CC BY
106
УДК 612.172
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЕ ОТОБРАЖЕНИЕ ДИСПЕРСИИ РЕПОЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА : ИНТЕРВАЛ Tpeak-Tend ПРИ ОСТРОЙ КОРОНАРНОЙ ОККЛЮЗИИ И РЕПЕРФУЗИИ
О.Г. БЕРНИКОВА,*** К.А.СЕДОВА,**** Я.Э. АЗАРОВ,**** А.О. ОВЕЧКИН,*** Д.Н ШМАКОВ*
*Лаборатория физиологии сердца, Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар
**Кафедра внутренних болезней №1, Коми филиал Кировской государственной медицинской академии, г. Сыктывкар
***Кафедра нормальной физиологии, Коми филиал Кировской государственной медицинской академии, г. Сыктывкар bernikovaos@smail.com
При исследовании электрокардиографических показателей реполяризации и их связи с риском развития жизнеугрожающих аритмий выявлено, что в период коронарной окклюзии и начала реперфузии: 1) происходит рост глобальной, апикобазальной, пограничной дисперсии длительности реполяризации; трансмуральная дисперсия длительности и времени окончания реполяризации в зоне ишемии не меняется; 2) дисперсия времени окончания реполяризации является лучшим предиктором фатальных желудочковых аритмий, чем дисперсия длительности реполяризации; 3) наибольший вклад в изменение интервала Tpeak-Tend вносит глобальная дисперсия реполяризации по сравнению с локальными дисперсиями реполяризации - пограничной и трансмуральной.
Ключевые слова: дисперсия реполяризации, ишемия, реперфузия, фибрилляция желудочков, интервал T^^-T^d, аритмогенез
0.G.BERNIK0VA, K.A.SEDOVA, YA.E.AZAROV, А.О. ОУЕСНКШ, D.N.SHMA-KOV. ELECTROCARDIOGRAPHIC MAN^STATION OF THE MYOCARDIAL DISPERSION OF REPOLARIZATION: INTERVAL Tpeak-Tend UNDER EXPERIMENTAL CORONARY OCCLUSION AND REPERFUSION
The heterogeneity of ventricular repolarization is essential for the T wave development on the ECG and for the genesis of fatal ventricular arrhythmias. Current study showed that the global, apicobasal, borderline dispersion increased significantly while transmural dispersion of repolarization duration and end of repolarization time in the ischemic zone did not demonstrate any differences under experimental coronary occlusion and reperfusion; dispersion of end of repolarization time is the better predictor of arrhythmogenesis than dispersion of repolarization duration; the global dispersion of repolarization had the greatest influence on the Tpeak-Tend interval changes compared to local transmural and borderline dispersions of repolarization.
Key words: Dispersion of repolarization, ischemia, reperfusion, ventricular fibrillation, interval T^^-T^d, arrhythmogenesis
Дисперсия реполяризации является существенным фактором аритмогенеза в миокарде [1]. Важное клиническое значение имеет неинвазивное определение дисперсии реполяризации на основе электрокардиографических критериев. В качестве таких критериев используются показатели конечного желудочкового комплекса ЭКГ, в частности, интервалы Треак-Тепс, дисперсия интервала ОТ и их производные. Установлено, что электрокардиографическая Т волна формируется за счет одного или нескольких желудочковых градиентов реполяризации, однако, какой из этих градиентов вносит наибольший вклад в распределение потенциалов на поверхности тела, не выяснено. Спорным остается
вопрос о том, трансмуральная [2,3] или апикоба-зальная и глобальная [4,5] дисперсии реполяризации желудочков оказывают влияние на формирование Т волны и определяют величину интервала Треак-Тепс. Связь увеличенной дисперсии интервала ОТ с риском развития аритмий подтверждена одними авторами [6], но опровергается другими [7]. Для решения вопроса об оптимальном неинвазивном показателе дисперсии реполяризации необходима одновременная регистрация электрических потенциалов в максимально большом объеме миокарда в сочетании с ЭКГ на поверхности тела.
Цель работы: изучить динамику дисперсии реполяризации и ее отображение в длительности
интервала Tpeak-Tend на ЭКГ в условиях острой коронарной окклюзии и реперфузии in vivo.
Методы: Эксперименты проведены на 18 беспородных кошках обоего пола в условиях открытой грудной клетки при спонтанном синусовом ритме. При обращении с животными соблюдали международные правила (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals - публикация US National Institutes of Health: NIH Publication № 85-23, ред. 1996). Работа одобрена локальным этическим комитетом Института физиологии Коми НЦ УрО РАН. Для анестезии использовали золетил (15 мг/кг) и ксилазин (1мг/кг) внутримышечно. При помощи 12 гибких интрамуральных электродов (Гошка, 2009), которые были установлены в основание, середину и верхушку левого желудочка, в основание и верхушку правого желудочка, были зарегистрированы 88 униполярных отведений. В каждом отведении определяли время деполяризации (время активации, activation time, AT) по минимуму первой производной потенциала по времени dV/dtmin в период QRS, время окончания реполяризации (repolarization time, RT) по показателю dV/dtmax в период комплекса ST-T [8]. Интервал активация-восстановление (локальная длительность реполяризации, acti-vation-recovery interval, AR!) находили как разницу между RT и AT [9]. Интервал Tpeak-Tend определяли во II стандартном отведении от конечностей как промежуток между вершиной зубца Т (Tpeak) и точкой окончания зубца Т (Tend).
Для создания модели острой локальной ишемии миокарда проводили обратимое лигирование передней нисходящей межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ ЛКА) на границе ее нижней и средней трети. Длительность окклюзии и реперфузии составляла по 30 мин каждая. Эффективность создания острой ишемии миокарда оценивали по подъему сегмента ST на электрограммах. Схема эксперимента включала регистрацию электрограмм исходно, на 1-й и 30-й мин окклюзии, 1-й и 30-й мин реперфузии.
Зону ишемии находили по двум критериям: 1) по подъему сегмента ST на регистрируемых электрограммах в период коронарной окклюзии; 2) по посмертному окрашиванию миокарда раствором 0,5%-ного синего Эванса, который вводили через катетер, установленный в аорте, после повторного лигирования ПМЖВ ЛКА в месте первичной окклюзии. Прокрашенные зоны соответствовали областям с ненарушенной перфузией тканей, неокрашенные - не-перфузируемым областям. В отведениях, расположенных в неперфузируемом участке, в период острой окклюзии были зарегистрированы электрограммы с подъемом ST. Пограничная зона определялась как область с сохраненной перфузией, окружающая зону ишемии, но с изменениями на электрограммах. Отдаленные отведения, расположенные в перфузируемых областях, без электрофизиологических изменений относились к неишемизированной области.
Для описания процесса реполяризации были найдены дисперсии ARI (длительности реполяризации) и дисперсии RT (времени окончания реполяризации). Дисперсию длительности реполяризации вычисляли как разность между максимальными
и минимальными значениями ARI; по разнице между временем самого позднего и самого раннего окончания реполяризации находили дисперсию RT. Таким образом была определена глобальная, апи-кобазальная, трансмуральная, пограничная дисперсия реполяризации (ARI и RT).
Статистика. Изучаемые признаки не имели нормального распределения в группах, поэтому в работе представлены в виде медианы и интерквар-тильного интервала [Ме(25%;75%)]. При сравнении разных групп использовались непараметрический критерий Манна-Уитни, а при сравнении повторных или связанных измерений в одной группе критерий Фридмана с последующим расчетом критерия Ньюмена-Кейлса, для попарных сравнений или критерия Даннета для сравнения результатов повторных измерений с исходными показателями. Для многомерного статистического анализа использовался метод множественной регрессии. При вероятности ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу менее 5% (0.05) различия считали статистически значимыми. Вычисления производили с помощью программ Primer of Biostatistics 4.01 и SPSS 11.5.
Результаты и обсуждение
В течение первых 5 мин реперфузии у четырех животных из 18-ти развилась фибрилляция желудочков, причем у двух из них впоследствии произошло самопроизвольное восстановление синусного ритма. Для выявления возможных причин развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий отдельно были изучены электрофизиологические показатели у животных с развившейся реперфузи-онной фибрилляцией желудочков и без нее.
Дисперсии локальных длительностей реполяризации (ARI). На исходном этапе эксперимента кошки с фибрилляцией желудочков отличались значимо большей глобальной дисперсией ARI по сравнению с кошками без фибрилляции желудочков [150 (141 ;161 ) мс и 99 (82;123) мс, соответственно, р<0.05], а также большей апикобазальной дисперсией aRi [136 (125;144) мс и 81 (71;98) мс соответственно, р<0.05]. В период коронарной окклюзии и реперфузии не было выявлено различий в глобальной и апикобазальной дисперсии ARI между двумя группами животных. Пограничная дисперсия локальных длительностей реполяризации между зоной ишемии и пограничной областью не различалась между группами животных с фибрилляцией и без фибрилляции желудочков как в исходных условиях, так и в период коронарной окклюзии и во время реперфузии.
Так как не было различий в дисперсии ARI между двумя группами в период ишемии и реперфузии, мы оценили динамику дисперсий ARI для всех животных (n=18). Апикобазальный градиент ARI возрастает с 98 (75;123) мс до 120 (111;140) к 1-й мин ишемии, далее до 143 (109;155) мс к 30-й мин ишемии и остается увеличенным на 1-й мин реперфузии - 115 (95;142) мс (p<0.05). Глобальная дисперсия ARI также увеличивается со 108 (93;140) до 139 (124;162) мс к 30-й мин ишемии (p<0.05). Пограничная дисперсия ARI возрастает с 63(45;88) до 120(108;146) мс на 1-й мин ишемии, далее до
133(120;162) на 30-й мин окклюзии и 127(92;162) на 1-й мин реперфузии (р<0.05). Трансмуральный градиент АН1 в зоне ишемии наблюдается как у животных с фибрилляцией, так и у животных без фибрилляции желудочков, и не отличается между группами животных ни на одном из этапов эксперимента. В период коронарной окклюзии и реперфузии трансмуральная дисперсия АН1 не изменяется ни у кошек с фибрилляцией, ни у кошек без фибрилляции желудочков (рис.1).
□ ARI
т
исходно окклюзия окклюзия реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин 1 мин 30 мин
Рис.1. Трансмуральная дисперсия длительности реполяризации [ARI (Ме(25%;75%), мс] и времени окончания реполяризации [RT (Ме(25%;75%),мс] в зоне ишемии в период коронарной окклюзии и реперфузии у кошек (n=18).
Таким образом, группы животных с фибрилляцией и без фибрилляции желудочков отличаются друг от друга по выраженности глобальной, апикобазальной дисперсии длительности реполяризации только в исходном состоянии.
Дисперсии времени окончания реполяризации
110 т
100 -
90 -
о
S 80 -
н 70 -
ai
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
ничной дисперсии НТ, которая возрастает к 30-й мин коронарной окклюзии в обеих группах (р<0.05), и в период коронарной окклюзии становится больше у кошек с реперфузионной фибрилляцией желудочков (р<0.05; рис.4). Трансмуральный градиент НТ не отличается между группами животных ни на одном из этапов эксперимента и не изменяется в период ишемии и реперфузии (рис.1).
Таким образом, животные с фибрилляцией желудочков имеют большую глобальную дисперсию времени окончания реполяризации, более выраженный апикобазальный градиент и пограничную дисперсию НТ в период коронарной окклюзии.
Интервал Тпеак-Тепс при острой коронарной окклюзии и реперфузии. На исходном этапе эксперимента не выявлено различий электрокардиографического показателя Треак:ТепС между двумя группами животных (рис.5). Интервал Треак:Тепс] у животных без фибрилляции желудочков остается неизменным в период коронарной окклюзии и реперфузии, в то время как у кошек с фибрилляцией желудочков его длительность увеличивается к 30-й мин коронарной окклюзии (р<0.05) и становится больше по сравнению с животными без фибрилляции (р<0.05; рис.5).
При проведении многофакторного регрессионного анализа с целью оценки влияния глобальной, апикобазальной, пограничной, трансмуральной дисперсий АН1 и НТ в изменение интервала Треак:
_п_ сФЖ
. без ФЖ
исходно окклюзия окклюзия 1 мин 30 мин
реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин
(НТ). Глобальная дисперсия времени окончания реполяризации значимо больше в группе животных с фибрилляцией желудочков по сравнению с группой без фибрилляции как до воздействия, так и в период коронарной окклюзии (р<0.05; рис.2).
Кошки с реперфузионной фибрилляцией желудочков обладают большим апикобазальным градиентом НТ в исходном состоянии, и эта разница сохраняется во время ишемии (р<0.05; рис.3). На исходном этапе группы животных с фибрилляцией желудочков и без фибрилляции не отличаются по выраженности погра-
Рис.2. Глобальная дисперсия времени окончания реполяризации [ЯТ (Ме(25%; 75%), мс] в период коронарной окклюзии и реперфузии у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14).
Примечание: | - р<0.05 различия между кошками с фибрилляцией и без фибрилляции желудочков; ФЖ - фибрилляция желудочков.
п с ФЖ
исходно
окклюзия 1 мин
окклюзия 30 мин
реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин
Рис.3. Апикобазальный градиент времени окончания реполяризации [ЯТ (Ме(25%;75%о),мс] в период коронарной окклюзии и реперфузии у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14).
Примечание: | - р<0.05 различия между кошками с фибрилляцией и без фибрилляции желудочков; ФЖ - фибрилляция желудочков.
1 мин
30 мин
1 мин
30 мин
Рис.4. Пограничная дисперсия времени окончания реполяризации [ЯТ (Ме(25%;75%),мс] у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14) во время коронарной окклюзии и реперфузии. Примечание: * - р<0.05 по сравнению с пограничной дисперсией ЯТ при исходном состоянии; | - р<0.05 различия между кошками с ФЖ и кошками без ФЖ; ФЖ - фибрилляция желудочков.
70 Т 65 -
тз
д
й
35 -30 -25 -20
60 - - 55 (50;65) 54 (50;62)
55 -
50 - 46 (41;59) “ t t
45 - - 39(36;45)
40 - - - • ■— ______ ■ _
38 (36;46) 40 (39¿45)
59 (48;7 1)
С ФЖ
без ФЖ
40(35;45) « (39;45)
38 (37;43)
исходно окклюзия окклюзия реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин 1 мин 30 мин
Рис.5. Изменение интервала Треак-ТепЛ [Ме(25%;75%),мс] в период коронарной окклюзии и реперфузии у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14).
Примечание: * - р<0.05 по сравнению с длительностью интервала Треак-Тепа до коронарной окклюзии; | - р<0.05 между двумя группами животных; ФЖ - фибрилляция желудочков.
Tend на ЭКГ выявлено, что наибольший вклад в динамику интервала Tpeak-Tend в период коронарной окклюзии и реперфузии вносит глобальная дисперсия RT (p=0.001). Коэффициент множественной регрессии, являющийся мерой связи совокупности дисперсий реполяризации с зависимой переменной - интервалом Tpeak-Tendl в этом случае равен 0,45. Также установлена значимая связь глобальной и апикобазальной дисперсии ARI с величиной интервала Tpeak- Tend-
Заключение
Таким образом, в настоящем исследовании были получены следующие основные результаты: 1) в период коронарной окклюзии и начала реперфузии происходит рост глобальной, апикобазальной, пограничной дисперсии длительности реполяризации, трансмуральная дисперсия длительности и времени окончания реполяризации в зоне ишемии не меняется; 2) дисперсия времени окончания
реполяризации является лучшим предиктором фатальных желудочковых аритмий, чем дисперсия длительности реполяризации; 3) наибольший вклад в изменение интервала Tpeak-Tend вносит глобальная дисперсия реполяризации по сравнению с локальными дисперсиями реполяризации - пограничной и трансмуральной.
Миокард желудочков кошки в исходных условиях характеризуется апикобазальной гетерогенностью реполяризации: длительные ARI найдены в области основания сердца, а короткие - в области верхушки [10]. В период локальной ишемии происходит увеличение электрофизиологической гетерогенности миокарда - рост апикобазального градиента и глобальной дисперсии реполяризации за счет укорочения ARI в зоне ишемии на верхушке сердца и сохраненных длительностей ARI в основании [10]. Пограничная дисперсия реполяризации увеличивается во время ишемии и в начале реперфузии за счет укорочения длительности и времени окончания реполяризации в области ишемии [11]. Данные нашей работы свидетельствуют о том, что трансмуральный градиент реполяризации, обнаруженный в исходном состоянии, не увеличивается в период коронарной окклюзии и в начале реперфузии, поскольку во всех слоях миокарда зоны ишемии происходит одинаковое укорочение длительности и времени окончания реполяризации в ответ на прекращение коронарного кровотока. Этот факт можно объяснить тем, что наши эксперименты проводились в условиях in vivo, т.е. в целом сердце при сохраненной системной гемодинамике и нейрогуморальных влияниях, когда действуют механизмы межклеточного сопряжения и электротонического взаимодействия. Известно, что локальный электротонический ток, проходящий через щелевые контакты между клетками, имеет тенденцию уравнивать любые различия в потенциалах действия [12].
В ранее проведенных клинических исследованиях показано, что увеличение интервала Tpeak-Tend связано с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [7], однако механизмы этих элек-трофизиологических явлений не установлены. В разных экспериментальных условиях продемонстрирована связь формирования Т волны ЭКГ или
отдельных ее показателей, таких как интервал Tpeak-Tend, с трансмуральной [2,3], апикобазальной [5,13] межжелудочковой [14] или глобальной [4] дисперсией реполяризации. Такие противоречия могут быть разрешены при одновременной записи потенциалов на поверхности тела и в миокардиальных отведениях, позволяющих оценить все перечисленные показатели дисперсии реполяризации. Для того, чтобы выполнить это условие, нами наряду с ЭКГ в отведениях от конечностей были зарегистрированы электрограммы в субэпикардиальных, интрамуральных и субэндокардиальных слоях миокарда как левого, так и правого желудочков, в их базальной, средней и верхушечной части. Данные нашей работы не выявили изменений трансмурального градиента длительности и времени окончания реполяризации в период ишемии и реперфузии, в то время как удлинение интервала Tpeak-Tend у животных с развившейся фибрилляцией желудочков сопровождалось увеличением глобальной, апи-кобазальной и пограничной дисперсии ARI и RT. Методом множественной регрессии показано, что наибольшее влияние в изменение интервала Tpeak-Tend во время ишемии и реперфузии вносит глобальная и апикобазальная дисперсия реполяризации. Хотя нельзя полностью исключить влияние локальных дисперсий реполяризации на генезис Т волны на ЭКГ, но в условиях in vivo, т.е. в целом сердце, при сохраненной гемодинамике и нейрогу-моральных влияниях, величина глобальной и апи-кобазальной дисперсии реполяризации больше, чем локальных дисперсий, также как и их вклад в формирование Т волны и в длительность интервала Tpeak-Tend.
Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что возможно использование интервала Tpeak-Tend поверхностной ЭКГ для оценки дисперсии реполяризации, например, у пациентов с ишемической болезнью сердца в период проведения реперфузионной терапии для расчета риска развития реперфузионных аритмий.
Литература
1. Burton F.L., Cobbe S.M. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 50. P. 10-23.
2. Does Tpeak-Tend provide an index of transmural dispersion of repolarization? / C.Antze-levitch, S.Viskin, W.Shimizu, G.-X.Yan, P.Kowey, L.Zhang, S.Sicouri, J.M.Di Diego, A.Burashnikov // Heart Rhythm, 2007. Vol. 4. No. 8. P. 1114-1119.
3. Sicouri S., Antzelevitch C. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties of the deep subepicardium of the canine ventricle: the M cells // Circ. Res., 1991. Vol. 68. P. 1729-1741.
4. Dispersion of repolarization in canine ventricle and the electrocardiographic T wave: Tp-e interval does not reflect transmural dispersion/ T.Opthof, R.Coronel, F.J.G.Wilms-Schopman, A.N.Plotnikov, I.N.Shlapakova, P.J.Danilo, M.R.Rosen, M.J.Janse // Heart Rhythm. 2007. Vol. 4. P. 341-348.
5. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization: evaluation using monophasic action potential mapping of the epi- and endocardium in swine / Y.Xia, Y.Liang, O.Kongstad, M.Holm, B. Ols-son, S.Yuan // J. Interv. Cardiac Electrophysiol. 2005. Vol. 14. P. 79-87.
6. QT dispersion and early arrhythmic risk during acute myocardial infarction / S.Paventi, U.Bevilacqua, M.A.Parafati, E. Di Luzio, F.Rossi, P.R.Pelliccioni // Angiology, 1999. Vol. 50, No. 3; Р.209-215.
7. T-peak to T-end interval may be a better predictor of high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with a cardiac troponin I mutation than QT dispersion / M.Shi-mizu, H.Ino, K.Okeie, M.Yamaguchi, M.Naga-ta, K.Hayashi, H.Itoh, T.Iwaki, K.Oe, T.Kon-no, H. Mabuchi // Clin. Cardiol. 2002. Vol. 25. P. 335-339.
8. Haws C.W., Lux R.L. Correlation between in vivo transmembrane APDs and activation-recovery intervals from electrograms: effects fibrillating ventricular myocardium: evidence of interventions that alter repolarization time // Circulation, 1990. Vol. 81. P. 281-288.
9. Potse M., Vinet MA., Opthof T., Coronel R. Validation of a simple model for the morphology of the T wave in unipolar electrograms // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol, 2009. Vol. 297. P. 792-801.
10. Bernikova O, Sedova K., Kibler N., Azarov J. Ventricular repolarization durations in fibril-lating and nonfibrillating cats under experimental coronary occlusion // J. Electrocardiol, 2011. Vol.44. E. 28.
11. Берникова О.Г., Седова КА., Азаров Я.Э., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда желудочков при острой коронарной окклюзии и реперфузии у кошек // ДАН РАН, 2011. Т. 437. №2. С. 269-272.
12. Coronel R., Opthof T., Taggart P., Tytgat J., Veldkamp M. Differential electrophysiology of repolarization from clone to clinic // Cardio-vasc. Res. 1997. Vol. 33. P. 503-517.
13. The contribution of ventricular apicobasal and transmural repolarization patterns to the development of the T wave body surface potentials in frogs (Rana temporaria) and pike (Esox lucius) / M.A.Vaykshnorayte, J.E.Aza-rov, A.S.Tsvetkova, V.A.Vityazev, A.O.Ovech-kin, D.N. Shmakov. // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol., 2011. Vol. 159. No. 1. P. 39-45.
14. Nishimura M., Watanabe Y., Toda H. The genesis of bifid T waves: experimental demonstration in isolated perfused rabbit hearts // Int. J. Cardiol., 1984. Vol. 6. No. 1. P. 1-14.
Статья поступила в редакцию 01.07.2011.
