CC BY
86
УДК 611-013:577.23:575.191:616.831-006-092 (048.8)
Зозуля Юрш Панасович1, Малишева Т.А.2, Розуменко В.Д.1, Орлов Ю.О.3, Шамаев М.1.2 Ембршлоичш та молекулярно-генетичш мехашзми патогенезу пухлин головного мозку
1 1нститут нейрохiрургii 1м. акад. А.ПРомоданова НАМН Украши, вiддiл нейроонкологп, м. Ки1в,
2 1нститут нейрохiрургii 1м. акад. А.П.Ромоданова НАМН Укра'iни, вщдш нейропатоморфологii, м. Ки'iв,
3 1нститут нейрохiрургii 1м. акад. А.П.Ромоданова НАМН Украши, вщдш нейрохiрургii дитячого вжу, м. Кгав
В огляд1 лггератури наведеш даш про молекулярно-генетичш змши при пухлинах головного мозку у дорослих 1 дггей, яю д1агностують найчаслше. Результати опублшованих даних св1дчать про значну ге-терогеншсть зазначених змш залежно в1д типу пухлини, перюду досл1дження та вшу хворих. Виявлення домшуючо' молекулярно' перебудови у конкретного пащента на певному еташ онкогенезу сприяе шдивь дуал1зацп вибору та шдвищення ефективносл лшування шляхом визначення прюритетних потенцшних м1шеней для таргетного диференцшованого впливу.
Ключов1 слова: головний мозок, пухлини, молекулярно-генетичш змти, Ыдив1дуал1защя лжування.
У 2002 р. розшифрована структура геному людини, сьогодш описана структура 30 000 гешв. KpiM гешв, що кодують структурш бiлки клiтини, iснуG велика юльюсть нeзрозумiлих послiдовностeй, 'ix функцп ще належить з'ясувати. Пiд час розшифрування струк-тури геному людини виявлеш два принципових типи генетичних порушень в пуxлиннiй клiтинi.
1-ша група — мутацп в гeномi. Багато з цих мутацш iдeнтифiкованi, проте, бшьш^ть з них пере-бувають у стадп вивчення, 'ix структура невщома. Мутацп можуть бути значущими i нeфункцiональними. Значущi мутацп стосуються тих дiлянок i гешв, яю контролюють пролiфeрацiю клiтин, клиинний цикл або передачу сигналу з поверхш клiтини в ядро.
2-га група мутацiй включае eпiгeнeтичнi змь ни, якi не впливають на структуру гешв, проте, активують або репресують синтез кодованих ними РНК, що може свщчити про шдивщуальшсть кожно' пухлини.
Мутацп контролюють процеси пролiфeрацii, а спeцифiчнiсть пухлини зумовлена eпiгeнeтичними змшами. Пухлини з однаковим гiстологiчним дiагнозом у рiзниx хворих рiзняться одна вщ одно' за типом i набором РНК, що синтезуються, чим i зумовлена 1х iндивiдуальнiсть i гeтeрогeннiсть. Це — основна проблема у лшуванш пухлин.
В тканиш пухлини спiвiснують як острiвцi пух-линних клiтин, так i елементи штактно' тканини, а також строма, що метить клiтини iмунноi системи i стовбуровi пуxлиннi клггини. Розроблений метод лазерно' дисекцп, що дозволяе аналiзувати чистi по-пуляцп пухлинних клiтин. Проте, цей метод сьогодш використовують тшьки у лабораторних умовах.
Молекулярна генетика пухлини нервово' системи — надскладна проблема. Один з засновниюв дослщ-жень в цш галузi D.N. Louis назвав молекулярну генетику пухлин мозку «тигром, який ховаеться за бeзлiччю дверей» [1].
Найсуттевшою особливютю нейроектодермальних пухлин (НЕП) е швазивне поширення (активна м^ра-цiя клiтин) в навколишню тканину мозку з ураженням його функцюнально важливих дiлянок [2, 3].
Сучасш технологи профiлювання генно' експресп, гiбридизацiя мшроаре'в, сeрiйний аналiз експресп гешв (Serial Analysis of Gene Expression — SAGE) докоршно змшили стратегш дослiджeнь ролi гeнiв в утворенш
злоякiсниx пухлин. Проте, незважаючи на суттевi можливостi цих технологш для пошуку нових моле-кулярних маркeрiв пухлин у людини, юнують пeвнi сумнiви щодо реально' цшносл величезного обсягу даних, якi щентифшують мiкроарeйними дослщження-ми. Для визначення диференцшованого рiвня експресп гeнiв розроблеш рiзнi методи, найпоширeнiшi з яких: пбридизащя ДНК-мiкрочипiв та SAGE.
Новi молeкулярно-бiологiчнi технологи дозво-ляють визначати цШ кластери, що характеризують експресш багатьох гeнiв в нeуражeнiй i патологiчно змiнeнiй тканинi, а також профШ експресп гeнiв злоякiсниx пухлин. Патогенез пухлин головного мозку мае суттевi вщмшносл й особливосл, зважаючи на рiзницю дисфункцп гешв у дорослих та дггей, шдивщуальш й популяцiйнi особливостi паттерну експресп гешв. Метод ланцюгово' реакцп з полiмeразою у реальному чаы для вивчення рiвня 'х експресп у конкретних ситуащях дозволяе виявити шформацш про стан генетичних аберацш та забезпечити клшь цистiв даними про шд^дуальш гeнeтичнi дисфункцп у певному промiжку часу.
Спадковiсть шактивацшних мутацiй в генах-суп-ресорах пухлин може опосередковано спричиняти значне збшьшення частоти виникнення мутацш в онкогенах i антионкогенах, прискорювати злояюсну трансформацш клiтин [4]. Таким пухлинам прита-манний сiмeйний анамнез, причому, 'х локалiзацiя у родичiв може бути однаковою (сайт-спeцифiчнi пухлини) (табл. 1).
Ембрюлопчш аспекти формування ЦНС заслу-говують особливо' уваги, зважаючи на певну роль нейрональних стовбурових клггин (НСК) у виникненш НЕП. НСК мозку людини збертають здатнiсть до максимально' юлькосл дiлeнь у незршому станi (за вiдсутностi дифeрeнцiювання), диференцшватися в будь-який спeцiалiзований тип ол^одендроцилв та астроцитiв, якi збeрiгають фенотипову гетерогеншсть в рiзниx вiддiлаx мозку (зокрема, до сигналiв пролiфe-рацп i дифeрeнцiювання), мають «мжмальний» бшко-вий фенотип та обмежений набiр «маркерних» молекул щентифшацп (антигенний «профшь» НСК бiднiший, нiж для диференцшованих нeйронiв i глп) [5].
Аномалп експресп гeнiв сегментацп i гомеозису (Нох) в провiзорниx клонах НСК сприяють онкогенезу. Не ясно, яким чином вщхилення в експресп Нох-гешв
© Зозуля Юрш Панасович, Малишева Т.А., Розуменко В.Д., Орлов Ю.О., Шамаев М.1.
Таблиця 1. Характеристика онкогешв у с юрмуваннi пухлин мозку [4].
Протоонкогени Типи генетичних порушень Типи пухлин, асоцшова-них з цими молекулярно-генетичними порушен-нями
Гени фактор1в росту: PDGFB, EGF, TGFA, TGFB, GDNF, INT2, IIST1, NT1/ WNT3, VEGF, FGFA, FGFB Амплiфiкацiя, надекспресiя чи/ або ектошчна експресiя Глюми рiзного ступеня злоякiсностi
Гени рецептор1в фактор1в росту: PDGFRB, PDGFRA, EGFR, HER2/NEU, RET, EPH, ELK, FMS, KIT, MET, ROS, SEA, TRK, VEGFR Амплiфiкацiя, надекспресiя, конститутивна шдукщя активностi тирозинкiнази Глюбластоми
Гени сигнальних молекул цитоплазми: 1. Гени тирозинюназ: SRCсiмейство (BLK, FGR, FYN, НСК, ICK, LYN, SRC, YES); CSK/ CYL, FPS/ FES ABL 2. Гени серин/треоншюназ: RAF/MIL, MOS, BCR, PIM1, АКТ 3. Гени G-бшюв: гетеротримерш (велию) та мономернi (малi) Конститутивна шдукщя актив-ностi тирозинкiнази; злиття з Ьсг — фiладельфiйскою хромосомою ^(9;22); сайт-специфичнi мутацп, амшо-термiнальне злиття. Конститутивна шдукщя цАМФ- залежного юназного каскаду Нейробластоми
Гени ядерних фактор1в транскрип- цИ: FOSB, FRA1, FRA2, JUNB, JUND, BCL3, EVI1, MYB, REL, ETS, TAL1, SKI, MYCL, MYCN Надекспресiя рiвнiв та амплiфi-кацiя tr(8;12), tr(8;l4), ^(8;22) Нейробластоми
зумовлюють iмморталiзацiю клошв ембрюнальних стовбурових клiтин (ЕСК). Припускають, що дефектнi, аномальнi (пухлиннi) клiтини здатш уникати сигналiв апоптозу [5]. Припускають можлив^ть утворення пухлин головного мозку i внаслiдок первинно! онко-генно! трансформацп як полiпотентних НСК, так i диференцiйованих астроцитiв [6, 7]. Це шдтверджуеть-ся виявленням в астроцитомах, ол^одендроглюмах, нейроцитомах i медулобластомах штенсивно! експресп фактору росту Sох6 — маркера НСК, що збертають здатнiсть до полiпотентного диференцiювання [8].
В процеы ембрiогенезу на раншх етапах пост-натального розвитку багатьом клггинам органiзму людини притаманна здатшсть до пересування — век-торно! адресно! мiграцi'i. В ембрiогенезi та ранньому постнатальному перкда нейробласти здатш до м^рацп у мантiйний шар [9].
Першi докази клонально! оргашзацп з певною ек-спресiйною панеллю генiв нервово! трубки отриманi в експеримент з модифiкацiGЮ гена тирозинази промотором нестину або виментину. За даними морфолопчних дослщжень, встановлений кластерний розподш клiтин нейроепiтелiю [10]. В субепендимарному шарi виявленi гетерогенш популяцп НСК. Мiграцiю НСК виявляли за допомогою мiчених антитiл до нестину [11], для щен-тифшацп прогенiторних клiтин застосовували бромде-зоксиуридин (БУДР), що дозволило встановити основш шляхи й переважнi напрямки м^рацп полiпотентних клiтин в ембрiогенезi [11]. Нестин — маркер НСК, е бшком промiжних фiламентiв. Доведена його роль у модифшацп цитоскелету при гшоксп [12].
Серед Нох-генiв виявлеш ключовi регулятори (mastergenes), що спрямовують диференцiювання майбутнiх нейронiв [13]. Деяю Нох-гени дозволяють маркувати популяцп нейрошв, що мiгрують. Експресiя гена Brn-2 пов'язана з «навпацшною шформащею» мпруючих клiтин у формуваннi ядерних формацш певних зон [14].
Описаний мехашзм м^рацп клонiв НСК. Рецеп-тори адгезп клiтин вiдiграють вирiшальну роль у векторнш мпрацп клiтин ЦНС. В ембрiогенезi НСК, що залишають клон, спрямовано мiгрують вздовж вщростюв клiтин радiально! глп (РГ), яка попередньо
диференцшеться з нейроепiтелiю та спецiалiзованих клiтин судинного сплетення шлуночюв мозку [5]. РГ — це клггини з довгими вiдростками, що ввдграе важ-ливу роль у векторнш адреснш мпрацп нейронiв та формуванш шарiв кори кiнцевого мозку i мозочка [15, 16]. Деяю популяцп глп, зокрема, Мюллерова пшя в сiткiвцi, танiцити в гшоталамуа, Бергманiвська глiя в мозочку зберпають будову та молекулярно-генетичнi й бiохiмiчнi властивостi, притаманнi РГ й у дорослому органiзмi [17]. При патологи тканини мозку юльюсть регенеруючих попередниюв (НСК) в субепендимарнiй зонi шлуночюв значно збшьшуеться [11].
ОднiGЮ з основних систем шдтримки стабiльностi генетичного матерiалу пiд час дiлення клггин е репа-рацiя ДНК, спрямована на виправлення дефекэтв, що виникають в процесi реплшацп. Залежно вщ характеру пошкодження ДНК, зумовленого ультрафюлето-вим виромiнюванням, iонiзуючою радiацiею або дiGЮ хiмiчних мутагенiв, набiр ферментiв репарацп може бути рiзним. При виникненнi генетичних дефектiв функцюнування певних бiлкiв порушуеться процес репарацп двониткових розривiв ДНК, i клггини-мутанти, як правило, гинуть. Проте, при поеднанш подiбних дефектiв з генетичними аномалiями в регу-ляцп проходження контрольних точок виникае неста-бiльнiсть геному i канцерогенез. Генетичш дефекти в бiлках системи репарацп двониткових розривiв ДНК i, зокрема, мутацп в генах BRCA1 i BRCA2 супро-воджуються значним шдвищенням чутливостi клiтин до генотоксичних агенлв i накопиченням множинно! аберацп хромосом при дп хiмiчних канцерогенiв, уль-трафiолетового або iонiзуючого випромiнювання [3].
Антионкогени е генами-супресорами, !м при-таманнi двi особливостi: у нормi вони справляють iнактивуючий вплив на процеси пролiферацil i/або сприяють загибелi клiтин; в експериментальних моделях вони здатш здшснювати реверсiю злояюсного фенотипу. Гетерозиготи по мутантам алелям гешв-супресорiв, так званi «зародковi мутанти», часто мають пiдвищену спадкову схильшсть до утворення пухлин, що проявляються у хворих вiдносно молодого вшу.
Уявлення про спектр генних спадкових захворю-вань у людини наприюнщ XX сторiччя кардинально змшилися. Доведено, що найпоширенiшою категорiGЮ моногенних захворювань е спадковi пухлиннi синд-роми. Умовно 1х подiляють на групи. Першу групу представляють рiдкiснi спадковi хвороби, симптомо-комплекс яких зумовлений новоутвореннями рiзного типу. Пухлини ЦНС не е единим клШчним проявом цих захворювань. Прикладами таких захворювань е факоматоз або нейрокутанш синдроми (нейрофiброма-тоз I типу — хвороба Реклшгхаузена), нейрофiброма-тоз II типу (акустичш невриноми), туберозний склероз (хвороба Бурневшля), цереброретинальний ангiоматоз, або синдром Пппеля—Шндау, синдром базальнокль тинних невуыв, синдром Лу1-Бар тощо [18].
Друга група спадкових онкосиндромiв — це «сь мейний рак», 1х виявляють досить часто. Спадковi онкосиндроми характеризуються особливостями патогенезу, що принципово вiдрiзняють 1х вщ iнших моногенних хвороб. До ымейних онкосиндромiв належать синдром ЛНФраумеш, зумовлений наявшс-тю гетерозиготних зародкових мутацш в генi Тр53; гетерозиготних мутацш в генах BRCA1 або BRCA2; спадкових iнактивуючих мутацiй в генах MSH2, MLH1 або АРС; ымейш форми меланоми, зумовлеш наявшс-тю гетерозиготних мутацiй вiдповiдно в генах Тр16 i Тр15, та iншi онкологiчнi захворювання [4].
Очевидно, мехашзм утворення пухлин в кожнш групi спадкових онкосиндромiв зумовлений наявшс-тю у хворих гетерозиготних шактивуючих мутацiй в супресорних генах (табл. 2). При цьому характерний домшантний тип наслщування, висока частота вияв-лення онкологiчних захворювань у кровних родичiв хворого, незвично раннiй вж появи неоплазми i мно-жиншсть пухлин [4].
В дiючiй класифшацп пухлин нервово! системи значну увагу придшено системним генетичним спадковим захворюванням, асоцшованим з утворен-
ням штракрашальних пухлин рiзних гiстологiчних варiантiв [18].
Нейрофiброматоз I i II типу (НФ1,2) рiзниться за молекулярною перебудовою i клiнiко-морфологiчними проявами [19]. НФ1,2 — спадковi пухлиннi синдроми з порушенням синтезу бiлкiв типу мерлшу i шванномь ну. НФ1 асоцшований з оптичними глiомами, двобiчнi невриноми присшково-завиткових нервiв (акустичнi невриноми) вважають проявом НФ2 [20].
Гемангiобластоми у 25% спостережень е проявом хвороби Гшпель-Лшдау (VHL), вiрогiдним доказом цього е клиинний субстрат пухлини — стромальш вакуолiзованi клiтини, в цитоплазмi яких експре-суеться онкобiлок, продукт однойменного гена VHL, вiдповiдального за онкогенез [21, 22].
Туберозний склероз (хвороба Бурневшля, Бур-невшля-Прингла) у ЦНС проявляеться субепенди-марною пгантоклиинною астроцитомою низького ступеня злоякiсностi. Ця системна дизгенетична патолопя асоцiйована з порушеннями у генах TSC1 i TSC2. Проявами в iнших органах i системах е аде-номи придатюв шкiри, рабдомiоми серця, множинш ангiомiолiпоми нирок [23, 24].
Синдром Л^Фраумет (Li-Fraumeni) харак-теризуеться множинними первинними злоякiсними пухлинами у дггей, пiдлiткiв i дорослих молодого вшу, що проявляються пiдвищеною частотою виникнення пухлин ЦНС, з яких переважають астроцитоми i ембрiональнi пухлини, саркоми, рак трудно! залози, лейкоз. Вважають, що причиною е мутащя «сторожа» геному — гена-супресора Тр53 [25].
Хвороба Ковдена (Cowden) i диспластична ганглiоцитома мозочка (хвороба Лермiтт-Дюкло) — аутосомно-домшантний стан, що характеризуеться множинними гамартомами i пухлинами. Основним проявом в ЦНС е диспластична ганглюцитома мозочка — морфолопчно доброяюсна пухлина з двох-клiтинною субпопулящею зрiлих нейронiв, похiдних грушоподiбних нейрошв [18].
Ген та його локал^ацья Б1лок, який кодуеться геном, та його функщя Ефект вроджених мутацш, соматичш мутацИ
Антионкогени, якi беруть участь в контрол1 кл1тинно-го циклу Тр53, 17р13 р53; фактор транскрипцп; регуляцiя переходу контрольних точок GL-S, G2-M, арешт просу-вання клггин по циклу у вщповщь на антионкогени. Антионкогени, яю беруть участь у негативному контролi клiтинного циклу Тр53, 17р13 Синдром Л^Фра-уменi
Антионкогени Тр53, 17р13, RB, 13ql4 Ядерний бiлок. Контроль переходу фаз G1-S Бiлатеральна рети-нобластома
TP16(INK4A;CDKN2A), 9р21 pl6/INK4aи pl4/pl9ARF; контроль клггинного циклу у фазах G1 i G2 шляхом шпбщп супресорних шляхiв, опосередкованих Rb та р53 Глiоми рiзного ступеня злояюсносл
TP15(INK4BCDKN2B), 9р21 р15; ефектор TGFB-опосередкованого арешту клггинного циклу у фазi G1 Менiнгiоми, iншi пухлини
АТМ, Hq22-q23 Р13'-юназа (PKD1), що активуе р53 i Вгса1, медiатор сигнально! трансдукцп, що бере участь в регуляцп довжини тшомер; проходження G1-S та G2-M фаз клгтинно-го циклу, апоптозу, репарацп двониткових розривiв ДНК Атакыя-телеан-гiектазiя (синдром Лу1-Бар), iншi пухлини
MLH1, 3р23-р21.3 Мутаза L1; репарацiя неспарених фрагментiв ДНК Пухлини головного мозку
BRCA1, 17q21 Вгса1; ядерний бiлок, що бере участь у контролi репарацп двониткових розривiв ДНК Пухлини головного мозку
BRCA2, 13q12-q13 Вгса2; ядерний бшок, що бере участь у контролi репарацп двониткових розривiв ДНК Пухлини головного мозку
PTEN (Ммас1), 10q23 Pten-iнгiбiтор РI3к/аkt-сигнального шляху, що бере участь в регуляцп швазп i метастазуванш Хвороба Коудена; пухлини головного мозку
Таблиця 2. Характеристика антионкогешв (генiв-супресорiв) при утвореннi пухлин мозку [4].
Синдромом Тюрко (Turcot syndrom) — поеднання медулобластом або анапластичних астроцитом/глюб-ластом з колоректальними аденомами/карциномами. У бшьшосл спостережень синдром Тюрко виявляють за дифузного ымейного полшозу або синдрому вроджено! неполшозно1 аденокарциноми кишечнику [18, 26].
Синдром Горлша (Gorlin syndrom) проявляеться множинними базалюмами шкiри, ураженням ЦНС, карциномами рГзно! локалiзацií у поеднаннi з гамар-томами. З пухлин ЦНС переважають медулобластоми, менiнгiоми. Найчастiшою пухлиною ЦНС при цьому синдромi е медулобластома мозочка, часлше десмоп-ластичного пстотипу [26, 27].
Деякi клiнiко-патологiчнi особливосл вiдрiзняють пухлини головного мозку у дггей i дорослих. Шдсу-моваш данi, що стосуються молекулярно-генетичних основ рiзних типiв пухлин головного мозку [28-30].
У фундаментальних дослщженнях пухлин ЦНС вщзначене iснування альтернативних шляхiв утво-рення пухлин головного мозку [31, 32]. За теорiею пухлинно! прогресп вiдбуваеться постiйне стадiйне збшьшення пухлини шляхом якiсно вiдмiнних стадш [4, 26]. Пухлина трансформуеться: вщбуваеться про-гресiя з збiльшенням li злоякiсностi, що проявляеться iнвазивним ростом та утворенням метастазiв [33, 34] (табл. 3).
Бшьш^ть авторiв вважають, що НЕП, передусiм, у дитячому вщ мають переважно дизонтогенетичне походження [35, 36].
Молекулярш основи етюлогп рiзних типiв пухлин головного мозку у д№ей високо специфiчнi. Це стосуеться не тiльки тишв пухлин та !х гiстологiчних особливостей, а й характеру, локалiзацil, прогнозу росту, тактики хГрурпчно!, променево1 та медикамен-тозно1 терапп [37].
З первинних пухлин головного мозку у дггей переважають НЕП, насамперед, астроцитоми (у 31% спостережень), медулобластоми (у 21-25%) епендимоми (у 9-10%). Найбшьш частими злояюсними пухлинами у дгтей е медулобластоми, що локалгзуються у мозочку i метастазують по лгкворних шляхах. Для дгтей i шд-лгткгв характерш також кранюфарингюми, тератоми, кгсти i деякг пухлини нез'ясованого походження [38]. У дгтей першого року життя описаш атиповi терато1д-рабдо1дш пухлини. За даними пстолопчного дослщ-ження ц пухлини подГ6ш до пухлини Вшьмса (не-фробластоми). Рщюсними пухлинами головного мозку у дгтей е меншгюми (в 1,2% спостережень), невриноми (в 1,3%). Основною особлив^тю менiнгiом у дитячому вщ е !х схильшсть до злояюсного росту [38].
Медулобластоми утворюються з попередникiв гра-нулярних клиин мозочка [39]. Типовими генетичними порушеннями в них вважають гшерекспресш про-тоонкогенiв MYC, активацiю сигнального шляху, що шдукуеться секрецiGЮ глшопротешу "Sonichedgehog" (Shh). Ця активацiя може вщбуватися внаслiдок мута-цiйного пошкодження супресорних генiв РТСН i SUFU або гшерекспресп протоонкогенiв SMO чи гена ВМ 11, що специфiчно бере участь в активацп пролiферацií попередникiв гранулярних клiтин мозочка [39]. У медулобластомах часто виявляють делецп та шакти-вуючi мутацп в геш РТСН. Продуктом гена РТСН е трансмембранний рецепторний бiлок, що бере участь в регуляцп нейродиференцшвання [40]. Лiгандом для РТСН е фактор транскрипцп Shh — потужний миоген. Ген SHH трансактивуе iншi гени, якi мають супресорнi функцп щодо пухлин ЦНС, зокрема, ген GLI1 i протоонкоген SMO. Активащя Shh/Ptch-сиг-нального шляху особливо висока в десмопластичних медулобластомах [40].
Проведений аналiз експресп гешв з використан-ням микроаре!в в тканиш медулобластом виявив змiни понад 80 гешв, експреыя яких визначае прогноз у хворих. Гени, що асоцшються з сприятливим прогнозом, це гени-активатори диференцшвання нейрошв, апоптозу та гмунно! вiдповiдi. До гешв несприятливого прогнозу вщносять групу гомолопв вiрусних онкогенiв (RAS, MYCC, MLL, REL), ферменти (MGMT, АОХ), активатори клггинного циклу (MKI67, Тор2а, STK15) [38]. Зв'язок з порушеннями ембрюгенезу вiрогiдно доведений лише для медулобластом [31].
Мутацп в генi SNF5/INI1 часто виявляють в карциномах судинного сплетення i пухлинах задньо! черепно! ямки [41].
Астроцитоми, у д№ей переважно кiстознi, локаль зуються, як правило, в швкулях мозочка i стовбурi мозку. Малiгнiзуются вiдносно рщко. Пiд час вивчен-ня астроцитом у дггей виявлено iнактивацiю р53 та надекспресiю протоонкогена MDM2 [42]. За даними дослщження гена-супресора р53, розташованого на короткому плечi хромосоми 17 (17р13.1), i його му-тацiй встановлений зв'язок мгж накопиченням р53 i збiльшенням ступеня злояюсноси. Мутацiя гена р53 характерна для багатьох астроцитом i корелюе з показниками апоптозу i тяжкосл гшоксп у тканинi [43]. Порушення контролю клгганного циклу — ознака злояюсного прогресування астроцитом. Цей процес опосередкований шактиващею антионкогенiв ТР53 на хромосом! 17р, CDKN2/p16 на хромосом! 9р та Rb на хромосом! 13q [4].
Таблиця 3. Молекулярш дефекти, що супроводжують прогресування злояюсних глiом
Диференцшоваш астроцитоми (Grade II) Aнапластичнi астроцитоми (Grade III) Глшбластоми (Grade IV)
Ген Порушення функщ! Ген Порушення функцп Ген Порушення функцп
ТР53 Апоптоз, призупинен-ня росту, ангюгенез Р16/Р15 Призупинення росту PTEN Iнвазiя
MDM2 Iнактивацiя р53 P19/ARF 1нактиващя mdm-2 DMBT1 Рецептор-скавенд-жер
FGFB Пролiферацiя CCND1 Пролiферацiя HNEU Невщоме
Р21 Призупинення росту RB Призупинення росту EGF/EGFR Пролiферацiя
IGF/IGFR Пролiферацiя CDK4 Пролiферацiя SDGF Пролiферацiя
PDGF Пролiферацiя/ ангю-генез CDK6 Пролiферацiя FGFBR Пролiферацiя
PDGFR Пролiферацiя/ ангю-генез VEGF Пролiферацiя ендо-телiю VEGF Ангюгенез
В анапластичних астроцитомах виявлено шакти-вацш антионкогешв NF1 та PTEN [44]. Вивчаючи гене-тичнi порушення як прогностичнi чинники у пащенлв за наявностi астроцитоми, встановлено кореляцш мiж втратою супресорних функцiй трьох гешв ТР53, NF1 та PTEN i агресивним фенотипом астроцитом, отже, поганим прогнозом [25, 45, 46].
В епендимомах часто щентифшують втрату хро-мосоми 22 i делецп 6q [47-49].
В плексускарциномах часто виявляють мутацп в генi SNF5/INI1 [18].
Пiд час вивчення змш гена р53 в нейроцитомах не виявлеш ознаки його мутацп [50]. 1мунореактившсть с-егВ-2 в нейроцитомах характеризуемся гетероген-нiстю i корелюе з експреыею БТШ-70, який вiдiграе важливу роль у прогресуванш пухлин [3, 51].
За наявносл пухлин головного мозку у дорослих встановлеш втрати на 3р, 6q, X i Y, а також додаван-ня генетичного матерiалу на 1q, 9q, 12q (гени CDK4 i MDM2), 15q i 20q [3, 18].
Найтиповшими генетичними змiнами, характер-ними для глюбластом, вважають амплiфiкацiю онкогена EGFR (ешдермального фактору росту) i делецп генiв-супресорiв p16 (CDKN2) i PTEN. Виявлеш змши свщчать про крайнiй ступiнь нестабiльностi геному глюбластом [52].
Одшею з характерних ознак первинних глюбластом е надекспреыя гена EGFR, характерна майже для 50% цих пухлин (варiант EGFR+). За даними експресшного аналiзу з використанням ол^онуклеотидних мiкрочипiв, вщзначений спе-цифiчний транскрипцiйний профiль глюбластом, що експресують EGFR. Eкспресiя 90 гешв дозволила вiдрiзнити варiант EGFR+ вiд глiобластом, що не експресують EGFR (варiант EGFR-). Крiм того, серед (EGFR-)-глiобластом були виявлеш два молекулярш пiдтипи, один з яких характеризу-вався координованою активащею експресп генiв на хромосомi 12q13-15 [53], iнший — не проявляв тако! активацп. Молекулярне профiлювання показало, що первинш глiобластоми вiдрiзняються за профшем експресп генiв вiд вторинних, яю представляють дуже гетерогенну групу [53, 54]. Звичайно, потрiбнi додатковi дослiдження для з'ясування впливу ш-ших генiв, що регулюють передачу сигналу (TP53, PTEN, CDKN2/p16, PDGFR), часто мутованих в глюбластомах, на транскрипцшний профiль EGFR-експресуючих глiобластом.
В першш хромосомi локалiзований ген GABRD в дшянщ 1р36, делецiя якого пов'язана з патолопею нервово1 системи [55]. GABRD (gamma-aminobutyric acid — GABA) A receptor delta) — нейротрансмитер в мозку лтандзалежних хлоридних каналiв [56]. При спiвставленнi рiвнiв експресп в нейробластомi виявлеш змiни експресп генiв ГАМКерпчно1 системи. Експреыя гена GABRD в нейробластомах е неспри-ятливою прогностичною ознакою [57].
Ген GSTM1 картований на довгому плечi хромо-соми 1 (1р13.3). GST кодуеться геном GSTM1, ввдграе важливу роль у детоксикацп продуктiв перекисного окиснення лшвдв тощо [58]. Змiни рiвня гена GSTM1 описаш у пухлинах ЦНС. Ген GSTT1-глутатiон-S-трансферази картований i на хромосомi 22 (22q 11.2). Наявшсть його делецiйного полiморфiзму модифшуе фенотип клiтин нервово1 системи [59, 60].
Ген гомолога фосфатази i тензину (phosphatase and tensin homolog — PTEN) е геном-супресором росту пухлини. Через синтез фосфатази вш сприяе пригнiченню пролiферацií та шдукцп апоптозу. Ген PTEN контролюе синтез супресора росту пухлин. Встановлено, що PTEN (-) клиини характеризуются штенсившшою пролiферацieю [5].
Мутацiю PTEN виявлено у 20-40% глюбластом. Отримаш переконливi данi про наявнiсть зв'язку мiж рiвнем метилювання MGMT i показниками вижи-вання та iмунопозитивним статусом за PTEN i мети-люванням MGMT. Вiдзначено асоцiацiю коекспресп EGFRvIII i мутацп PTEN з несприятливим прогнозом переб^у глiобластом [61].
Доведена висока прогностична значуш^сть стану метилювання MGMT, рiвня експресп PTEN, виз-начених за даними iмуногiстохiмiчних дослщжень, встановлена перспективнiсть прогностичного значення цих показниюв [62, 63]. Спiвставнi даш отриманi й ш-шими авторами шд час вивчення значення механiзмiв кооперацп EGFR i PTEN в утворенш глiобластом [64]. Проте, зв'язок цих бiомаркерiв потребуе подальшого вивчення.
Гермшальш мутацп PTEN спричиняють хворобу Коудена, що проявляеться спадковою схильнiстю до утворення гамартом, найчаслше у мозку. 1нактиващя PTEN характеризуе значну частину i неспадкових пухлин, зокрема, глiом, меншгюм, меланом тощо. На початкових стадiях захворювання виявляють делецiю тiльки одного з його алелей, тодi як в пухлинах на шзшх стадiях частiше iнактивованi обидва. Бiлковий продукт гена PTEN мае високий стушнь гомологи з фосфатазами. Його особливштю е здатшсть де-фосфорилювати не тшьки бiлки, а й лШди та бiлки регуляцп клiтинного циклу й апоптозу. Осюльки онкоген Pkb/akt пригнiчуe мiтохондрiальний шлях шдукцп апоптозу юлькома механiзмами (iнгiбуe Bad, активуе Bcl2 тощо), при втратi функцп PTEN клiтини стають менш чутливими до апоптогенних стимулiв. У клиинах з iнактивованим PTEN активуеться про-лiферацiя (пiдвишення експресп Pkb/akt збшьшуе рiвень циклiну D). Вiдновлення функцп PTEN в кль тинах пухлин зумовлюе призупинення клггинного циклу в G1 (глюбластома). Клiтини глiобластом стають сенсибШзованими до дп додаткових апоптогенних стимулiв [4].
Припускають, що PTEN бере участь i в регуля-цН адгезп i мирацп клиин. Його N-кiнцевий домен гомологiчний з тензином — бшком, що взаeмодie у фокальних контактах з актиновим цитоскелетом. Дефосфорилюючи тирозиновi залишки юнази у фо-кальних контактах FAK, PTEN можуть пригнiчувати утворення фокальних контакэтв i стимулювати рух клггин [65]. SYP — синаптофiзин (р38) — штеграль-ний мембранний бшок синаптичних пухирцiв. Вiн е специфiчним маркером поряд з нестином, хроматог-ранiном А, нейрональною молекулою клиинно! адгезп (NCAM), нейрон специфiчною енолазою, нейрональним ядерним антигеном та бшками нейрофшаменлв. Про-дукцiя цих бшюв в пухлинi свiдчить про !х нейрое-пiтелiальний Генез [66, 67].
Деякi експресiйнi змiни, що зумовлюють активну швазш, визначенi в пухлинах мозку у дорослих, проте, ц даш потребують систематизацп та проведення клМчних дослiджень. Зокрема, для гешв родини CCK, яю кодують холецистоюнш — пептид мозку
(brain/gut peptide), EPHB6, що кодуе рецептор ефрину B6 та нейрограншу (NRGN), який контролюе субстрат протешюнази С. За даними iмуногiстохiмiчних дослщ-жень визначають зменшення вм^ту холецистокiнiну в злоякiсних астроцитомах (high grade) порiвняно з таким у диференцшованих астроцимах (low grade). Цей бшок виявлений в нейронах, що збереглися в зош росту супратенторiальних анапластичних астроцитом, проте, вiдсутнiй при дифузних астроцитомах, глюб-ластомах [68] та субепендимарних пгантоклгтинних астроцитомах [69]. Припускають, що пригнiчення експресп гена ССК вщбуваеться при злоякiсному прогресуванш НЕП. Холецистокiнiн iндукуе сигнальнi процеси з залученням протешюнази С в експерименл (клиинш лшп глiом С6), в яких виявлено експресiю рецепторiв типу CCKB [70]. Холецистокiнiн стимулюе рiст клiтин С6 глiом, активуючи iзоферменти протешюнази С, при цьому клггини мають пiдвищену рухливу актившсть [71].
EPHB6-EPH (Ephrin) receptor B6. Рецептори ефрину та 1х лпанди опосередковують процеси форму-вання мiжклiтинних зв'язкiв, васкулогенез i мпрацш клiтин. Видiляють А-ефрини (EFNA) та В-ефрини (EFNB), якi е трансмембранними бшками. Рецептори ефринiв складають найбiльшу пiдгрупу родини ре-цепторiв тирозинкiназ (RTK). Змiни профiлю експресп ефринiв та 1х рецепторiв спостерпають в клiтинах глiом, що зумовлюе зменшення адгезп клiтин i збшь-шення швазп [45].
Ptch та Smo опосередковують клiтинну вiдповiдь на Shh-сигнал. Iдентифiкована в тканинах пухлин гшерекспреая гена SMO, як i iнактивуючi мутацп, трансактивують в умовах гшоксп групу iндуцибельних генiв, включаючи ген судинного ендотелiального фактору росту (VEGF). З шфшьтращею пухлинних клггин i ангiогенезом асоцiйованi також молекули фокально! адгезп, що мають юназну активнiсть. Збiльшення ступеня злояюсносл певних глiом критичним чином залежить вщ ll ангiогенного потенцiалу [72]. Диферен-цiйованi астроцитоми можуть шкорпорувати передю-нуючi судини. Пролiферацiю ендотелш в астроцитомах використовують як критерш анаплазп [2].
У контролi фокально! адгезп клиин i сигнальнiй трансдукцп бере участь продукт гена PTEN, вщповь дальний за хворобу Коудена — рщюсний аутосомно-домiнантний онкосиндром. Делецп в дiлянцi локалiза-цп гена PTEN виявленi бiльш шж у 70% глiобластом. Протоонкоген c-erB-2 (HER 2/neu) локалiзуеться на довгому плечi 17-l хромосоми (17.q21) i кодуе синтез глшопротешу, подiбного до рецепторiв ешдермально-го фактору росту. Експреыя про с-егВ-2 виявлена в глюбластомах [3, 18].
Роль строми пухлини i процеыв ангiогенезу в ll прогресуванш та швазп слщ розглядати окремо. Важ-ливо пам'ятати, що елементи строми пухлини пред-ставленi мезенхiмальними клiтинами,волокнистими структурами, позаклiтинним матриксом, судинами. Клггини пухлини активно формують специфiчну стро-му. Ангiогенез у пухлиш забезпечуе група ангiогенних факторiв росту, що можуть генеруватися активовани-ми епiтелiальними клiтинами у вогнищах хрошчного запалення й регенерацп. Судини в пухлинах фор-муються на rai спотворено1 мiтогенно1 стимуляцп i трансформованого позаклiтинного матриксу [73].
Експресiю р!зних молекулярно-генетичних мар-керiв спостерiгають в багатьох типах пухлин людини,
вона мае зв'язок з дисемшащею i прогнозом злояюсних новоутворень [3]. Вивчення рiвня експресiI бiлкiв в первиннш пухлинi робить можливою точнiшу оцшку одного з основних факторiв прогнозу захворювання — здатностi клiтин пухлини до швазп та/або метаста-зування. 1мунофенотип метастазiв вiдрiзняеться вiд iмунофенотипу первинно1 пухлини. Вивчення особ-ливостей експресп маркерiв у вторинних пухлинних вогнищах (метастазах) представляе значний штерес.
Значна гетерогеншсть НЕП, множиннiсть шляхiв 1х утворення потребують проведення подальших до-слiджень з виявлення нових молекулярних маркерiв для бiльш детального й точного субтипування глюм, визначення потенцшних мiшеней та оптимальних пiдходiв до 1х терапiI.
Спрямований пошук нових ген-асоцiйованих протипухлинних препаратiв важливий, осюльки лi-кування з використанням одного препарату можливе лише протягом певного часу. Полм виникае стiйкий до препарату клон клгтин, i пухлина починае про-гресувати. Якщо виникае множинна медикаментозна стшюсть, це супроводжуеться перемиканням i в генетичному апарал, починають функцiонувати iншi гени. Таким чином, шсля початку рецидиву захворювання виникае необхщшсть проведення повторного чип-аналiзу для виявлення iншоI групи активованих гешв i використання в подальших циклах лшування iнших таргетних схем.
Iнодi в онкоморфологiчнiй практищ при вико-ристаннi свiтлооптичних пристро1в складно встанови-ти достовiрнiй пстолопчний дiагноз. За таких ситуацiй метод експресшно! генетики (мiкрочипiв) дозволяе чггко верифiкувати види, форми або типи варiантiв пухлин за критерiями ВООЗ або виявити не описану рашше нозолопчну форму.
Встановленi змiни геному i фенотиповi змiни клiтин пухлин, виявлеш в НЕП сприяють селекцп та формуванню локомоторного i метастатичного фенотипу клггин. Змiни профiлю експресп гешв i модифiковане мiкрооточення стимулюють клональну селекцiю в популяцiI пухлинних клгтин з переважанням клiтин, шдвищено адаптованих до гiпоксiI, що зумовлюе збшьшення злоякiсностi, високу iнвазивну потенцш, пiдвищення резистентностi до протипухлинних дш.
Клiнiко-генетичнi зiставлення на сучасному ета-пi не дозволяють встановити чику залежнiсть мiж рiвнем експресiI панелi проаналiзованих генiв i особ-ливостями клтчного перебiгу. Гетерогеннiсть пухлин мозку (одше! нозологiчноI форми) ускладнюе оцшку й трактування отриманих результалв. Категоричшсть '¡х оцiнки, без аналiзу особливостей клшши конкретного спостереження не обгрунтована.
Результати клiнiчних дослщжень свiдчать, що пiд час аналiзу даних анамнезу тривалiсть захворювання залежала, насамперед, вщ гiстологiчних особливостей i ступеня злоякiсностi глiальноI пухлини. Якщо виз-начено кореляцiйний зв'язок рiвня експресiI певних генiв та пстогенезу пухлини, що, наприклад, шдтвер-джуеться дослщженням генетичних змiн в рiзних пс-тологiчних варiантах олiгоастроцитом, сшвставлення генноI експресiI з клiнiко-неврологiчними проявами захворювання некоректне. Бшьш того, навгть пiд час аналiзу в динамщ перебiгу захворювання у пацiентiв за однакових за пстоструктурою та ступенем злояюс-ностi пухлин клiнiчнi прояви залежать вщ локалiзацiI пухлини, глибини поширення процесу, взаеморозта-
шування патолопчного вогнища та функцюнально важливих структур мозку, ураження пухлиною ма-гiстральних артерiальних судин i крупних венозних колекторiв, реакцп тканини мозку на р^т пухлини й шших чинникiв.
Надiя клiнiцистiв на практичш результати за-значених методичних пiдходiв зосереджена на мож-ливосл ранньо! дiагностики, насамперед, спадкових синдромiв, асоцiйованих з пухлинами. Використання молекулярно! класифшацп пухлини у спiрних ситуа-цiях, обгрунтування ген-спрямовано! диференцшова-но! терапп е першочерговим завданням сучасно! мор-фолопчно! дiагностики з уточненням прогнозу. Вибiр «мшеш» дуже складний, зважаючи на динамiчнiсть онкогенезу, отже, мшень для лiкувального впливу доцшьно обирати для конкретного часу. Намагання «виправити» мутацiю чи впливати на рiвень експресп — це завдання майбутнього.
Крiм генних аномалiй, юнують трансляцiйнi ано-мальнi модифшацп бшюв, що вимагае певно! корекцп, а також порушення гормонального, iмунного статусу оргашзму хворого. Тому проблема лшування НЕП i високо злоякiсних !х форм вимагае комплексного пiдходу, зважаючи на корекцiю порушень гомеоста-зу, зокрема, енергетичного, на вах рiвнях регуляцп. Описанi гени в майбутньому можуть бути корисними як молекулярш маркери НЕП. Значення бшьшосл цих маркерiв за iнвазивностi та прогредiентностi перебiгу НЕП i можливо! !х дисемшацп потребуе подальшого вивчення.
На пiдставi аналiзу наведених даних зрозумiло, що молекулярна генетика здатна реально допомогти сучаснш нейроонкологп.
Рiвень клiнiко-генетичних спостережень сьогодш, на жаль, не завжди дозволяе встановити чику за-лежнiсть мiж рiвнем експресп численних генiв, яю вже дослiдженi, та особливостями клМчного перебiгу захворювання у пацiентiв з пухлинами головного мозку. Проте, сшвставлення функцп окремих генiв в умовах продовженого росту пухлин, зокрема, за тривалого мiжрецидивного перiоду та задовшьно! якостi життя хворих шсля операцп виявляе певш закономiрностi, якi набудуть бшьшо! переконливосл у мiру накопичення результатiв нових дослщжень у майбутньому.
Список лiтератури
1. Louis D.N. A molecular genetic model of astrocytoma histopathology / D.N. Louis // Brain Pathol. — 1997. — V.7.
— P.755-764.
2. Хоминский Б.С. Опухоли центральной нервной системы // Многотомное руководство по патологической анатомии. Т.2. Патологическая анатомия нервной системы; под. ред. Б.С. Хоминского. — М., 1962. — С.376-559.
3. Collins V.P. Brain tumors: classification and genes / V.P. Collins // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 2004. — V.75.
— P.2-11.
4. Молекулярная неврология. Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены / В.Н. Горбунова, Е.Я. Имя-питов, Т.А. Ледащева [и др.]; под ред. А.А. Скоромца.
— СПб.: Интермедика, 2004. — Ч.Ш. — 432 с.
5. Репин В.С. Медицинская клеточная биология / В.С. Репин, Г.Т. Сухих. — М.: БЭБиМ, 1998. — 200 с.
6. Цымбалюк В.И. Нейрогенные стволовые клетки / В.И. Цымбалюк, В.В. Медведев. — К.: Коваль, 2005. — 596 с.
7. Konopka G. Signaling pathways regulating gliomagenesis / G. Konopka, A. Bonni // Curr. Мо1. Med. — 2003. — V.3.
— P.73-84.
8. Immunohistochemical analysis of SOX6 expression in human brain tumors / R. Ueda, K. Yoshida, Y. Kawakami // Brain Tumour Pathol. — 2004. — V.21. — P.117-120.
9. Садлер Т.В. Медична ембрюлопя за Лангманом / Т.В. Садлер. — Львiв: Наутилус, 2001. — 550 с.
10. Tyrosinase is a new marker for cell population sin the mouse neural tube / K. Tief, A. Schmidt, A. Aguzzi [et al.] // Dev. Dyn. — 1996. — V.205. — P.445-456.
11. Rao Y. Neuronal migration and the evolution of human brain / Y. Rao, Y.Y. Wu // Nature Neurosci. — 2001. — V.4.
— P.860-861.
12. Гиляров А. В. Нестин в клетках центральной нервной системы / А.В. Гиляров // Морфология. — 2007. — Т.131, №1ю — С.85-90.
13. Pattyn A. Specification of the central noradrenergic phenotype by the Phox2 / A. Pattyn, C. Goridis, J.F. Brunet // Mol. Cell Neurosci. — 2000. — V.15. — P.235-243.
14. Development and survival of the endocrine hypothalamus and posterior pituitary gland requires the Brn-2 / M.D. Schonemann, A.K. Ryan, R.J. McEvilly [et al.] // Gen. Dev.
— 1995. — V.9. — P.3122-3135.
15. Campbell K. Radial glia: multipurpose cells for vertebrate brain development / K. Campbell, M. Götz // Trends Neurosci. — 2002. — V.25, N5. — P.235-238. PMID 11972958.
16. Radial glia give riseto adult neural stem cells in the subventricular zone / F.T. Merkle, A.D. Tramontin, J.M. Garcia-Verdugo, A. Alvarez-Buylla // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — V.101, N50. — P.17528-17532. D0I:10.1073/ pnas.0407893101. PMID 15574494.
17. Rakic P. Development alandevolutionary adaptations of cortical radial glia / P. Pakic // Cereb. Cortex. — 2003.
— V.13, N6. — P.541-549. PMID 12764027.
18. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System; eds. D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D.Wiestler, W.K. Cavenee. — Lyon: IARC, 2007. — 309 p.
19. Quantitative analysis of NF1 and OMGP gene transcription sporadic gliomas, sporadic meningiomas, and neurofibromatosis typpe 1-associated plexiform neurofibromas / N. Peters, A. Waha, R. Wellenreuther [et al.] //Acta Neuropathol. — 1999. — V.97. — P.547-551.
20. Wiestler O.D. Pathology of Neurofibromatosis 1 and 2 / O.D. Wiestler, H. Radner // The Neurofibromatoses. A pathogenetic and clinical overview; eds. S.M. Huson, R.A.C. Hughes. — London; New York; Tokyo; Melbourne: Chapman&Hall Medical, 1993. — P.135-159.
21. Central nervous system lesions in von Hippel-Lindau syndrome / H.P.Neumann, H.R. Eggert, R. Scheremet [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1992. — V.55.
— P.898-901.
22. Neumann H.P. The clustering of manifestations of von Hippel—Lindau syndrome suggests a complex genetic locus / H.P.Neumann, O.D. Wiestler // Lancet. — 1991. — V.337.
— P.1052-1054.
23. Tuberous sclerosis-like lesions in epileptogenic human neocortex lackalleliclossat the TSC1 and TSC2 regions / H.K. Wolf, S. Normann, A.J. Green [et al.] // Acta Neuropathol. — 1997. — V.93. — P.93-96.
24. Analysis of a polymorphism in the tuberous sclerosis (TSC2) gene does not predisposeto schizophrenia / R. Przkora, P. Falkai, A. von Deimling [et al.] // Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci. — 1998. — V.248. — P.314-315.
25. Astrocytic gliomas: Characterization on a molecular genetic basis / A. Von Deimling, D.N. Louis, J. Schramm, O.D. Wiestler // Molecular Neuro-Oncology and its Impact on the Clinical Management of Brain Tumors; eds. O.D. Wiestler, U. Schlegel, J. Schramm. — Berlin; Heidelberg; New York; London; Paris; Tokyo: Springer Verlag. — Recent Results in Cancer Research, 1994. — V.135. — P.33-42.
26. Wiestler O.D. The molecular and genetic basis of neurological disease / O.D. Wiestler // Book Review. Brain Pathol. — 1993. — V.3. — P.431-432.
27. Pietsch T. Molecular genetic studies in medulloblastomas:
evidence for tumor suppressor genes at the chromosomal regions 1q31-32 and 17p13 / T. Pietsch, A. Koch, O.D. Wiestler // Clin. Paediatr. — 1997. — V.209. — P.150-155.
28. Kitange G.J. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas / G.J. Kitange, K.L. Templeton, R.B. Jenkins // Curr. Opin. Oncol. — 2003. — V.15. — P.197-203.
29. Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression / S.L. Pomeroy, P. Tamayo, M. Gaasenbeek [et al.] // Nature. — 2002. — V.415.
— P.436-442.
30. Zho Y. Molecular and genetic basis of neurological tumours / Y. Zho, L.F. Parada // Nature Rev. Cancer. — 2002. — V.2. —P.616-626.
31. Cavernous angioma associated with oligo-astrocytoma-like proliferation. Report of two cases and review of the literature with a reappraisal of the term "angioglioma" / L. Palma, E. Mastronardi, P. Celli, R. d'Addetta // Acta Neurochir. (Wien).
— 1995. — Bd.133, H.3-4. — S.169-173.
32. Dysembryoplastic neuroepithelial tumour with discrete bilateral multifocality: Further evidence for a germinal origin / I.R. Whittle, G.R. Dow, G.A. Lammie, J. Wardlaw // Br. J. Neurosurg. — 1999. — V.13, N5. — P.508-511.
33. Коган Е.А. Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей / Е.А. Коган // Патологическая анатомия: курс лекций; под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998. — С.247-262.
34. Коган Е.А. Опухолевый рост / Е.А. Коган // Патологическая анатомия: курс лекций; под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998. — С.224-247.
35. Григорьев Д.Г. Избранные вопросы онкоморфологии / Д.Г. Григорьев // Сб. науч. работ; под ред. Г.И. Кравцовой.
— Минск, 2000. — С.45-53.
36. Григорьев Д.Г Патоморфология редких нейроэпители-альных опухолей ЦНС: монография // Д.Г. Григорьев.
— Минск: БГМУ, 2005. — 195 с.
37. Никифоров Б.М. Особенности опухолей головного мозга у детей / Б.М. Никифоров, Д.Е. Мацко // Нейрохирургия и неврология дет. возраста. — 2002. — №1. — С.21—27.
38. Горбунова В.Н. Генетика канцерогенеза и молекулярная этиология опухолей головного мoзга у детей / В.Н. Горбунова, В.А. Хачатрян // Нейрохирургия и неврология дет. возраста. — 2006. — №2-3. — С.88-99.
39. Mammalian suppressor-of-fused modulates nuclear-cytoplasmic shuttling of Gli-1 / P. Kogerman, T. Grimm, L. Kogerman [et al.] // Nature Cell Biol. — 1999. — V.1.
— P.312-319.
40. Isolation and characterization of human Patched 2 (PTCH2), a putative tumour suppressor gene in basal cell carcinoma and medulloblastoma on chromosome 1p32 / I. Smyth, M.A. Narang, T. Evans [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 1999. — V.8.
— P.291-297.
41. Familial posterior fossa brain tumors of infancy secondary to germline mutation of the hSNF5 gene / M.D. Taylor, N. Gokgoz, I.L. Andrulis [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 2000.
— V.66. — P.1403-1406.
42. A novel germ line p53 mutation in intron 6 in diverse childhood malignancies / S. Avigad, D. Barel, O. Blau [et al.] // Oncogen. — 1997. — V.14. — P.1541-1545.
43. Molecular Genetic of the Nervous System Tumors; eds. A.J. Levine, H.H. Schmidek. — N.Y.: John Wiley & Sons, 1993.
— 442 p.
44. Pietsch T. Molecular neuropathology of astrocytic brain tumors / T. Pietsch, O.D. Wiestler // J. Neurooncol. — 1997.
— V.35. — P.211-222.
45. Wiestler O.D. Model for the molecular pathogenesis of astrocyticgliomas / O.D. Wiestler, A.A. von Deimling // Brain Tumor Research and Therapy; ed. M. Nagai.
— Berlin; Heidelberg; New York; London; Paris; Tokyo: Springer Verlag, 1995. — P.173-186.
46. Prognostic relevance of transforming genes / U. Schlegel, J. Neumann, D. Kindermann [et al.] // Molecular Neuro-Oncology and its Impact on the Clinical Management of
Brain Tumors; eds. O.D. Wiestler, U. Schlegel, J. Schramm.
— Berlin; Heidelberg; New York; London; Paris; Tokyo: Springer Verlag, Recent Results in Cancer Research, 1994.
— V.135. — P.43-53.
47. Genetic abnormalities in oligodendroglial and ependymal tumours / A.C. Goussia, A.P. Kyritsis, P. Mitlianga, J.M. Bruner // J. Neurol. — 2001. — V.248. — P.1030-1035.
48. Molecular genetic analysis of ependymal tumors: NF 2 mutation sand chromosome 22q loss occur preferentially in intramedullary spinal ependymomas / C. Ebert, M. von Haken, B. Meyer-Puttlitz [et al.] // Am. J. Pathol. — 1999.
— V.155. — P.627-632.
49. Трунин Ю.Ю. Комплексный подход к лечению эпенди-мом / Ю.Ю. Трунин // Вопр. нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2007. — №3. — С.40-47.
50. Mutations of the p53 tumor suppressor gene in neoplams of the human nervous system / H. Ohgaki, R.H. Eibl, M. Schwab [et al.] // Mol. Carcinogen. — 1993. — V.8. — P.74-80.
51. Sager R. Expression genetics in cancer: shifting the focus from DNA to RNA / R. Sager // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
— 1997. — V.94. — P.952-955.
52. PTEN gene mutations are seen in high-grade but not in low-grade gliomas / B.K. Rasheed, T.T. Stenzel, R.E. McLendon [et al.] // Cancer Res. — 1997. — V.57. — P.4187-4190.
53. Identification of molecular subtypes of glioblastoma by gene expression profiling / P.S. Mischel, R. Shai, T. Shi [et al.] // Oncogene. — 2003. — V.22. — P.2361-2373.
54. Gene expression profiling identifies molecular subtypes of gliomas / R. Shai, T. Shi, T.J. Kremen [et al.] // Oncogene.
— 2003. — V.22. — P.4918-4923.
55. The human gamma-aminobutyric acid A receptor delta (GABRD) gene: Molecular characterisation and tissue-specific expression / C. Windpassinger, P.M. Kroisel, K. Wagner, E. Petek // Gene. — 2002. — V.292, N1-2.
— P.25-31.
56. Overexpression of alpha4 chain-containing laminins in human glial tumors identified by gene microarray analysis / J.Y. Ljubimova, A.J. Lakhter, A. Loksh [et al.] // Cancer Res. — 2001. — V.61. — P.5601-5610.
57. GABAergic system gene expression predicts clinical outcome in patients with neuroblastoma / S.S. Roberts, M. Mori, P. Pattee [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — V.22, N20. — P.4127-4134.
58. Association of tumor necrosis factor-a and Interleukin-1 gene polymorphisms with silicosis / B. Yucelou, V. Vallyathan, D.P. Landsittel [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2001. — V.172. — Р.75-82.
59. Актуальные проблемы онкоморфологии: сб. науч.-тр. к 100-летию со дня рождения проф. М.Ф. Глазунова / Н.Т. Райхлин, С.В. Петров; под. ред. Н.М. Аничкова, А.Е. Колосова. — М., 1996. — 109 c.
60. Flanagan J.U. Gluthatione transferases / J.U. Flanagan, I.R. Jowsey // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2005. — V.45.
— P.51-88.
61. Koul D. PTEN signaling pathways in glioblastoma / D. Koul // Cancer Biol. Ther. — 2008. — V.7. — P.1321-1325.
62. Chu E.C. PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology / E.C. Chu, A.S. Tarnawski // Med. Sci. Monit. — 2004. — V.10. — P.235-241.
63. IGF-1 mediates PTEN suppression and enhances cell invasion and proliferation via activation of the IGF-l/PDK/ Akt signaling pathway in pancreatic cancer cells / J. Ma, H. Sawai, Y. Matsuo [et al.] // J. Surg. Res. — 2010. — V.160, N1. — P.90-101.
64. EGFRvIII expression and PTEN loss synergistically induce chromosomal instability and glial tumors / L. Li, A. Dutra, E. Pak, J.E. Labrie 3rd // Neurooncology. — 2009. — V.11.
— P.9-21.
65. Копнин Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза / Б.П. Копнин // Энциклопедия клинической онкологии; под ред. М.И. Давыдова. — М.: РЛС-Пресс, 2004.
— С.39-53.
66. Metabotropic glutamate receptor expression in cultured
У^а'^ський нeйpoхipypгiчнuй жypнaл, №1, 2012
31
rat astrocytes and human gliomas / D.F. Condorelli, P. Dell'Albani, M. Corsaro [et al.] // Neurochem. Res. — 1997.
— V.22, N9. — P.1127—1133.
67. Isolation and characterization of a new member of the human Ly6 gene family (LY6H) / M. Horie, K.Okutomi, Y. Taniguchi [et al.] // Genomics. — 1998. — V.53, N3.
— P.365-368.
68. Neuropeptide Y somatostatin and cholecystokinin neurone preservation in anaplastic astrocytomas / S. Przedborski, S. Goldman, S.N. Schiffmann [et al.] // Acta Neuropathol.
— 1988. — V.76, N5. — P.507-510.
69. Immunohistochemical characterization of subependymal giant cell astrocytomas / M.B. Lopes, H.J. Altermatt, B.W. Scheithauer [et al.] // Acta Neuropathol. — 1996. — V.91, N4. — P.368-375.
70. Cholecystokinin induced signaling in rat glioma C6 cells / R. Kaufmann, T. Schoneberg, C. Lindschau [et al.] // Neuropeptides. — 1995. — V.29, N5. — P.251-256.
71. Protein kinase C is involved in cholecystokinin octapeptide-induced proliferative action in rat glioma C6 cells / R. Kaufmann, H. Schafberg, M. Zieger [et al.] // Neuropeptides.
— 1998. — V.32, N2. — P.185-189.
72. Westphal M. Perspectives of cellular and molecular neurosurgery I M. Westphal, P.M. Black II J. Neurooncol.
— 2004. — V.70, N2. — P.255-269.
73. Prognostic relevance of transforming genes I U. Schlegel, J. Neumann, D. Kindermann [et al.] II Molecular Neuro-Oncology and its Impact on the Clinical Management of Brain Tumors.: eds. O.D. Wiestler, U. Schlegel, J. Schramm.
— Berlin; Heidelberg; New York; London; Paris; Tokyo: SpringerVerlag, Recent Results in Cancer Research, 1994.
— N135. — P.43-53.
Надшшла do peдaкцiï 07.12.11 ^ийнята do щвлтацп 17.02.12
Адреса для листування:
Малишева Тетяна AnSp^^na 04050, Кшв, вyл. Платяна Maйбopoдu, 32 Iнcтuтyт нeйpoxipypгiï ím. акад. AM. Poмoдaнoвa HAMH У^ати, вiддiл нeйpoпaтoмopфoлoгiï e-mail: [email protected]
Зозуля Юрий Афанасьевич1, Малышева Т.А.2, Розуменко В.Д.1, Орлов Ю.А.3, Шамаев М.И. 2 Эмбриологические и молекулярно-генетические механизмы патогенеза опухолей головного мозга
1 Институт нейрохирургии им. акад. А.П.Ромоданова НАМН Украины, отдел нейроонкологии, г. Киев,
2 Институт нейрохирургии им. акад. А.П.Ромоданова НАМН Украины, отдел нейропатоморфологии, г. Киев,
3 Институт нейрохирургии им. акад. А.П.Ромоданова НАМН Украины, отдел нейрохирургии детского возраста, Киев
В обзоре литературы приведены данные о молекулярно-генетических изменениях при опухолях головного мозга у взрослых и детей, которые диагностируют чаще всего. Результаты опубликованных данных свидетельствуют о значительной гетерогенности и различиях указанных изменений в зависимости от типа опухоли, периода исследования и возраста больных. Выявление доминирующей молекулярной перестройки у конкретного пациента на определенном этапе онкогенеза способствует индивидуализации выбора и повышению эффективности лечения путем определения приоритетных потенциальных мишеней для таргетного дифференцированного влияния.
Ключевые слова: головной мозг, опухоли, молеку л яр но - генетические из мене ни я, индивидуализация лечения.
Поступила в редакцию 07.12.11
Принята к публикации 17.02.12
Адрес для переписки:
Малышева Татьяна Андреевна 04050, Киев, ул. Платона Майбороды, 32 Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, отдел нейропатоморфологии e-mail: [email protected]
Zozulya Yuriy Afanasievich1, Malysheva T.A.2, Rozumenko V.D.1, Orlov Yu.A.3, Shamayev M.I.2 The embryology and molecular-genetic mechanisms of brain tumor pathogenesis
1 Institute of Neurosurgery
named after acad. A.P. Romodanov NAMS Ukraine, Neurooncology Department, Kiev, Ukraine
2 Institute of Neurosurgery
n amed after acad. A.P. Romodanov NAMS Ukraine, Neuropathomorphology Department, Kiev, Ukraine
3 Institute of Neurosurgery
n amed after acad. A.P. Romodanov NAMS Ukraine, Pediatric neurosurgery Department, Kiev, Ukraine
The literature review describes molecular-genetic changes in adults and children's brain tumors which are diagnosed most often. The results of the published data show considerable heterogeneity and differences of these changes depending on the type of a tumor, period of research, and the age of patients. Identification of dominant molecular rearrangements in a particular patient at a certain stage of carcinogenesis helps customize the selection and enhance the effect of treatment by determining the priority of potential targets for differentiated influence.
Key words: brain, cancer, molecular-genetic changes, individualization of treatment.
Received December 7, 2011 Accepted February 17, 2012
Address for correspondence:
Tatiana Malysheva 04050, 32 Platon Mayboroda St, Kiev, Ukraine Institute of Neurosurgery named after acad. A.P. Romodanov NAMS Ukraine, Neuropathomorphology Department e-mail: [email protected]
