рт. ст. [АГ II степ.] 93 165,2 135,6 -29,6* 0,001
ДАД, мм рт. ст. [АГ II степ.) 93 98,8 84 14,8* 0,002
НАД, мм рт. ст. [АГ II степ.] 93 66,1 51.6 -14,8* 0,001
Во торой подгруппе пациентам с АГ II степени с САД КЮ-180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг зпалаприла (по 10 мг утром п вечером) и 2.5 мг индапамида. что соответствует (|>орме )113И КС ДУО. В процессе лечений около половины пациентов (п Н6) сохранили .ну дозировку, а другой половине (п=45) доза зиа-лапрпла была увеличена до-10 мг сут(20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индаиампда 2.5 мг. что соответствует форме ,')1 К)ИКС ДУО ФОРТГ. Кще двум больным исходная доза зиалаирнла была уменьшена до 10 мг плюс 2.5 г ииданампда. ч то соответствует
форме :-)Пзикс.
2. Динамика АД при офисном измерении
Главным показателем эффективности лечении в исследовании ,')1111ГРЛФ-2 была динамика уровня АД. которая изучалась как по результатам офисного измерения давления, гак и по результатам суточного моии-торироваппя АД. Результаты офисного измерения А/1 до начала лечения и в конце (через I I недель непрерывной терапии) представлены и таблице 5. Как видно, нами были выделены четыре группы: контрольная, получавшая альтернативную гипотензивную терапию (и 102). группа активного лечения, получавшая комбинацию зиалаирнла с пндаиампдом (и 211). Кроме того, группа активного .течения подразделялась па две подгруппы в зависимости от исходного уровня А/1 и степени АГ. 11а-помним* что больные с АГ I степени начинали и 1 ( из них окончили лечение па комбинации 10 мгзпалаприла плюс 2.5 индапмида (Г-)ПЗИКС). Пациенты с АГ II степени начинали терапию с 20 мг зиалаирнла плюс 2,5 мг индапамида (.'ОПЗИКС ДУО), и половина и:» них окончила лечение, получая 10 мгэналаприла плюс 2,5 мг ииданампда (Эпзикс ДУО ФОРТ1-). Результаты изменения систолического (САД), диастоличес-
г 20 _
кого (ДА/1) н пульсового (Г1А/1) давления сран- ^ иивалпсь между группой контроля и каждой из 2 трех групп активного лечения.
Как видно из таблицы, во всех группах было достигнуто высокодостоверное снижение уровня АД к концу проводимого .течения. Однако но эффективности гипотензивной терапии имелись достоверные отличия. Так. снижение сис-
толического (-20.1 мм рт. ст.) и пульсового А/| (-1.4,9 мм рт. ст.) в группе.течения комбинацией зпалаприла и ииданампда было достоверно выше, чем в контроле (- 20.1 мм рт. ст.. р 0,019 п -8,4 мм рт. ст.. р 0,025). Подобная закономерность наблюдалась и при раздельном сравнении результатов лечения больных с АГ I степени и II степени комбинацией зпалаприла и индапамида с группой контроля. А ведь именно уровень систолического н пульсового давления определяет максимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Итоговая разница по динамике САД между группой комбинации эналанрнла с индапамидом составляет (> мм рт. ст. Много :>то пли мало? Здесь уместно обратиться к двум вариантам сравнения. По подсчетам одного из лидеров исследований в области AI'S. Julius, дополнительное снижение САД на 5 мм рт. ст. способно спасти 1,6 млн. жизней в год. С другой стороны, по расчету риска, основываясь на результатах длительных илаце-бо-коит ро.тируемых исследований ( НОЗ и МОЛ Г), дополнительное снижение САД на (> мм рт. ст. в длительной перспект иве способно приводи ть к снижению риска Ol IM на 8 "<> и мозгового инсульта па '1\ /«, что также весьма существенно. Таким образом, преимущество комбинации .птлаприла с индапамидом в степени снижения АД, полученные а исследовании ЭПИГРАФ-?, можно считать весьма значимыми с клинической точки зрения.
Как быс тро дос тигалась разница н АД и целесообразно ли начало лечения сразу с комбинации зпалаприла с индапамидом? Для этого был проведен анализ динами-
4 неделя
14 неделя
-30
я Энзикс п=118)
■ Контроль (п=102)
■ Энзикс дуо (п=93)
-29,7*
Рис. Л. IГшспснпе систолического ЛД (при офисном намерении) н процессе лечения Гюльнмх с Л Г и исследовании .')l II IГРДФ-2
Al'TTHII.v:
ткпзия том ii' v i -люк
м
ки САД na 1-й неделе (стартовые дозы препаратов) и па l i-ii неделе, после титрования и подбора доа. ,")ти данные представлены па рис. 3. Как видим, уже на 1-й педеле лечения пациенты, получавшие комбинацию эналан-рила с пндапамндом, имели преимущество в снижении САД. Пациенты с Al I степени, начинавшие лечение с 10 мгзпалапрнла п. нос 2,5 мг инданамида (.г)пзпкс). снижали САД и«' 2,7 мм рт. ст. больше, чем в контрольной группе. После изменения доз (' ' пациентов была переведена на 20 мг эпалаприла и.тюс 2,5 мг ииданамида >п.»икс дуо) зга разница составила 3,0 мм рт. ст. к концу лечения. В подгруппе больных с АГ 11 степени, начинавших лечение с 20 мгзпалапрнла и 2,Г> мг нндаиамида (:>п-зпкс дуо) уже к 1-ii неделе разница но снижению САД достигала 0,7 мм рт. ст., а после коррекции доз (половина больных была переведена па 10 мгзпалапрнла плюс 2,Г) мг ииданамида) она увеличилась до 0.8 мм рг. ст.
Гораздо менее заметными были различия по динамике днасто.тического давления. Во многом зто может быть связано с тем, что многие пациенты в группе контроля принимали 1>МКК дпгпдроиеридппового ряда (в частности, амлодипип). .')тот препарат в целом ряде крупных исследовании продемонстрировал свое превосходство в снижении ДАД (Т( )l IMS, Al .1.1 Г VI. \ Al Л ' Г.). Однако динамике ДАД в настоящее время придается несколько меньшее значение, т. к. нормализация этого показателя достигается легче.', чем оптимальное снижение САД и уровень диастолического давления менее тесно связан с риском сердечно-сосудис тых осложнении у больных с А Г.
I |ри анализе числа больных, нормализовавших уровень АД после .течения, некоторые преимущес тва также имела группа больных, получавших комбинированную терапию эналапрнлом и.тюс ипдаиампд (72,5 "<») в сравнении с группой контроля (00,7 "«.)■ Однако различия не достигали статистически значимой разницы (р 0.058). Во многом это может быть связано с различным исходным уровнем САД, которое в группе активного лечения было исходно на 2.7 мм рт. ст. выше, чем в группе контроля. Поэтому для истинной оценки эффективности проведенного .течения правильнее использовать второй из наиболее употребимых показателен число больных, нормализовавших АД или снизивших САД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня. .')тп результаты представлены па рисунке 1. Как видим, к 1-й
100-1
р=0,013
р-0,048
а Контроль(п=102) а Энзикс(п=211)
■ АГ I степени(п=118)
■ АГ II степени (п=93)
р=0,094
4 недели
14 недель
Рис. .°)ффсктпнностт> лечения (процент оольпых нормалшонпшннх АД и. ГШШШШИМ систолическое АД>20 мм рт. ст)
неделе .течения лишь группа больных с АГ I степени, находившаяся на лечении комбинацией эиалапрнла с ппдапаммдом, имела достоверно больший процент больных, нормализовавших или серьезно снизивших АД. К концу лечения достоверные преимущества имели все подгруппы, лечившиеся комбинацией иАПФ и диуретика. Обращает па себя внимание крайне высокий уровень нормализации АД. достигающий 82,1 % в среднем по группе, принимавшей комбинацию эиалапрнла с пндапамндом, причем среди больных с Al I степени этот показатель достигает 89,8 "<>. у больных с Al II степени он ранен 77.2 °<».
3. Динамика АД при суточном мониторирокании АД (СМАД)
Конечно, н рамках одной стат ьи невозможно проанализировать нее данные, полученные при двукратном суточном монпторпроваипи 313 больных, включенных к исследование .')l 111ГРАФ-2. поэтому мы коснемся лишь манных результатов, представленных в таблице 0.
Каи видим, средний уровень АД за сутки при СМАД сущест-венио отличался от показателей офисного измерения АД. Гак, уровень САД при СМАД был на 12,7 мм рт. ст. и 12.3 мм рт, ст. ниже офисных измерений, а ДАД на 4,1 мм рт. ст . и 3,9 мм рт. ст., в группе активной терапии и контроля соответственно. ,')то хорошо известный факт. Можно констатировать .тишь, что разница в обеих группах обследованных была примерно одинаковой. Как видно из таблицы, достоверный гипотензивный эффект лечения был отмечен в обеих группах и но данным СМ А/1, хотя по абсолютной величине изменения оказались гораздо менее выраженными, чем при офисном измерении. Однако преимущества лечения комбинацией эиалапрнла с и планам идом прослеживались и в этом случае. Причем, как п при офисном измерении давления, достоверные различия были выявлены в плане снижения систоличс-ского п пульсового давления, дающих основной «вклад» в увеличение сердечно-сосудистого риска при А Г. Различия по степени снижения ДАД не достигали статистически значимой разницы. Интересно, что вариабельность систолического давления не менялась достоверно и контрольной группе и снижалась почти па 20% при применении комбинации иАПФ эпалаприла с гиазидоиодобным диуретиком иидапамидом. ,')то важное преимущество комбинированной терапии, позволяющей уменьшать нагрузку на органы-мишени. Таким образом, и по результатам сушочио/о мопипюрирования .AJI выявлены очевидные преимущества комбинации ■ншлаприла с иидапамидом перед альтер-на-тиеной гипотензивной терапией.
4. Динамика гемодииамических показателей и степени гипертрофии ЛЖ
Как уже говорилось выше, оценка степени гипертрофии ЛЖ и виутрисердечиой гемодинамики не была основной задачей настоящей работы, и прежде всего из-за отсутствия достаточно чувствительного нист-п ру.мента контроля этих параметров. Конечно, проведение ЭхоКГ в каждом из участвующих центров при отсутствии стапдартиза-
AI'IT 1Ч1Л.1Ы1АЯ ГПИМ'ТТ ИЗПЯ ТОМ 12 V I 200(1
Таблица 6. Динамика АД (по данным суточного мониторнрования) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2
Показатель Исходно Лечение Разница Р
САД, мм рт. ст. [контроль] 102 141,9*1,2 130,1± 1,2 -11,8* —
ДАД, мм рт. ст. [контроль] 102 86,2±0,8 78,6±0,8 -7,6" —
ПАД, мм рт. ст. [контроль] 102 55,8^0,8 51,5*0,8 -4,3 —
Вариаб. САД, % [контроль] 102 17,9±1,0 15,7±1,1 -2,2 —
САД, мм рт. ст. [Энзикс] 211 144,5±0,6 128,9±0,5 -15,6* 0,04
ДАД. мм рт. ст. [Энзикс] 211 88,1±0,5 77,8*0,5 -10,3* 0,07
ПАД, мм рт. ст. [Энзикс] 211 57,8±0.4 50,8*0,3 • 7,0* 0,005
Вариаб. САД, % [контроль] 211 21,5±0,7 17,3±0,6 -4,2* 0,004
тер; Лай
00.11,1 а 6с о. ТОН с н гру
Инн методики не позволяет уловить изменения, ко торые, к слону сказать, могуг развиваться достаточно быстро. Во «сяком случае, экспериментальные исследования на молекулярном уровне позволили выявлять первые изменения уже на 3-7 день эффективной гипотензивной терапии. H клинике признаки достоверного регресса гипертрофии ЛЖ при контроле с помощью магпитио-ре-лоиансной томо-графпп были обнаружены через месяц гипотензивной терапии. Волее того, и иАПФ, и диуретики многократно продемонстрировали свою способность снижать массу миокарда ЛЖ. Волее того, в исследованиях п с эпаланрнлом, и с иидапампдом (исследование LIVE) была доказана способность этих лекарств влиять как па размеры кардиомиоцитои, так п на синтез бел -кон внеклеточного матрнкса. 11оэтому ожидание положительного влияния комбинации эналаирпла и ииданами-д;| па степень гипертрофии ЛЖ были оправданными,
Как мы н предполагали, средние показатели динамики индекса массы миокарда ЛЖ, как и толщины стенок ЛЖ и структуры диастолы, достоверно не менялись ни полной из групп лечения. Не изменилась достоверно и ФВ ЛЖ. ЧСС снизилась на 5 уларов в минуту в группе контроля, что можно связать с использованием в .течении этих пациентов блокаторов бета-адрепсргических рецеп торов и ВМ КК, замедляющих ЧСС.
Однако анализ частоты встречаемос ти гипертрофии миокарда ЛЖ (но данным .'ЖГ) продемонстрировал преимущества назначения комбинации эналаирпла с иидапампдом против альтернативной гипотензивной
Корнельский индекс
-1 -
■2 J
по Соколову-Лайонну
щт
щщшяш
r"t
-1,79
(рис. 5). Как видно по кри териям Соколова-а, имело место достоверное уменьшение числа .ix с гипертрофией ЛЖ во всех группах. И хотя по величине уменьшение количества пациеп-:рт|>офмсй миокарда было более значительным активного лечения, особенно у пациентов с ЛГ и степени, получавших комбинацию высоких доз эна-лаирила (20-10 мг) с иидаиамидом 2,5 мг, различия не достигали статистически значимой разницы (р=(),09). Однако но второму критерию индексу Корпельского университета преимущества комбинированного назначения зиаларирнла и ипдаиамида были достоверными, причем как в группе в целом, так п у наиболее тяжелых больных с Л Г II степени, где разница с альтернативной гипотензивной терапией была максимальной. Это четко коррелирует и со степенью снижения систолического п пульсового /VI, которое также было максимальным у наиболее тяжелой подгруппы пациентов с АГ II степени, получавших высокие дозы эналаирпла и ипдаиамида. 11олученные результаты подтверждают факт, что только полнодоловые комбинации и АИФ с диуретиками могут эффективно снижать уровень АД и степень гипертрофии ЛЖ. В настоящем исследовании это прежде всего комбинация 20 мг эналаирпла (Энзикс дуо) и 2,5 мг ипдаиамида, а у более тяжелых больных н 40 мг эналаирпла с 2,5 мг ипдаиамида (Энзикс дуо форте). Меньшие дозировки препаратов (К) мг эналаирпла плюс 2,5 мг ипдаиамида = эпзикс) показаны пациентам с начальной А Г. К сожалению, рассчитывать, что «гомеопатические» дозы иАПФ п диуретиков будут достаточно эффективны, нет никакого резона. Поэтому практически во всех современных эффективных комбинированных препаратах, сочетающих иАПФ и диуретики, использованы полподозовыс комбинации (Капо-зид. Ко-рсиитек, Эпап-П н Энап-IIL, Фозид, I Голипрел с|)орте и др.).
5. Динамика лабораторных показателей в процессе лечения
Динамика тех немногих лабораторных показателей, которые подробно апа-н Контроль (п=102) ■ АГ II степени (п=93) ,.т:шршшлись в процессе лечения иаци-в Энзикс (п=211) ■ АГ I степени (п=118) П|Т(Ж(. дг(||рсжле ,и.СГО(. 11елыо„одтвер-
Рис. ö. Уменьшение IV[Ж и процессе лечения (нроцет оольмы.ч. нормализовавших ДИ'ТЬ оезонасиость акт ивной
параметры, характеризующие наличие гипертрофии левого желудочка) цо|) терапии). представлена В таблице 7.
М'ТТ.РПЛЛЬПЛЯ ГШНД'ГКПЗПЯ TOM l'J I 2()0(>
Таблица 7. Динамика лабораторных биохимических показателей в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2
Показатель Исходно Лечение Разница Р
Креатинин ( мкмол/л) Контроль 83.7*1.8 82.0*1.8 -1,7 —
ЭНЗИКС 84,2*0,9 81,0*0,8 -3,2* 0,065
СКФ мл/мин (Cockroft) Контроль 91.3*2.5 93.3*3.0 2 —
ЭНЗИКС 93,6*1,5 94,7*1,6 1,1 н.д.
Протеинурия -20мг (%) Контроль 3,6*1,3 5,2*1.8 1,6 —
ЭНЗИКС 9,5*2,6 4,9*1,8 -4,6* 0,041
Глюкоза (мг%) Контроль 5.39* 0.07 5.46*0.08 0,07 —
ЭНЗИКС 5,61*0,09 5,62*0,12 0,01 н.д.
Калий (мэкв/л) Контроль 4.47*0.04 4.43*0.01 -0,04 —
ЭНЗИКС 4,48*0,03 4,40*0,04 -0,08 н.д.
Натрий(мэкв/л) Контроль 142.9*0.53 142.4*0.35 -0,57 —
ЭНЗИКС 142,5 ' 0,29 141,8*0,37 -0,72 н.д.
Как видно па таблицы, н целом нес исследованные параметры находились и пределах нормальных величин к ооепх группах, что подтверждает безопасность проно-лпмого .течения. Главное, что даже при применении вы-соких дозировок эналаприла е и план амидом сохранялась метчи^оличеекая нейтральность п поданным исс.те-донанпых параметров не было ухудшения «функции почек. Заост рить внимание необходимо лишь па двух моментах динамике уровня креат ипипа плазмы, которое было достоверным .тишь в группе, леченной комбинацией зпалапрпла с нпдапа.мпдом. 11араллелыю в группе активного лечения достоверно снижалось и число больных с иротеинурией (на 1,0 "«»). что было достоверно больше по сравнению с альтернативной терапией комбинацией 1)А1>, IjMKK п диуретиков. Особенно выраженный положительный аффект отмечался в подгруппе больных с ДГ II степени, получавших высокие дозы эналаприла (половина 20 мг / сут плюс ипдаиамид 2.5 мг суг .')пзикс форте, другая половина 10 мг / су г плюс ипдаиамид 2.5 мг сут = Энзи кеду о форте). Изгой подгруппе частота ныивдяемоетп нротеннурии достоверно снизилась на 10,5 "с. Подобные возможности положительного действия комбипир'оваиного лечения бы ли продемонстрированы и при применении высоких доз ноли прела. При использовании нолнодозовой комбинации (2 таблетки ноли прела форте в сутки) этот пре-
парат в сравнении с зпалаприлом более значимо снижал уровень альбуминурии и сердечно-сосудистых осложнений. Многообещающие результаты, как видим, получены и в отношении комбинации эналаприла с нпдапа.мпдом в исследовании )1111 ГРАФ 2.
5. Конечные точки исследования,
оценка эффективности терапии
Выбор конечных точек в относительно непродолжительных исследованиях всегда затруднителен, т. к. число осложнений и летальных исходов в таких протоколах невелико и обработка полученных данных статистически представляет известные трудности. В настоящей программе мы выбрали в качестве суммарных результатов лечения общую оценку результатов, отдельно, по мнению врачей и больных, оценку качества жизни с использованием общепринятого опросника 8Г 30. а также динамику обращений к врачу за период исследования. Основные результаты представлены в таблице 8.
Как видно из таблицы, в подавляющем большинстве пациенты высоко оцепили результаты лечения АГ. Оценка «.'.хорошо» и «отлично» была дана 84,0 % пациентов контрольной группы и 88,1 % больных, получавших лечение комбинацией эналаприла и нпдапамнда. 11о этому показателю достоверных отличий между группами не было, что отчасти можно объяснить иедостаточ-
Таблица 8. Оценка врачом и пациентом результатов лечения и влияние терапии на повторные госпитализации, дополнительные визиты к врачу и дни нетрудоспособности у больных с АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2
Показатель Контроль (п-102) Энзикс(п=211) АГ 1(п=118) АГ II (п=93)
Оценка больным лечения на «хорошо» и «отлично» 84,60% 88,40% 87,00% 90,20%
Оценка врачом лечения на «хорошо» и «отлично» 86,40% 92,9% (р= 0,019) 91,5% (р-0,023) 94,6% (0,014)
Уменьшение дней нетрудоспособности(на 1 больного) -2,17* -2,61* -2,39* -2,88*
Уменьшение доп. визитов к врачу (на 1 больного) -0,49* - 0,77* (р=0,049) -0,59* -1,00* (р=0,025)
Уменьшение визитов к врачу и госпитализаций (на 1 б-го) -0,67* - 1,10* (р=0,012) -0,89* (р=0,07) - 1,37 (р=0,008)
50
,\1>ТТ:1Ч1ЛЛЫ1ЛЯ ПНП.РТТПЗПЯ ТОМ \2Х» I 2(И)(>
■ I"-" ■
400
300
I 200 ^
о ^
к
о 100
5
ю
>ч Q.
о
ниц чувствительностью суммарной оценки клинического состояния. Подробный анализ качест-ва жизни, более точно от ражающею восприятие больными эффектом проводимой терапий, Выходит за рамки настоящей стат ьи. Тем не менее необходимо отметить, что из 9 шкал оценки качества жизни, используемых по результатам оценки ответов больного на вопросы анкеты Sl -Лб, но трем были отмечены достоверные отличия в пользу терапии комбинацией зналаирила с иидапамидом. Это касалось физического фу 11 к-цпоп пронация п в большей степени ролевого функционирования и эмоционального восприятии. Таким образом, раннее применение не фиксированной комбинации и ЛИФ яналаприла и тиа.ш-дпподобно/о диуретика инданамида позволяет улучшать качество леи.щи больных с АГв сравнении с альтернативным /нпотен.швным лечением. Характерно, что максимальное улучшение качества жизни было отмечено у больных с АГ II стШ'кмщ. находившихся на .течении высокими дозами зизикса (эпзикс дуо и эизикс дуо форте).
По мнению врачей, также более успешной была терапия комбинацией эпалапрпла и пнднанамнда. хотя и и контрольной группе большинство врачей оцепили результаты .течения, как хорошие и отличные. Это еще рам подтверждает важность тезиса, ч то не только применяемые препараты, но п тщательное наблюдение за состоянием пациента обеспечивают хорошие результаты лечения.
Наконец, успешная терапия сопровождалась н снижением необходимости дополнительного обращения к врачу в обеих обследованных группах, Как видно ii.j таблицы N. снижение числа дней нетрудоспособности достоверно не отличалось в кон трольной и основной группах. Однако по количеству дополнительных визитов к врачу пациенты, получавшие комбинацию зналаирила с индаирамидом. имели достоверное преимущество. Особенно отчетливой эта разница становилась при суммарной оценке дополнительных визитов к врачу н госпитализаций. Для всей группы, получавшей комбинацию лпалаприла с иидапамидом, эта разница составила 0,13 (1,10-0.(¡7) на одного больного за три месяца. Это значит, что в течение года больной с А Г. который нач-iiei лечение зизпксом. будет иметь на 1.6 визи та к врачу или госпитализации меньше, чем при применении альтернативного гипотензивного лечения. Для больных с АГ II. находившихся на .течении высокими дозами лпликеа. эта разница и расчете на год составит 2,(i в сравнении с другой регулярной терапией АГ п 5,0 в сравнении с нерегулярным .течением, ч то. к сожалей ню, все еще встречается очень часто. Таким образом, раннее начало лечения АГ комбинацией .талап/нпа и инданамида полно лист более существенно снижать потребность в допол-иительныл визитах к врачу и госпитализациях по сравнению с альтернативными методами гипотензивной терапии.
И заключение необходимо представи ть еще один немаловажный аспект лечения больных с АГ это стоимость лечения. 11а рис. (J представлены затраты на ле-ебольных с гипертонией в основной и коптро
196
Контроль (п=102) Энзикс (п=211) АГ I (п=118) АГ II (п=93)
Рисунок <i. Л.нрлты па лечение оо.и.ных с АГ (к расчете на одного мацно месяц) н группах активного лечения (.)ii;ihkc) и контроля
группах (по ценам в московских ап теках на момент проведения исследования). Как видно, «общепринятое» лечение АГ, но крайней мере, в Москве и Московской области, с применением современных ВАВ, диуретиков, liMKK п. в меньшей степени, агопистов имидазолипо-вых рецеп торов и антагонистов рецеп торов к аигиотеи-знну II обходилось (по результатам исследования Э11ИГРАФ-2) в .472 рубля в расчет е на одного пациента в месяц. При альтернативной терапии Энзнкеом (комбинацией зналаирила в;,/1 случаев 10 mi / су г и инданамида 2.5 мг / сут - Эизикс) стоимость лечения больных с AI I степени снижается более чем вдвое до 182 рублей в расчете на одного больного в месяц. Затраты на .течение одного пациента с более тяжелой АГ II степени составляют лишь 215 рублей в месяц в расчете на одного пациента, чт о соо тве тствует 57 % от стоимости общепринятого лечен ни АГ. Эти цифры получаются, несмотря па использование более высоких дозировок Эпзикса (в половине случаев 20 мг сут зналаирила плюс 2,5 мг / сут инданамида Энзикс дуо и и другой половине случаев зналаирил 10 мг су т плюс ипдаиамнд 2.5 мг Энзикс дуо форте) при лечении больных с более тяжелой AI II степени. Может быть, это основной довод к практическому использованию препарата Эпзикс (комбинации зналаирила с иидапамидом) в лечении больных с АГ.
I lepeiiociiMocTb терапии в обеих группах была хорошей. Всего .течение не закончили 11 больных основной (5.2 "..) п 5 пациентов контрольной группы (4,9%). Однако если прибавит ь к этому, ч то 1.4 пациен тов из контрольной группы были в процессе наблюдения Переведены па комбинацию зналаирила с иидапамидом, го переносимость лечения в основной группе окажется гораздо выше. 11з 11 больных у .'i ( 1,1 ' ») развился кашель, у 2 (0,9 %) давление снижалось плохо и у I (0,5 %) больного причиной отмены лечения была головная боль. В остальных пяти случаях прекращение лечения было произведено m4 по медицинским причинам.
\1>тт imi.vtmiam I lllll.l'T I Н.ШЯ ТОМ 12 V i 2110«
51
