CC BY
368
Мисюрин А. В.1,2,3, Кесаева Л. А.12, Мисюрина Е. Н.1,2, Крутов А. А.12, Солдатова И. Н.1,2, Кайсина К. С.1
1 ООО «ГеноТехнология», Москва.
2 ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ», Москва.
3 НИИ ЭД и ТО ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН.
ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА БСЯ-АБЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
В 2010 году мы обнаружили высокую частоту встречаемости экспрессии гена BCR-ABL (30 %) в группе больных с длительно протекающими (более 5 лет) Jak2 V617F-положительными хроническими миелопролиферативными заболеваниями (хМПЗ) с признаками прогрессии и резистентности к терапии гидроксимочевиной и ИНФ-а (EHA 2010, #1504). Это свидетельствовало о том, что длительное течение Jak2 V617F-положительных хМПЗ предрасполагает к появлению дополнительного опухолевого клона с экспрессией химерного онкогена BCR-ABL, из-за чего заболевание прогрессирует и развивается резистентность к проводимой терапии. Недавно было опубликовано несколько случаев миелопролифертивных заболеваний, при которых наблюдалось сочетание мутации Jak2 V617F и экспрессии гена BCR-ABL. При этом некоторые авторы устанавливали своим больным диагноз BCR-ABL-положительного ХМЛ с дополнительной мутацией Jak2 V617F, другие — Jak2 V617F-положительного хМПЗ с дополнительной экспрессией гена BCR-ABL (Kramer A. (2007);
Conchon M. R. M. (2008); JalladesL. (2008); Laib S. (2009); Toogeh G. (2010); Bee P C. (2010)). Отсутствие единого подхода к трактовке подобных случаев и различия мнений при установке диагноза может приводить к выбору неверной терапевтической тактики, поэтому феномен сочетания этих молекулярных маркеров у одного больного требует дальнейшего изучения. В настоящей работе нами был проведен анализ частоты встречаемости экспрессии гена BCR-ABL у первичных больных Jak2 V617F-положительной эритремией. Сочетание этих маркеров было обнаружено только у 2 из 55 больных (3,66 %).
Таким образом, было обнаружено существенное различие (p = 0,003) частот встречаемости сочетания экспрессии BCR-ABL и мутации Jak2 V617F у первичных больных эритремией в сравнении с длительно протекающими хМПЗ с признаками прогрессии и резистентности. Мы предположили, что причиной возникновения дополнительного клона с химерным геном BCR-ABL при хМПЗ может быть активация рекомбиназы V(D)J в результате повышенной напряженности
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
сигнального пути Jak2 из-за мутации V617F. Для проверки этой гипотезы нами был оценен уровень экспрессии генов RAG1 и RAG2 в гранулоцитах больных Jak2 V617F-положительными хМПЗ в сравнении с экспрессией этих ключевых компонентов рекомбиназы V(D)J в гранулоцитах здоровых доноров. Было обнаружено существенное усиление экспрессии этих генов
у Jak2 V617F-положительных больных хМПЗ. Следовательно, возникновение дополнительного клона, экспрессирующего химерный онкоген BCR-ABL, у больных хМПЗ с мутацией Jak2 V617F является естественным результатом повышенной напряженности у таких больных сигнального пути Jak2 и активности рекомбиназы ^)1.
Мисюрина Е. Н.1,47, Мисюрин А. В.1,47’48, Крутов А. А.1,47, Солдатова И. Н.1,47, Кесаева Л. А.1,47, Финашутина Ю. П.47, Тихонова В. В.47, Солдаткина О. И.1,47, Иванова В. Л.2, Новицкая Н. В.2, Аршанская Е. Г.2, Лазарев И. Г.2, Волкова М. А.3, Поспелова Т. И.4, Блажиевич И. А.4, Домникова Н. П.4, Константинова Т. С.5, Высоцкая Л. Л.6, Володичева Е. М.7, Лапин В. А.8, Заклякова Л. В.9, Давыдкин И. Л.10, Туркина А. Г.11, Колошейнова Т. И.11, Горячева С. Р.11, Челышева Е. Ю.11, Приступа А. С.12, Голубенко Р. А.13, Гаврилова Л. В.14, Волкова С. А.15, Кучма Г. Б.16, Анчукова Л. В.17, Вопилина Н. А.18, Гавриленко А. Н.19, Гайсарова Г. А.20, Гущанская И. И.21, Дунаев Ю. А.22, Есефьева Н. Б.23, Калинова Н. А.24, Капланов К. Д.25, Капорская Т. С.26, Кириллова Е. Г.27, Киселева Т. А.28, Клиточенко Т. Ю.29, Косинова М. В.30, Лямкина А. С.4, Хомчук О. М.31, Фалькович О. М.32, Митрофанова Г. А.33, Молостова В. З.34, Мулина И. И.35, Пилюшина В. В.36, Попова Ж. В.37, Тикунова Т. С.38, Скатова В. С.38, Толстокорая Т. М.39, Тумаков В. А.40, Чагорова Т. В.41, Чукавина М. М.42, Штыбель Р. Г.43, Яблокова В. В.44, Ялунина Л. М.30, Самышина Е. А.45, Сокурова Е. В.46
1 ООО «ГеноТехнология», Москва.
2 Гематологический Московский городской центр при ГКБ им. С. П. Боткина, Москва.
3 РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва.
4 НГМУ — Новосибирск.
5 Свердловская ОКБ, Екатеринбург.
6 МОНИКИ, Москва.
7 Гематологический Центр Тульской ОКБ, Тула.
8 Гематологический Центр ЯОКБ № 1, Ярославль.
9 Астраханская медицинская академия, Астрахань.
10 СамГМУ, Самара.
11 ГНЦ МЗСР, Москва.
12 Рязанская ОКБ, Рязань.
13 Орловская ОКБ, Орел.
14 Саранская ГКБ, Саранск.
15 НГМА, Нижний Новгород.
16 ОрГМА , Оренбург.
17 Волгоградская ОБ№ 1, Волгоград.
18 Тамбовская ОКБ, Тамбов.
19 ЧГБ№ 1, Череповец.
20 РКБ им. Г. Г. Куватова, Уфа.
21 Брянская ОКБ, Брянск.
22 Архангельская ОКБ, Архангельск.
23 Ульяновская ОКБ, Ульяновск.
24 Тверская ОКБ, Тверь.
25 Волгоградский ОКОД № 1, Волгоград.
26 Иркутский областной гематологический центр, Иркутск.
27 Омская ОКБ, Омск.
28 РКБ МЗСР Чувашской Республики, Чебоксары.
29 Волгоградский ОКОД № 1, Волгоград.
30 Кемеровская ОКБ, Кемерово.
31 МБУЗ КБ № 5, Тольятти.
32 Томская ОКБ, Томск.
33 ГКБ № 29, Новокузнецк.
34 ККБ № 1, Хабаровск.
35 РБ№ 1-НЦМ Якутск.
36 НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск»
ОАО «РЖД», Смоленск.
37 Воронежская ОКБ № 1, Воронеж.
38 Белгородская ОКБ Святителя Иоасафа, Белгород.
39 Калужская ОБ, Калуга.
40 Ивановская ОКБ, Иваново.
41 ГБУЗ ООД, Пенза.
42 МУЗ «Коломенская ЦРБ», Коломна.
43 Владимирская ОКБ, Владимир.
44 ЯГМА, Ярославль.
45 ОД № 4, Москва.
46 ГП № 9, Владивосток.
47 ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ», Москва.
48 НИИ ЭД и ТО ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН.
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ МУТАЦИЙ КИНАЗНОГО ДОМЕНА BCR-ABL У БОЛЬНЫХ ХМЛ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ТЕРАПИИ ИМАТИНИБОМ
Введение. Основной причиной резистентности больных ХМЛ к терапии иматинибом и другими ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) являются мутации, затрагивающие участок между экзо-нами a3 и a11 гена ABL, которые входят в состав химерного онкогена и соответствующей мРНК BCR-ABL. Согласно рекомендациям European Leukemia Net (ELN) определение первичной последовательности этого участка мРНК BCR-ABL является обязательным видом анализа для всех больных ХМЛ с недостаточным первичным ответом на терапию иматинибом. Этот вид диагно-
стики необходим также в любой момент периода терапии ХМЛ иматинибом при появлении признаков потери ответа на этот препарат. Кроме того, этот анализ является обязательным при переходе на терапию нилотинибом и дазатинибом, так как спектр мутаций ВСЯ-АВЬ, чувствительных к этим препаратам ИТК второй линии, различен. Известно, что нилотиниб не действует в случае возникновения мутаций E255K/V, Р359С/¥ и Y253H, а для дазатиниба резистентными мутациями являются Т317Ь и Г317Ї. Кроме того, оба этих препарата не действуют при появлении му-
