Экспрессия рецепторов соматостатина в адренокортикальных карциномах

Воронкова Ия Александровна; Гуревич Лариса Евсеевна; Бритвин Тимур Альбертович; Кривошеев Алексей Викторович; Мельниченко Галина Афанасьевна

'ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия;

2ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»,

Москва, Россия

Обоснование. Адренокортикальный рак (АКР) — редкая злокачественная опухоль с ежегодной заболеваемостью 0,5—2 случая на 1 млн населения. Основным методом лечения АКР является хирургический. Если из-за распространения или прогрессирования опухоли ее полное удаление невозможно, используют митотан (o,p'DDD). При этом стабилизация и частичный эффект (по критериям RECIST) отмечен только в 48,7% случаев, что обусловливает необходимость поиска новых терапевтических мишеней.

Цель исследования — оценить экспрессию рецепторов соматостатина в адренокортикальных карциномах и опухолях коры надпочечника с неопределенным потенциалом злокачественности.

Материал и методы. Использован операционный материал опухолей коры надпочечников от 13 пациентов (4 мужчин и 9 женщин, в возрасте от 28 до 68 лет). Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически и иммуногистохи-мически (ИГХ): в 10 случаях имел место АКР (в 1 из них — метастаз АКР в печень), в 1 — онкоцитарный вариант АКР и в 2 — онкоцитома с неопределенным потенциалом злокачественности. Морфологическая оценка АКР проводилась в соответствии с критериями Weiss (для опухолей АКР) и Lin—Weiss—Bisceglia (для онкоцитарных новообразований коры надпочечников). ИГХ-исследование было выполнено с антителами к спектру тканеспецифических для надпочечника маркеров, а также Ю-67 и рецепторам к соматостатину 2-го и 5-го подтипов (РССТ2 и РССТ5).

Результаты. Экспрессия РССТ2 и/или РССТ5 была выявлена в 8 (61,5%) из 13 случаев АКР. Изолированная экспрессия РССТ2 отмечена в 4 случаях из 13, а РССТ5 — в 6 из 10, в 2 из 10 случаев наблюдалась коэкспрессия рецепторов обоих типов. Экспрессия РССТ наблюдалась как в АКР, так и в метастазе АКР в печень, а также в онкоцитарном варианте АКР. Заключение. Экспрессия РССТ 2-го и/или 5-го подтипов в ткани АКР расширяет диагностические и прогностические возможности при данной патологии.

Ключевые слова: адренокортикальный рак, иммуногистохимическое исследование, рецепторы соматостатина.

Somatostatin receptor expression in adrenocortical carcinomas

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia; 2Moscows regional research clinical institute n.a. M.F. Vladimirskiy, Moscow, Russia

Background. Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignant tumor characterized by an annual incidence of 0.5—2 cases per million population. Surgery is the-first line treatment for ACC. When total tumor resection is not possible due to its proliferation or progression, mitotane (o,p'DDD) is used. In this case, stabilization and partial response (as assessed by RECIST criteria) was observed only in 48.7% of cases, necessitating the search for new therapeutic targets.

Objective — the study was aimed at assessing the somatostatin receptor expression in adrenocortical carcinomas and adrenal cortex tumors with uncertain malignant potential.

Material and methods. Surgical material from adrenocortical tumors of 13 patients (4 males and 9 females aged from 28 to 68 years) was used. In all cases, the diagnosis was verified by morphological and immunohistochemical (IHC) studies: ACC was detected in 10 cases (including 1 case of ACC liver metastasis), oncocytic carcinoma — 1 case, oncocytoma with uncertain malignant potential — 2 cases. Morphological assessment of ACC was carried out according to Weiss criteria (for ACC tumors) and Lin—Weiss—Bisceglia criteria (for oncocytic neoplasms of the adrenal cortex). IHC study was carried out with antibodies to the spectrum of adrenal cortex-specific markers, as well as Ki-67 and somatostatin receptors 2 and 5 (SSTR2 and SSTR5). Results. The expression of SSTR2 and/or 5 was detected in 8 (61.5%) of 13 cases of ACC. Isolated SSTR2 expression was observed in 4 cases (4/13), while SSTR5 expression was observed in 6 cases (6/10). In 2 cases (2/10), co-expression of both receptor types was observed. SSTR expression was observed both in ACC and ACC liver metastasis, as well as in oncocytic ACC. Conclusion. SSTR2 and/or 5 expression in ACC tissue expands diagnostic and prognostic capabilities for this pathology.

Keywords: adrenocortical carcinoma, immunohistochemistry, somatostatin receptors.

Адренокортикальный рак (АКР) — сравнительно редкая злокачественная опухоль коры надпочечника, характеризующаяся агрессивным клиническим течением и плохим лечебным прогнозом.

Гетерогенность морфологического строения АКР часто обусловливает диагностические ошибки. Ведущим методом лечения больных с АКР остается хирургический. Однако возможности хирургического лечения существенно ограничены в связи с

поздним выявлением заболевания, когда распространенность опухолевого процесса соответствует III и IV стадиям. Частота рецидивирования после радикальных ^0) операций достигает 85%, а показатель общей выживаемости составляет всего 18— 48% и в последние 10—15 лет не обнаруживает существенной тенденции к улучшению [1—3].

В качестве адъювантного лечения местно-рас-пространенного АКР, а также в случаях диссемини-

Licensee: CC BY-NC-ND Проблемы эндокринологии 2018. — Т. 64. — №2. — С. 72—78 doi: 10.14341/probl9319 Problems of Endocrinology 2018;64(2):72-78

рованного опухолевого процесса применяют тера- лей зрения), атипические митозы, содержание

пию митотаном [4, 5]. В России изучена эффективность митотана в 57 случаях АКР [6]. Стабилизация процесса и частичный эффект (по критериям RECIST) отмечены только у 48,7% больных; влияние терапии на продолжительность жизни больных не исследовалось.

Для лекарственной терапии АКР предложен и ряд таргетных препаратов, опосредующих свое действие через специфические рецепторы, однако их применение ограничивается сравнительно небольшим числом наблюдений и в целом низкой эффективностью [6, 7].

Таким образом, ограниченные возможности и сравнительно невысокая эффективность хирургического лечения АКР и предлагаемых лекарственных препаратов диктуют необходимость поиска новых путей улучшения результатов терапии пациентов с подобными новообразованиями. Одним из таких путей являются молекулярно-биологические и генетические исследования с целью выявления новых клеточных мишеней лекарственной терапии АКР.

В последние годы появились сообщения об экспрессии рецепторов к соматостатину (РССТ) в ткани АКР, а также о влиянии синтетических аналогов соматостатина на рост клеточных линий карциномы коры надпочечников in vitro [8, 9]. Имеющиеся данные, однако, неоднозначны, что и послужило основанием для проведения собственного исследования.

Цель исследования — оценить экспрессию РССТ 2-го и 5-го подтипов в АКР и образованиях коры надпочечников с неопределенным потенциалом злокачественности.

Материал и методы

Дизайн исследования

В обсервационное одномоментное неконтролируемое моноцентровое пилотное исследование были включены 13 пациентов 28—68 лет с опухолями коры надпочечников.

Критерии соответствия

В исследование включали пациентов старше 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом АКР или новообразованием коры надпочечников с неопределенным потенциалом злокачественности.

Морфологическая диагностика АКР проводилась в соответствии с критериями Weiss (для АКР) и Lin—Weiss—Bisceglia (для онкоцитарных опухолей). Критерии Weiss для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований коры надпочечника включают: высокий ядерный Grade (Grade 3 и 4 по Fuhrman и др.), митозы (более 5 на 50 репрезентативных по-

светлых клеток менее 25%, диффузную архитектуру (более '/3 опухоли), некрозы, инвазию вен, синусоидальную инвазию, инвазию капсулы. Три и более признака коррелируют со злокачественным потенциалом [10—12].

Критерии Lin—Weiss—Bisceglia для онкоцитарных новообразований коры надпочечников подразделяются на большие (более 5 митозов на 50 репрезентативных полей зрения, атипические митозы, инвазия вен) и малые (размер опухоли более 10 см и/или масса более 200 г, некрозы, инвазия капсулы, синусоидальная инвазия). Наличие одного из больших критериев свидетельствует о злокачественности, присутствие от 1 до 4 малых критериев — о неопределенном потенциале злокачественности [10— 12].

Гистогенез опухолей был подтвержден с помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода с использованием тканеспецифических маркеров: антител к мелану-А и ингибину-а. Для дифференциальной диагностики с новообразованиями ней-роэндокринной природы проводили ИГХ-типи-рование с антителами к синаптофизину и хромо-гранину А. В случаях изолированной экспрессии мелана-А для исключения первичной меланомы дополнительно проводили исследование с антителами к HMB-45 и тирозиназе.

Условия проведения

Морфологическая верификация диагноза с ИГХ-исследованием была выполнена в патологоанатоми-ческом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Оценка гистологических препаратов и ИГХ-реакции проводилась независимо двумя патологами с последующим обсуждением результатов и вынесением коллегиального заключения.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с 2016 по 2017 г.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования считалось наличие или отсутствие экспрессии РССТ 2-го и/или 5-го подтипов в ткани новообразования коры НП.

Анализ в подгруппах

В соответствии с экспрессией РССТ2 или РССТ5 пациенты были разделены на подгруппы РССТ2+ и РССТ5+. В случаях сочетанной экспрессии РССТ2 и РССТ5 пациенты не выделялись в отдельную группу из-за малого количества наблюдений, а включались в каждую подгруппу.

Методы регистрации исходов

Оценка экспрессии рецепторов к соматоста-тину в опухолевых клетках проводилась по шка-

ле M. Volante и соавт. [13]: 0 баллов — отсутствие экспрессии, 1 балл — только цитоплазматическое окрашивание, 2 балла — полное или частичное окрашивание мембраны до 50% опухолевых клеток (независимо от наличия цитоплазматического окрашивания) и 3 балла — полное мембранное окрашивание более 50% опухолевых клеток (независимо от наличия цитоплазматического окрашивания). Положительной считалась реакция в 2 и 3 балла (рис. 1, см. на цв. вклейке ).

Оценка экспрессии и определение индекса Ki-67 проводились по стандартной методике (вычисляли среднее количество меченных этим маркером ядер из 100 ядер опухолевых клеток при учете 500 клеток в репрезентативных полях зрения при ув. 400).

ИГХ-исследование было проведено на автоматизированной системе Ventana Benech Ultra («Roche», Швейцария) по стандартным протоколам с антителами к мелану-А (клон A103; разведение 1:100; «CellMarque», США), ингибину-а (клон MRQ-63; разведение 1:100; «CellMarque», США), синаптофи-зину (клон MRQ-40; разведение 1:100; «CellMarque», США), хромогранину A (клон LK2H10; разведение 1:100; «CellMarque», США), Ki-67 (клон MIB-1; разведение 1:100; «Dako», Великобритания), РССТ2 (клон EP149; разведение 1:100; «Epitomics», США), РССТ5 (клон ID-UMB4, разведение1:100; «Epitomics», США) с использованием набора для визуализации REVEAL Biotin-FreePolyvalent DAB («Roche», Швейцария).

Этическая экспертиза

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на использование биологического материала в научных целях и на обработку персональных данных. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 15.12.16 (протокол заседания №10).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: использовалась программа Statistica for Windows v.12.0 («StatSoft Inc.», США). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме), моды (Мо) и квартилей (25-й и 75-й процентили, Q25—75), качественные — в виде долей.

Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку проводили с помощью критерия Манна—Уитни, по качественному признаку — с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Взаимосвязь изученных признаков определяли по коэффициенту корреляции Спирмена (rs). Статистически достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование вошли 13 пациентов (4 мужчин и 9 женщин) 28—68 лет с опухолями коры надпочечников (Me=46 [38; 55]).

Среди исследованных новообразований было 10 первичных АКР (из них 1 онкоцитарный вариант карциномы коры надпочечника), 1 метастаз АКР в печень и 2 онкоцитомы надпочечников с неопределенным потенциалом злокачественности. В 3 случаях АКР характеризовался гиперпродукцией глюко-кортикоидов с развитием синдрома Кушинга, в 1 случае отмечалась сочетанная гиперпродукция глю-кокортикоидов и андрогенов, еще в 8 случаях образования были гормонально-неактивными (6 карцином, 2 онкоцитомы). В 1 случае достоверно судить о функциональной активности новообразования не представлялось возможным (см. таблицу).

Основные результаты исследования

В работу были включены 9 АКР с оценкой по системе Weiss от 3 до 8 баллов (Me=5; Mo=5; 25;75Q) [4, 6], 1 онкоцитарная карцинома (1 большой критерий — атипический митоз), 2 онкоцитомы с неопределенным потенциалом злокачественности (1 и 2 малых критерия; в первом случае — синусоидальная инвазия, во втором — синусоидальная инвазия и инвазия капсулы) и 1 метастаз АКР в печени. При ИГХ-исследовании экспрессия тканеспецифиче-ского маркера мелан-А была выявлена в 100%, ингибина-а — в 54% опухолей. Синаптофизин экс-прессировался в 90% случаев, а экспрессия хромо-гранина А не была выявлена ни в одной опухоли.

Индекс пролиферации Ю-67 в АКР варьировал от 5 до 30% (Me=21 [8; 24]), а в онкоцитомах с неопределенным потенциалом злокачественности составлял 6 и 12% (см. таблицу). Экспрессия РССТ2 исследовалась в 13 случаях, а РССТ5 — в 10. Экспрессия РССТ2 выявлена в 8 (61,5%) из 13 опухолей: в 4 образцах — 1 балл и в 4 — 2 балла. Ни в одном случае не было выявлено экспрессии с оценкой в 3 балла (см. таблицу).

Экспрессия РССТ5 была выявлена в 9 (90%) из 10 образцов и оценивалась в 1 балл — в 3 случаях, в 2 балла — в 1 и в 3 балла — в 5 случаях (см. таблицу).

Поскольку диагностически значимой является экспрессия в 2 и 3 балла, то реакция с антителами к РССТ2 была расценена как положительная в 4 (31%) случаях, а к РССТ5 — в 6 (60%). Коэкспрессия рецепторов обоих типов была выявлена в 2 случаях (см. таблицу).

Экспрессия РССТ была диффузной в большинстве опухолей (60% случаев); по 20% приходилось на очаговую и фокальную экспрессию этих рецепторов (в отдельных клетках или небольших группах). В 2 последних случаях экспрессия считалась положи-

Клинико-морфологические характеристики пациентов

№ случая

Клинические данные

Данные морфологического исследования

возраст, гормональная

годы

активность

диаметр опухоли, см

морфологический диагноз

баллы

РССТ2 РССТ5

Ki-

67, %

1 Ж 38 Синдром Ку- 8,5 АКР 8* 2 0 23

шинга

2 М 44 ГНО 11 АКР 4* 0 1 8

3 М 28 НД НД АКР 5* 2 2 24

4 Ж 44 Синдром Ку- 8,5 АКР 6* 1 1 30

шинга

5 Ж 49 ГНО 11 АКР с фокусами онкоци- 5* 1 3 7

тарной дифференциров-ки

6 Ж 38 ГНО 15 АКР 5* 0 3 16

7 Ж 45 Синдром Ку- 3,5 АКР 3* 1 3 8

шинга

8 Ж 56 ГНО 9 АКР 6* 1 1 21

9 М 36 ГНО 5 АКР 4* 2 НД 26

10 Ж 60 Метастаз АКР Синдром Кушинга + ви- 2 3 24

в печени рильный синдром

11 Ж 40 ГНО 4,5 Онкоцитарный АКР 1 большой кри- 0 3 5

терий**

12 М 55 ГНО 8 Онкоцитома с неопреде- 1 малый крите- 0 НД 6

ленным потенциалом рий**

злокачественности

13 Ж 68 ГНО 7 Онкоцитома с неопреде- 2 малых крите- 0 НД 12

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ленным потенциалом злокачественности

рия*

Примечание. АКР — адренокортикальный рак; ГНО — гормонально-неактивное образование; РССТ2 — рецепторы соматостатина 2-го подтипа; РССТ5 — рецепторы соматостатина 5-го подтипа; Ki-67 — индекс пролиферации Ki-67 (MIB-1); НД — нет данных; * — оценка по шкале Weiss; ** — оценка по шкале Lin—Weiss—Bisceglia.

пол

тельной, так как более 30% клеток в поле зрения были иммунопозитивны (см. таблицу).

Экспрессия РССТ была зафиксирована как в первичных АКР, включая онкоцитарный вариант, так и в метастазе АКР в печени (рис. 2, см. на цв. вклейке).

Обсуждениe

Резюме основного результата исследования

В ходе данного пилотного исследования, включавшего 13 пациентов, было показано наличие экспрессии РССТ в АКР различной морфологической структуры, в том числе и в онкоцитарном варианте карциномы, а также в метастазе АКР в печень. При этом опухоли характеризовались более частой и выраженной экспрессией РССТ5, чем РССТ2.

Обсуждение основного результата исследования

Из рекомендуемых тканеспецифических маркеров коры надпочечника, таких как SF1 (steroidogenic factor-1), ингибин-а и мелан-А, в нашей работе применялись мелан-А и ингибин-а. По нашим данным, экспрессия мелана-А наблюдалась в 100% исследованных опухолей, в то время как ингибина-а — лишь в 54%. A. Weissferdt и соавт. [14] при изучении

иммунофенотипа 40 АКР нашли экспрессию ингибина-а в 92,5%, синаптофизина — в 72,5%, а мелана-А — в 65% случаев. Можно предположить, что различия в экспрессии тканеспецифичных маркеров связаны с разным числом наблюдений и разным гистогенезом новообразований коры надпочечников. Известно, что ингибин-а в нормальной коре надпочечников экспрессируется преимущественно в клетках сетчатой зоны надпочечников

[15].

Наиболее широко используемая система морфологической диагностики АКР основывается на оценке микроскопических критериев в баллах и вычислением суммарного индекса по шкале Weiss [12]. Редким вариантом является онкоцитарный АКР, который изучен недостаточно. Онкоцитомы — новообразования коры надпочечников, характеризующиеся диффузной архитектурой, крупными клетками с обильной плотной эозинофильной цитоплазмой, очаговым ядерным плеоморфизмом и хорошо различимыми ядрышками [12, 16]. Для диагностики этой группы опухолей бальная шкала морфологической оценки злокачественности, разработаннная Weiss и соавт., не подходит, и для этого предложены критерии морфологической стратификации Lin— Weiss—Bisceglia [12]. По этим критериям опухоли в нашем исследовании были верифицированы как

АКР в 9 случаях, онкоцитарная карцинома — в 1, онкоцитома с неопределенным потенциалом злокачественности — в 2. Метастаз АКР в печени был диагностирован в 1 случае на основании данных анамнеза и по результатам ИГХ-исследования с тка-неспецифическими маркерами. Как свидетельствует практика, морфологическая диагностика и оценка степени злокачественности онкоцитарных новообразований коры надпочечников связаны с максимальными трудностями; в ряде случаев устанавливается ошибочный диагноз, что приводит к неверной тактике ведения пациентов.

Результаты выявления различных подтипов РССТ в АКР зависят от метода их идентификации (полимеразная цепная реакция, ИГХ). На результаты ИГХ-метода влияет выбор антитела (производитель, клональность) и системы детекции, а также критериев оценки ИГХ-реакции. Так, в работе A. Germano и соавт. [9] экспрессия РССТ2 отмечалась у 17 (29%) из 58, а РССТ5 — у 19 (35%) из 55 АКР. В более раннем исследовании B. Mariniello и соавт. [8] РССТ2 выявлены в 100% (6/6) АКР, а РССТ5 — в 83% (5/6). N. Unger и соавт. [17] продемонстрировали экспрессию РССТ2 в 12% из 25 АКР, а РССТ5 — в 24%. В настоящем исследовании диагностически значимая экспрессия РССТ была выявлена у 8 (61,5%) из 13 опухолей, при этом в 2 случаях была отмечена их коэкспрессия (РССТ2+/ РССТ5+). Экспрессия РССТ5 встречалась в 1,5 раза чаще, чем РССТ2, однако эта разница не достигала статистической значимости (9=0,28), что можно объяснить малой выборкой. Обращает на себя внимание тот факт, что экспрессия РССТ5 была значимо более выраженной (р=0,048) и в 5 случаях соответствовала 3 баллам, тогда как для РССТ2 максимальный уровень экспрессии был оценен в 2 балла. Можно предположить, что более низкая частота экспрессии РССТ2 в исследованных нами опухолях связана с влиянием гиперкор-тицизма. Сильное подавляющее действие избыточного количества глюкокортикоидов на экспрессию РССТ2 и менее значительное на РССТ5 было продемонстрировано в эксперименте C. De Bruin и соавт. [18] с использованием человеческих нейроэн-докринных клеточных линий. В этом же исследовании было отмечено увеличение экспрессии РССТ2 уже через 2—4 дня после устранения влияния глюкокортикоидов. Однако в нашей группе синдром Кушинга был лабораторно подтвержден у 4 пациентов с АКР, у 2 из которых была выявлена экспрессия РССТ2.

Таким образом, по данным большинства исследований, РССТ5 экспрессируются в АКР чаще, чем РССТ2, что отличается от нейроэндокринных опухолей различной локализации, в которых наблюдается существенное преобладание РССТ2 с интенсивностью в 2 и 3 балла [19].

A. Germano и соавт. [9] при изучении 58 АКР показали, что наличие РССТ5 связано с худшим прогнозом. Мы оценивали связь экспрессии РССТ2 и РССТ5 с уровнем индекса пролиферации Ki-67, высокие значения которого считаются неблагоприятным фактором прогноза. АКР, экспрессирующие РССТ2, имели индекс пролиферации Ki-67 от 23 до 26%, а АКР, экспрессирующие РССТ5, — от 5 до 24%. Экспрессия РССТ5 отрицательно коррелировала с уровнем индекса Ki-67 (rs= —0,32), тогда как экспрессия РССТ2 коррелировала с более высокими значениями этого индекса (rs=0,625). Столь противоречивые данные могут быть связаны с малой выборкой и трудностями подсчета Ki-67. К тому же, как недавно показано, значения индекса Ki-67 в АКР, по данным разных авторов [20], значительно расходятся; вариируются также результаты подсчетов у одного и того же патолога.

Исследование статуса рецепторов к соматоста-тину в АКР и опухолях коры надпочечников с неопределенным потенциалом злокачественности является подготовительным этапом для поиска новых мишеней и путей лечения АКР. Необходимы дальнейшие исследования с включением большего числа случаев.

Долгое время применение аналогов соматоста-тина у пациентов с АКР рассматривалось как метод купирования гормональной гиперпродукции. По одним данным, аналоги соматостатина значительно снижают продукцию гормонов, по другим — такой эффект отсутствует [21, 22]. В каждой из работ исследовался высокогетерогенный по особенностям гистогенеза и иммунофенотипа набор АКР. При этом высока вероятность диагностических ошибок, что еще раз подчеркивает необходимость очень точной верификации опухолей данной группы.

В последнее время рассматривается возможность применения при АКР аналогов соматостати-на, что обусловлено их антипролиферативным действием. Блокирование пролиферативной активности опухолевых клеток посредством активации РССТ может быть связано с подавлением выделения опухолевыми клетками и окружающим опухоль матриксом ростовых факторов и различных трофических гормонов (СТГ, ИРФ-1, инсулин, гастрин, эпидермальный ростовой фактор) [23]. Активация РССТ2 может запускать механизм апоптоза опухолевых клеток через р53-независимый путь. Активация РССТ2 и РССТ5 может индуцировать блокаду клеточного цикла за счет индукции ингибитора ци-клинзависимой киназы 1B (р27Ир1), гипофосфори-лирования Rb, ингибирования циклина/ейк2 и гуа-нилилциклазы [24].

Агонисты соматостатина могут также влиять на ангиогенез в опухоли, подавляя выделение проангио-генных факторов и экспрессию соответствующих рецепторов, таких как сосудистый эндотелиальный фак-

К статье И.А. Воронковой и соавт. «Экспрессия рецепторов соматостатина в адренокортикальных карциномах»

3 балла 2 балла 1 балл 0 баллов

Рис. 1. Оценка экспрессии рецепторов к соматостатину в баллах в образованиях коры надпочечника.

а — 3 балла: полное мембранное окрашивание более 50% опухолевых клеток (х400); б — 2 балла: мембранно-цитоплазматическое окрашивание, преимущественно неполная мембранная экспрессия в менее чем 50% опухолевых клеток (х400); в — 1 балл: окрашивание только цитоплазмы (х400); г — 0 баллов: отсутствие экспрессии (х400).

Рис. 2. Экспрессия рецепторов к соматостатину в АКР.

№1 (а—в). АКР солидно-трабекулярного строения (гематоксилин и эозин, х200); б — очаговая цитоплазматическая экспрессия РССТ2 (1 балл) (х200); в — диффузная полная мембранная экспрессия РССТ5 (3 балла) (х100). №2 (г—е). г — АКР солидного строения (гематоксилин и эозин, х200); д — диффузная цитоплазматическая и неполная мембранная экспрессия РССТ2 (2 балла) (х200); е —очаговая неполная мембранно-цитоплазматическая экспрессия РССТ5 (2 балла) (х200). №3 (ж—и). ж — онкоцитарный АКР (гематоксилин и эозин, х200); з — экспрессия РССТ2 отсутствует (0 баллов) (х200); и — диффузная полная мембранная экспрессия РССТ5 (3 балла) (х200). №4 (к—м). к — метастаз АКР в печени (гематоксилин и эозин, х100); л — диффузная неполная мембранно-цитоплазматическая экспрессия РССТ2 (2 балла) (х200); м — диффузная полная мембранная экспрессия РССТ5 (3 балла) (х200).

76а

ИЗДАТЕЛЬСТВО

МЕДИА СФЕРА

Уважаемые читатели!

Не забудьте подписаться на журнал «Проблемы эндокринологии»

Мы можем предложить Вам несколько способов оформления подписки:

• на сайте нашего издательства: www.mediasphera.ru

. в интернет-магазине нашего издательства: www.e-shop.mediasphera.ru (здесь Вы можете подписаться и на PDF версию журнала)

• непосредственно в издательстве

• через любое отделение Почты России

• через альтернативные подписные агентства

Также наши журналы представлены в магазине набрать в поисковике магазина запрос - Media Sphera

Доступно в

Арр Store

нужно всего лишь

Оформите полугодовую подписку - получите дополнительно бесплатный доступ

к электронной версии журнала

Подписная компания проводится в следующие сроки:

• на сайте и в издательстве:

I полугодие - с 1 сентября по 31 марта

II полугодие - с 1 апреля по 31 августа

• через отделение Почты России:

I полугодие - с 1 сентября по 15 декабря

II полугодие - с 1 апреля по 15 июня

Отдел распространения и подписки: 8 (495) 482 4329 или zakaz@mediasphera.ru

Наш фактический адрес: 127238 Москва, Дмитровское ш., д.46, к.2 Наш почтовый адрес: 127238, г. Москва, а/я 54

Ждем Вас в числе наших подписчиков!

тор роста (VEGF) и его рецептор-2 (VEGFR-2), фактор роста фибробластов (bFGF), гормон роста/ инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) [24] и др.

Применение аналогов соматостатина при АКР как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами рассматривалось многими авторами. C. Ziegler и соавт. [25] показали существенное влияние RC-160 (вапреотида) на рост и выживание опухолевых клеток в культуре SW-13 (митотан-не-чувствительный АКР). Однако B. Mariniello и соавт. [8], изучив влияние пасиреотида (SOM 230) на клеточные линии АКР (первичная культура и линии SW13 и H295R), пришли к заключению, что аналог соматостатина подавляет гормональную продукцию клеток АКР, но не влияет на их жизнеспособность. В более поздней работе A. Germano и соавт. [9] с использованием клеточных линий АКР, чувствительных (H295R) и нечувствительных (SW13) к митота-ну, также не выявили влияния пасиреотида на жизнеспособность клеток АКР. В то же время митотан и пасиреотид синергично тормозили пролиферацию клеток линии SW13 (резистентных к митотану). Напротив, в митотан-чувствительной культуре (H295R) эти препараты препятствовали действию друг друга на рост клеток.

Ограничения исследования

Коллектив авторов допускает, что определенное влияние на доказательность полученных результатов оказал малый объем исследуемой выборки. Однако специфичность реакции с антителами к РССТ

ЛИТЕРАТУРА

1. Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А., Орлова Р.В., Бабич А.И. Результаты диагностики и лечения адренокортикаль-ного рака. // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. — 2015. — Т. 174. — №3. — С. 29-39. [Romashchenko PN, Maystrenko NA, Orlova RV, Babich AI. Results of diagnostics and treatment of adrenocortical cancer. Vestn Khir Im 11 Grek. 2015;174(3):29-39. (In Russ.)].

2. Bilimoria KY, Shen WT, Elaraj D, et al. Adrenocortical carcinoma in the United States. Cancer. 2008;113(11):3130-3136.

doi: 10.1002/cncr.23886

3. Kim Y, Margonis GA, Prescott JD, et al. Curative Surgical Resection of Adrenocortical Carcinoma: Determining Long-term Outcome Based on Conditional Disease-free Probability. Ann Surg. 2017;265(1):197-204. doi: 10.1097/SLA.0000000000001527

4. Коломейцева А.А., Горбунова В.А., Переводчикова Н.И. Современное состояние проблемы лечения адренокортикаль-ного рака. // Российский онкологический журнал. — 2014. — T. 19. — №6. — С. 44-48. [Kolomeytseva AA, Gorbunova VA, Perevodchikova NI. The problem of adrenocortical cancer therapy. Russian journal of oncology. 2014;19(6):44-48. (In Russ.)].

5. Icard P, Goudet P, Charpenay C, et al. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253 patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group. World J Surg. 2001;25(7):891-897. doi: 10.1007/s00268-001-0047-y

6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бельцевич Д.Г., и др. Опыт применения митотана в комплексном лечении адренокор-тикального рака. // Российский онкологический журнал. — 2016. — T. 21. — №6. — С. 284-292. [Dedov II, Melnichenko

не позволяет сомневаться в качестве ИГХ-иссле-дования и наличии РССТ, по крайней мере, в определенной части АКР.

Заключение

Подтверждено наличие РССТ в АКР и опухолях коры надпочечника с неопределенным потенциалом злокачественности и выявлено преобладание в них экспрессии РССТ5. Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований экспрессии РССТ в карциномах коры надпочечников с целью анализа ее взаимосвязи с морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками опухолей и роли в прогнозе заболевания.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант РНФ №1515-30032).

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: проведение и оценка гистологического и имму-ногистохимического исследований, обработка данных, написание текста, подготовка иллюстраций — Воронкова И.А., оценка гистологического и иммуногистохимического исследований, обработка и анализ полученных данных, написание и редактирование текста, подготовка иллюстраций — Гуревич Л.Е., сбор материала, обработка данных, анализ полученных данных, написание и редактирование текста — Бритвин Т.А., сбор материала, обработка данных, редактирование текста — Кривошеев А.В., концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, редактирование текста — Мельниченко Г.А.

REFERENCES

GA, Beltsevich DG, et al. Experience of the use of mitotan in the combined treatment of adrenocortical cancer. Russian journal of oncology. 2016;21(6):284-292. (In Russ.)]. doi: 10.18821/1028-9984-2016-21-6-284-292

7. Creemers SG, Hofland LJ, Korpershoek E, et al. Future directions in the diagnosis and medical treatment of adrenocortical carcinoma. EndocrRelat Cancer. 2016;23(1):R43-R69.

doi: 10.1530/ERC-15-0452

8. Mariniello B, Finco I, Sartorato P, et al. Somatostatin receptor expression in adrenocortical tumors and effect of a new somatostatin analog S0M230 on hormone secretion in vitro and in ex vivo adrenal cells. J Endocrinol Invest. 2011;34(6):e131-e138.

doi: 10.3275/7324

9. Germano A, Rapa I, Duregon E, et al. Tissue Expression and pharmacological in vitro analyses of mTOR and SSTR pathways in adrenocortical carcinoma. Endocr Pathol. 2017;28(2):95-102. doi: 10.1007/s12022-017-9473-8

10. Lau SK, Weiss LM. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later. Hum Pathol. 2009;40(6):757-768. doi: 10.1016/j.humpath.2009.03.010

11. Lam AK. Update on Adrenal Tumours in 2017 World Health Organization (WHO) of Endocrine Tumours. Endocr Pathol. 2017. doi: 10.1007/s12022-017-9484-5

12. Giordano TJ, Chrousos GP, de Krijger RB, et al. Adrenal cortical carcinoma. In: Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J, editors. WHO classification of tumors of endocrine organs. Lyon: IARC; 2017;163-168.

13. Volante M, Brizzi MP, Faggiano A, et al. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposai of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Mod Pathol. 2007;20(11):1172-1182.

doi: 10.1038/modpathol.3800954

14. Weissferdt A, Phan A, Suster S, Moran CA. Adrenocortical carcinoma: a comprehensive immunohistochemical study of 40 cases. ApplImmunohistochem MolMorphol. 2014;22(1):24-30.

doi: 10.1097/PAI.0b013e31828a96cf

15. McCluggage WG, Burton J, Maxwell P, Sloan JM. Immunohistochemical staining of normal, hyperplastic, and neoplastic adrenal cortex with a monoclonal antibody against alpha inhibin. J Clin Pathol. 1998;51(2):114-116. doi: 10.1136/jcp.51.2.114

16. Giordano TJ, Chrousos GP, de Kawashima A, et al. Adrenal cortical adenoma. In: Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J, editors. WHO classification of tumors of endocrine organs. Lyon: IARC; 2017;169-172.

17. Unger N, Serdiuk I, Sheu SY, et al. Immunohistochemical localization of somatostatin receptor subtypes in benign and malignant adrenal tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(6):850-857. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.03124.x

18. de Bruin C, Feelders RA, Waaijers AM, et al. Differential regulation of human dopamine D2 and somatostatin receptor subtype expression by glucocorticoids in vitro. J Mol Endocrinol. 2008;42(1):47-56. doi: 10.1677/jme-08-011

19. Гуревич Л.Е., Корсакова Н.А., Воронкова И.А., и др. Им-муногистохимическое определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2А, 3 и 5-го типов в нейроэндокринных опухолях различной локализации и степени злокачествен-

ности. // Альманах клинической медицины. — 2016. — T. 44. — №4. — С. 378-390. [Gurevich LE, Korsakova NA, Voronkova IA, et al. Immunohistochemecal determination of expression of so-matostatin receptors type 1, 2A,3 and 5 in neuroendocrine tumots of various localization and grade. Almanac of clinical medicine. 2016;44(4):378-390. (In Russ.)]. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-378-390

20. Papathomas TG, Pucci E, Giordano TJ, et al. An International Ki-67 Reproducibility Study in Adrenal Cortical Carcinoma. Am J Surg Pathol. 2016;40(4):569-576.

doi: 10.1097/PAS.0000000000000574

21. Pandha HS, Harrington K, Saini S, et al. Secretory symptoms from metastatic adrenal cortical carcinoma responding to octreo-tide. Postgrad Med J. 1995;71(834):229-230.

doi: 10.1136/pgmj.71.834.229

22. Chan NN, Isaacs AJ. Lack of response to octreotide in Cushing's syndrome due to metastatic adrenocortical carcinoma. Postgrad Med J. 1999;75(880):96-98. doi: 10.1136/pgmj.75.880.96

23. Florio T. Molecular mechanisms of the antiproliferative activity of somatostatin receptors (SSTRs) in neuroendocrine tumors. Front Biosci. 2008;13:822-840.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Dasgupta P. Somatostatin analogues: multiple roles in cellular proliferation, neoplasia, and angiogenesis. Pharmacol Ther. 2004;102(1):61-85. doi: 10.1016/j.pharmthera.2004.02.002

25. Ziegler CG, Brown JW, Schally AV, et al. Expression ofneuropep-tide hormone receptors in human adrenal tumors and cell lines: antiproliferative effects of peptide analogues. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(37):15879-15884. doi: 10.1073/pnas.0907843106

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

*Воронкова Ия Александровна — к.м.н. [Iya A. Voronkova, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6687-3240; eLibrary SPIN: 9685-1371; e-mail: iya-v@yandex.ru

Гуревич Лариса Евсеевна — д.б.н., проф. [Larisa E. Gurevch, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9731-3649; eLibrary SPIN: 8615-0038; e-mail:larisgur@mail.ru

Бритвин Тимур Альбертович — д.м.н [Timur A. Britvin, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6160-1342; eLibrary SPIN: 1207-2935; e-mail: t.britvin@gmail.com

Кривошеев Алексей Викторович - [Alexey V. Krivosheev]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3643-6810; eLibrary SPIN: 6166-8406; e-mail: doc275@mail.ru

Мельниченко Галина Афанасьевна — д.м.н., проф., акад. РАН [Galina A. Mel'nichenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: teofrast2000@mail.ru

ИНФОРМАЦИЯ

Рукопись получена: 24.09.17. Одобрена к публикации: 10.11.17. КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Воронкова И.А., Гуревич Л.Е., Бритвин T.A., Кривошеев А.В., Мельниченко Г.А. Экспрессия рецепторов соматостатина в адренокор-тикальных карциномах: 13 наблюдений и обзор литературы. // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — № 2. — С. 72-78. doi: 10.14341/probl9319

TO CITE THIS ARTICLE:

Voronkova IA, Gurevich LE, Britvin TA, Krivosheev AV, Mel'nichenko GA. Somatostatin receptor expression in Adrenocortical carcinomas: A 13 case reports and literature review. Problems of Endocrinology. 2018;64(2):72-78. doi: 10.14341/probl9319

Экспрессия рецепторов соматостатина в адренокортикальных карциномах Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Somatostatin receptor expression in adrenocortical carcinomas

Текст научной работы на тему «Экспрессия рецепторов соматостатина в адренокортикальных карциномах»