Экспрессия ганкирина в ткани опухоли ободочной кишки, связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли

Азовский Даниил Игоревич; Спирина Людмила Викторовна; Афанасьев Сергей Геннадьевич; Августинович Александра Владимировна; Доспан Азияна Буяновна; Чебодаева Анастасия Владимировна

Вопросы онкологии, 2024. Том 70, № 1 УДК 616.34-006.6

DOI 10.37469/0507-3758-2024-70-1-76-81

Экспрессия ганкирина в ткани опухоли ободочной кишки, связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли

'Научно-исследовательский институт онкологии - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г

Томск, Российская Федерация 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Томск,

Российская Федерация

Expression of Gankyrin in Colon Cancer Tissues, Association with Clinical and Morphological Parameters of the Tumor

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences,

Tomsk, the Russian Federation 2Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Tomsk, the Russian Federation

Введение. В настоящее время большое значение придается белку ганкирину, который первоначально был идентифицирован как компонент 26S протеасомы. Роль ганкирина как опухолевого онкогена была установлена при различных типах рака человека. Цель исследования заключалась в изучении экспрессии ганкирина в опухоли ободочной кишки, в связи с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/mTOR сигнального пути.

Материал и методы. В исследование было включено 56 пациентов с колоректальным раком в возрасте от 43 до 75 лет (средний возраст составил 54 года). Пациенты получали комбинированное лечение, которое включало неоадъ-ювантную химиотерапию по схеме FOLFOX, либо XELOX, а также хирургическую резекцию пораженного участка кишки в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ. Экспрессия ганкирина, транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/mTOR сигнального пути определяли методом ПЦР в реальном времени.

Результаты. При наличии отдаленных метастазов заболевания отмечено снижение экспрессии ганкирина в 2,4 раза по сравнению с больными со стадией заболевания T1-2N0-2M0. Экспрессия ганкирина в высокодифференци-рованных опухолях снижалась в 4,3 и 2,9 раза соответственно, по сравнению с умереннодифференцированными и низкодифференцированными опухолями. При наличии стойкой стабилизации опухолевого процесса уровень мРНК ганкирина снижался в 4,0 раза по сравнению с пациентами с частичной регрессией. Отмечается рост экспрессии 70S 6 киназы, NF-kB p50 и PD-1 в 3,2; 5,2 и 41,0 раза у больных с повышенной экспрессией (> 1,0 Усл. Ед.) на фоне снижения экспрессии VHL в 51,1 раза по сравнению с пациентами с пониженной экспрессией ганкирина.

Выводы. Выявлены особенности экспрессии ганкирина, транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/ mTOR сигнального пути, рецепторов и лигандов программированной клеточной гибели, степенью дифференцировки опухоли, а также ответом опухоли на проведённое лечение.

Introduction. A protein gankyrin, which was originally identified as a component of the 26S proteasome, is now of great importance. Gankyrin can function as an oncogene in various types of human cancers.

Aim. To examine the expression of gankyrin in colon tumors, in relation to the expression of transcription factors, growth factors and components of the AKT/mTOR signaling pathway.

Materials and methods. The study included 56 patients diagnosed with colorectal cancer aged 43 to 75 years (mean age 54 years). Patients received combined treatment, which included neoadjuvant chemotherapy according to the FOLFOX or XELOX scheme, and surgical resection of the affected area of the intestine performed in the clinics of the Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center. Expression of gankyrin, transcription and growth factors, and components of the AKT/mTOR signaling pathway were determined by real-time PCR.

Results. In case of distant metastases, a 2.4-fold decrease in gankyrin expression was observed compared to patients with T1-2N0-2M0 stage cancer. Gankyrin expression was decreased 4.3- and 2.9-fold in highly differentiated tumors compared to moderately differentiated and low-differentiated tumors, respectively. In case of durable tumor growth stabilization, the level of gankyrin mRNA decreased 4.0-fold compared to patients with partial regression. There was a 3.2-; 5.2- and 41.0-fold increase in the expression of 70S 6 kinase, NF-kB p50 and PD-1 in patients with increased expression (> 1.0 CU) against a 51.1-fold decrease in VHL expression compared to patients with reduced gankyrin expression.

Conclusion. The study revealed features of expression of gankyrin, transcription factors, growth factors, AKT/mTOR signaling pathway components, receptors and ligands of programmed cell death, the degree of tumor differentiation, as well as tumor response to treatment.

Ключевые слова: колоректальный рак; компоненты AKT/mTOR сигнального пути; транскрипционные и ростовые факторы; PD; PD-L1; PD-L2; ганкирин

Для цитирования: Азовский Д.И., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Доспан А.Б., Чебодаева А.В. Экспрессия ганкирина в ткани опухоли ободочной кишки, связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли. Вопросы онкологии. 2024;70(1):76-81.-Э01: 10.37469/0507-3758-2024-70-1-76-81

Keywords: colorectal cancer; AKT/mTOR signaling pathway components; transcription and growth factors; PD; PD-L1; PD-L2; gankyrin

For Citation: Azovsky D.I., Spirina L.V., Afanasiev S.G., Avgustinovich A.V., Dospan A.B., Chebodaeva A.V. Expression of gankyrin in colon cancer tissues, association with clinical and morphological parameters of the tumor. Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2024;70(1):76-81. (In Rus).-DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-1-76-81

И Контакты: Азовский Даниил Игоревич, azovdaniil@yandex.ru

Введение

Колоректальный рак (КРР) относится к наиболее распространенной злокачественной патологии кишечника, к основным факторами риска которой относят синдром наследственного по-липозного рака толстой кишки и синдром Линча [1]. В настоящее время большое внимание уделяется изучению молекулярно-генетических маркеров, связанных с активацией множества процессов онкогенеза [2].

Ключевым сигнальным каскадом, определяющим особенности пролиферации опухолевых клеток, является AKT/mTOR путь [3]. Он состоит из фосфоинозитид-3-кинзы (PI3K), AKT и mTOR, значимых компонентов внутриклеточных каскадов, активация которых сопровождает опухолевую прогрессию [4, 5]. Считается, что уровень данных маркеров коррелирует с эффективностью противоопухолевой терапии, в т. ч. и таргетной [3]. Особенности регуляции AKT/ mTOR сигнального пути часто связаны с распространением заболевания и формированием объективного ответа на терапию [6]. Мутации белка PTEN, ключевого онкосупрессора, выявляются при развитии рака ободочной кишки и способствуют развитию резистентности к противоопухолевому лечению [4, 7, 8].

В настоящее время большое значение придается белку ганкирину, который первоначально был идентифицирован как компонент 26S протеасомы [7]. Роль ганкирина как опухолевого онкогена была установлена при различных типах рака человека. Считается, что ганкирин может регулировать опухолевые су-прессоры посттрансляционно. Взаимодействуя с белком ретинобластомы (Rb) и циклин-зави-симой киназой 4 (CDK4), онкобелок способствует фосфорилированию и инактивации Rb и активирует фактор транскрипции E2F [6]. Недавние сообщения продемонстрировали, что ганкирин влияет на клеточную пролиферацию посредством активации путей PI3K/AKT и IL-6/STAT3 [8]. Кроме того, считается, что PSMD10 необходим для активации транскрипционной активности фактора NFkB, изменяя иммуногенность опухоли [9, 10]. Цель исследования заключалась в изучении экспрессии

ганкирина в опухоли ободочной кишки, в связи с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/mTOR сигнального пути.

Материал и методы

В исследование было включено 56 пациентов с диагнозом КРР в возрасте от 43 до 75 лет (средний возраст составил 54 года). Пациенты получали хирургическое или комбинированное лечение, включая неоадъювантную химиотерапию с учетом местной распространённости процесса, в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ. Восемь больных имели стадию заболевания T1N0M0, 10 человек — T2N0M0, 14 больных — T3N0-2M0 и 24 человека — T4 N0-2M0. Наличие региональных метастазов (N1-2) было зафиксировано у 26 больных. Высоко-дифференцированная аденокарцинома выявлена у 18 больных, умеренно-дифференцированная — у 26 и низкодифференцированная — у 12 больных. Частичная регрессия опухоли были отмечена у 46 больных и стабилизация — у 10.

Материалом исследования являлись образцы опухолевой и неизмененной ткани, полученные при проведении оперативного лечения, находящиеся на расстоянии не менее 1 см от границы опухолей, которые после забора замораживались и хранились при температуре 80 °С.

Выделение РНК. РНК выделяли с помощью набора RNeasy mini Kit, содержащего ДНК-азу I (Qiagen, Germany). Для оценки количества выделенной РНК на спектрофотометре NanoDrop-2000 (Thermo Scientific, USA) оценивали концентрацию и чистоту выделенной РНК. Концентрация РНК составила от 80 до 250 нг/мкл, А260/А280 = 1.95-2.05; А260/ А230 = 1.90-2.31. Целостность РНК оценивалась при помощи капиллярного электрофореза на приборе TapeStation (Agilent Technologies, USA) и набора R6K ScreenTape (Agilent Technologies, USA). RIN составил 5.6-7.8.

Количественная ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени. Уровень экспрессии генов оценивали при помощи количественной обратно-транскриптазной ПЦР в режиме реального времени (RT-qPCR)

с использованием красителя SYBR Green на амплификаторе iCycler (Bio-Rad, USA). Для получения кДНК на матрице РНК проводили реакцию обратной транскрипции с помощью набора OT m-MuLV-RH (БиоЛабмикс, Россия) со случайными гексануклеотидными праймера-ми в соответствии с инструкцией к набору. ПЦР ставили в трех репликах в объеме 25 мкл, содержащем 12,5 мкл БиоМастер HS-qPCR SYBR Blue (БиоЛабмикс, Россия), 300 нМ прямого и обратного праймеров и 50 нг кДНК: PSMD10 F 5'- GCCAGTGAATGATAAAGACGAT-3', R 5-reTTACCCTCAGTGTCTTGGAT-3';

CAIX: F 5'-GTTGCTGTCTCGCTTGGAA-3', R 5'-CAGGGTGTCAGAGAGGGTGT-3'; HIF-1a: F 5'- CAAGAACCTACTGCTAATGCCA-3', R 5'- TTTGGTGAGGCTGTCCGA-3'; EPAS1: F 5'- TGGAGTATGAAGAGCAAGCCT-3', R 5'-GGGAACCTGCTCTTGCTGT-3'; NFKB1:

F 5'-CGTGTAAACCAAAGCCCTAAA-3', R 5'-AACCAAGAAAGGAAGCCAAGT-3'; RELA: F 5'-GGAGCACAGATACCACCAAGA-3', R 5'-GGGTTGTTGTTGGTCTGGAT-3'; VEGFA: F 5'-AGGGCAGAATCATCACGAA-3', R 5'-TCTTGCTCTATCTTTCTTTGGTCT-3'; KDR: F 5'-AACACAGCAGGAATCAGTCA-3', R 5'-GTGGTGTCTGTGTCATCGGA-3'; 4-BP1: F 5'- CAGCCCTTTCTCCCTCACT -3', R 5'- TTCCCAAGCACATCAACCT -3'; AKT1: F 5'- CGAGGACGCCAAGGAGA -3', R 5'-GTCATCTTGGTCAGGTGGTGT -3'; С-RAF: F 5'- TGGTGTGTCCTGCTCCCT -3', R 5'-ACTGCCTGCTACCTTACTTCCT -3'; GSK3b: F 5'- AGACAAGGACGGCAGCAA -3', R 5'-TGGAGTAGAAGAAATAACGCAAT-3'; 70S kinase alpha: F 5'- CAGCACAGCAAATCCTCAGA -3', R 5'- ACACATCTCCCTCTCCACCTT -3'; m-TOR: F 5'- CCAAAGGCAACAAGCGAT-3', R 5'- TTCACCAAACCGTCTCCAA -3'; PDK1: F 5'- TCACCAGGACAGCCAATACA -3', R 5'- CTCCTCGGTCACTCATCTTCA -3'; VHL: F 5' - GGCAGGCGAATCTCTTGA-3' , R 5-CTATTTCCTTTACTCAGCACCATT-3'; PD-L2: F 5'-GTTCCACATACCTCAAGTCCAA-3', R 5'-ATAGCACTGTTCACTTCCCTCTT-3'; PD-L1: F 5'-AGGGAGAATGATGGATGTGAA-3', R 5'-ATCATTCACAACCACACTCACAT-3'; PD-1-1: F 5'-CTGGGCGGTGCTACAACT-3', R 5'-CTTCTGCCCTTCTCTCTGTCA-3'; GAPDH: F 5- GGAAGTCAGGTGGAGCGA-3', R 5'-GCAACAATATCCACTTTACCAGA-3'.

Двухшаговая программа амплификации включала 1 цикл — 94 °С, 10 мин. — предварительная денатурация; 40 циклов — 1 шаг 94 °С, 10 сек. и 2 шаг 20 сек. — при температуре 60 °С. Праймеры были подобраны с использованием программы Vector NTI Advance 11.5 и базы данных NCBI (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/nuccore).

В качестве референсного гена использовали ген «домашнего хозяйства» фермента GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), и уровень экспрессии каждого целевого гена нормализовали по отношению к экспрессии GAPDH. Количественный анализ экспрессии проводили по 2AACt по отношению к конститутивно-экс-прессируемому гену-рефери фермента GAPDH.

Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Statistica 12.0. Проверку нормальности проводили с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Результаты определения экспрессии генов представлены как Me (Q1; Q3). Значимость различий независимых параметров оценивали по критерию Манна - Уитни. Был проведен непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмена. Различия считали значимыми при р < 0,05.

Результаты

В результате проведенного исследования выявлена связь экспрессии ганкирина с распространением опухоли, степенью дифференцировки опухоли и эффективностью терапии (табл. 1). Кроме того, выявлены ассоциации между экспрессией показателя и снижением уровня гистологической организации опухоли. Экспрессия ганкирина в высокодифференцированных опухолях снижалась в 4,3 и 2,9 раза соответственно, по сравнению с умереннодифференцированными и низкодиф-ференцированными аденокарциномами. Следует отметить зависимость уровня ганкирина от эффективности проведённой терапии. При наличии стойкой стабилизации опухолевого процесса уровень мРНК ганкирина снижался в 4,0 раза по сравнению с пациентами с частичной регрессией.

В табл. 2 представлено изменение экспрессии компонентов AKT/mTOR сигнального пути в зависимости от пониженной (< 1,0) и повышенной (> 1,0) экспрессии ганкирина. Отмечается рост экспрессии 70S 6 киназы, NF-kB p50 и PD-1 в 3,2; 5,2 и 41,0 раза у больных с повышенной экспрессией (> 1,0 Усл. Ед.) на фоне снижения экспрессии VHL в 51,1 раза по сравнению с пациентами с пониженной экспрессией ганкири-на. Для подтверждения полученных данных был проведен корреляционный анализ. Были выявлены ассоциации между экспрессией ганкирина и PD-1 (r = 0,34; p = 0,007) и между экспрессией ганкирина и VHL (r = -0,42; p = 0,05).

Обсуждение

Выявлено изменение экспрессии ганкирина в зависимости от локальной стадии и лимфо-генной распространенности, снижения уровня

Таблица 1. Экспрессия ганкирина в ткани первичной опухоли, Me ^1; Q3)

n Экспрессия ганкирина, Усл. Ед.

Стадия Т

T1N0M0 8 1,40 (1,07; 1,74)

T2N0M0 10 6,96 (0,81; 6,96)

T3N0-2M0 14 0,66 (0,41; 1,07)

T4 N0-2M0 24 0,91 (0,31; 1,73)

Стадия N

T1-2N0M0 30 1,0 (0,44; 6,96)

T3-4N1-2M0 26 0,66 (0,41; 2,46)

Степень дифференцировки опухоли

Высокодифференцированные 18 4,29 (0,81; 6,96) $

Умереннодифференцированные 26 1,0 (0,35; 1,91)**, $

Низкодифференцированные 12 0,34 (0,02; 0,66)**, $

Эффективность терапии

частичная регрессия 46 1,18 (0,91; 6,96)

стабилизация 10 0,29 (0,02; 2,46)#

Примечание: * — значимость различий по сравнению с пациентами без регионарных метастазов, р < 0,05; ** — значимость различий по сравнению с высокодиффе-ренцированными опухолями, р < 0,05; # — значимость различий по сравнению с пациентами с частичной регрессией, р < 0,05; $ — значимость различий по критерию Крускала - Уоллиса

Таблица 2. Экспрессия компонентов, AKT/mTOR сигнального пути, транскрипционных, ростовых факторов, рецепторов и лигандов программированной клеточной гибели в ткани опухоли в группах с пониженной (< 1,0 Усл. Ед.) и повышенной (> 1,0 Усл. Ед.) экспрессией ганкирина

Показатель экспрессия ганкирина <1,0 Усл. Ед. экспрессия ганкирина > 1,0 Усл. Ед.

Компоненты AKT/mTOR сигнального пути

4EBP1, Усл. Ед. 1,92 (0,02; 92,37) 1,35 (0,69; 2,65)

AKT, Усл. Ед. 2,24 (1,19; 2,94) 0,83 (0,54; 1,58)

c-RAF 0,47 (0,01; 4) 1,91 (0,71; 2,51)

GSK-3ß 0,6 (0,11; 7,31) 1,36 (0,53; 2,52)

70S 6 киназа 0,39 (0,02; 4,76) 1,25 (0,73; 19,31)*

m-TOR, Усл. Ед. 0,025 (0; 5,74) 2,045 (0,54; 3,49)

PDK1, Усл. Ед. 2,24 (0,18; 27,42) 1 (0,33; 5,97)

PTEN, Усл. Ед. 1,15 (0,12; 11,56) 4,97 (0,32; 34,78)

Транскрипционные и ростовые факторы

NF-kB p65, Усл. Ед. 11,81 (0,06; 51,36) 3,93 (1,09; 9,13)

NF-kB p50, Усл. Ед. 0,71 (0,06; 2,19) 3,73 (2,71; 14,03)*

VEGFR2, Усл. Ед. 0,45 (0,24; 8) 2,15 (1,03; 7,71)

VEGF, Усл. Ед. 2,03 (0; 54,7) 2,72 (1,96; 3,68)

CAIX, Усл. Ед. 0,36 (0; 1,35) 3,18 (0,07; 6,45)

HIF-1, Усл. Ед. 1,23 (0,1; 2) 2,87 (0,78; 12,38)

HIF-2, Усл. Ед. 2,46 (1; 9,23) 3,26 (0,15; 11,96)

VHL, Усл. Ед. 18,87 (4; 54) 0,37 (0; 1,11)*

Рецепторы и лиганды программированной клеточной гибели

PD-1, Усл. Ед. 0,05 (0; 0,08) 2,05 (0,08; 3,65)*

PD-L1, Усл. Ед. 4,33 (0,44; 47,73) 1,87 (1,21;14,5)

PD-L2, Усл. Ед. 4,74 (0,01; 33,34) 1,08 (0,2; 1,65)

Примечание: * — значимость различий по сравнению с экспрессией ганкирина < 1,0 Усл. Ед.; р < 0,05

гистологической организации опухолевой диф-ференцировки, а также в зависимости от ответа опухоли на проведенную неоадъювантную химиотерапию. Отмечается снижение экспрессии данного показателя, что находится в противоречии с ранее полученными данными и, возможно, в большей степени связано с биологическими особенностями опухоли. При повышенной экспрессии ганкирина, отмечалось повышение экспрессии 70S 6 киназы, NF-kB p50 и PD-1, на фоне снижения экспрессии VHL.

Факт связи молекулярных особенностей развития колоректального рака, изменение экспрессии компонентов AKT/mTOR сигнального пути при наличии локорегиональных метастазов опухоли и эффективности противоопухолевой терапии выявлен в ранее проведенных исследованиях [2]. Дополнительно показано влияние онкопротеина на активацию клеточной пролиферации при стимулировании сигнальных каскадов [7, 8] для активации транскрипционных и ростовых факторов, в т. ч. изменения опухолевого микроокружения [6, 10].

Не стоит забывать о связи активности про-теасом, их субъединичного состава с развитием колоректального рака, при котором активация данной системы связана с прогрессировани-ем заболевания [11]. При этом PMSD10, АТФ-независимая субъединица протеасом, определяет активность данного комплекса. В проведенном исследовании была показана связь данного он-копротеина с особенностями сигнальных каскадов, что сопровождается развитием инвазивного и метастатического потенциала опухоли. Выявлены ассоциации между низкой экспрессией ганкирина, распространением опухоли, низкой дифференцировкой аденокарциномы и стабилизацией патологического процесса при неадъ-ювантной химиотерапии [12]. Стоит отметить, что такие биологические особенности опухоли могут быть связаны с гиперэкспрессией белка фон Хиппель-Линдау (VHL). Известно, что белок VHL играет важную регуляторную роль в неоангиогенезе [13]. Вероятно, активаций процессов роста и развития новых сосудов происходит под влиянием онкопротеина ганкирина, что в случае рака ободочной кишки приводит к распространению заболевания и снижению ответа опухоли на проводимое лечение.

Выводы

Таким образом, в результате проведенного исследования были выявлены особенности экспрессии ганкирина, транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/mTOR сигнального пути, рецепторов и лигандов программированной клеточной гибели, ассоцииро-

ванные со степенью дифференцировки опухоли, а также ее ответом на проведённое лечение. Выявленный факт согласуется с ранее проведенными исследованиями о молекулярных особенностях опухоли.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики Все процедуры с вовлечением больных были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией по правам человека в редакции 2013 г. Проведение данной работы одобрено этическим комитетом НИИ онкологии Томского НИМЦ, протокол № 22 от 28.11.2022. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Compliance with patient rights and principles of bioethics All procedures performed in studies involving human participants were in accordance with the ethical standards of Declaration of Helsinki Protocol (2013). The study was approved by the ethics committee of the Research Institute of Oncology, Tomsk NRMC. Protocol № 22 dated 28.11.2022. All patients gave written informed consent to participate in the study.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Funding

The study was performed without external funding.

Участие авторов

Азовский Д.И. — написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи;

Спирина Л.В. — получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; Афанасьев С.Г. — получение данных для анализа, анализ полученных данных;

Августинович А.В. — написание текста рукописи; Доспан А.Б. — обзор публикаций по теме статьи; Чебодаева А.В. — написание текста рукописи. Authors' contributions

Azovsky D.I. — manuscript writing, review of publications related to the topic of the article;

Spirina L.V. — data aquisition, analysis and interpretation, manuscript writing;

Afanasiev S.G. — data acquisition and analysis of the obtained data;

Avgustinovich A.V — manuscript writing;

Dospan A.B. — review of publications related to the topic

of the article;

Chebodaeva A.V. — manuscript writing.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразил(и) согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы. All authors have approved the final version of the article before publication, agreed to assume responsibility for all aspects of the work, implying proper review and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 2021: 239. ISBN: 978-5-85502-275-9. URL: https://oncology-association.ru/ wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. The state of oncological care for the population of Russia in 2020. National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation 2021: 239. ISBN: 978-5-85502275-9. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/ uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf. (In Rus)].

2. Спирина Л.В., Тарасова А.С., Добродеев А.Ю. и др. Молекулярные маркеры развития колоректального рака, связь с объективным ответом опухоли на лечение. Вопросы онкологии. 2022; 68: 85-90.-D0I: https://doi. org/10.37469/0507-3758-2022-68-1-85-90. [Spinna L.V., Tarasova A.S., Dobrodeev A.Yu., et al. Molecular markers of colorectal cancer, association with objective tumor response to treatment. Vopr. Onkol. 2022; 68: 85-90.-D0I: https://doi. org/10.37469/0507-3758-2022-68-1-85-90. (In Rus)].

3. Narayanankutty A., Nambiattil S., Mannarakkal S. Phytochemicals and Nanoparticles in the Modulation of PI3K/ Akt/mTOR Kinases and its Implications in the Development and Progression of Gastrointestinal Cancers: A Review of Preclinical and Clinical Evidence. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2023; 18: 307-324.-D0I: https://doi.org/10.217 4/1574892817666220606104712.

4. Pandurangan A.K. Potential targets for prevention of colorectal cancer: a focus on PI3K/Akt/mT0R and Wnt pathways. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14: 2201-2205.-DOI: https://doi.org/10.7314/apjcp.2013.14.4.2201.

5. Luo T., Fu J., Xu A., et al. PSMD10/gankyrin induces autophagy to promote tumor progression through cytoplasmic interaction with ATG7 and nuclear transactivation of ATG7 expression. Autophagy. 2016; 12: 1355-71.-DOI: https://doi. org/10.1080/15548627.2015.1034405.

6. Wang C., Li X., Ren L., et al. Gankyrin as Potential Biomarker for Colorectal Cancer With Occult Liver Metastases. Front Oncol. 2021; 11: 656852.-DOI: https://doi.org/10.3389/ fonc.2021.656852.

7. Li J., Tian F., Li D., et al. MiR-605 represses PSMD10/ Gankyrin and inhibits intrahepatic cholangiocarcino-ma cell progression. FEBS Lett. 2014; 588: 3491-500. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.! 111/ jcmm.12951.

8. Li H., Zhang J., Zhen C., et al. Gankyrin as a potential target for tumor therapy: evidence and perspectives. Am J Transl Res 2018; 10: 1949-1960.

9. Zeng Y.C., Sun D., Li W.H., et al. Gankyrin promotes the proliferation of gastric cancer and is associated with chemosensitivity. Tumour Biol. 2017; 39: 1010428317704820.-DOI: https://doi.org/10.1177/1010428317704820.

10. Mulla S.W., Venkatraman P. Novel Nexus with NFkB, fS-catenin, and RB1 empowers PSMD10/Gankyrin to counteract TNF-a induced apoptosis establishing its oncogenic role. Int J Biochem Cell Biol. 2022; 146: 106209.-DOI: https://doi. org/10.1016/j.biocel.2022.106209.

11. Кондакова И.В., Спирина Л.В., Коваль В.Д., и др. Хи-мотрипсинподобная активность и субъединичный состав протеасом в злокачественных опухолях человека. Молекулярная биология. 2014; 48(3): 444-51.-DOI: https://doi. org/10.7868/S0026898414030112. [Kondakova I.V., Spinna L.V., Koval V.D., et al. Chymotripsin-like activity and subunit composition of proteasomes in human cancers. Mol Biol (Mosk). 2014; 48(3): 444-51.-DOI: https://doi.org/10.7868/ S0026898414030112. (In Rus)].

12. Liao H., Li X., Zhao L., et al. A PROTAC peptide induces durable fS-catenin degradation and suppresses Wnt-dependent intestinal cancer. Cell Discov. 2020; 6: 35.-DOI: https://doi. org/10.1038/s41421-020-0171-1.

13. Spirina L.V., Kondakova I.V., Yurmazov Z.A., et al. VHL Expression in kidney cancer: relation to metastasis development, transcription and growth factors and component of Akt/m-TOR signaling pathway. Bull Exp Biol Med. 2019; 167: 671-675.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-019-04596-9.

Поступила в редакцию 26.05.2023 Прошла рецензирование 14.09.2023 Принята в печать 19.10.2023

Received 26.05.2023 Reviewed 14.09.2023 Accepted for publication 19.10.2023

Сведения об авторах / Author's information / ORCID

Азовский Даниил Игоревич / Azovsky Daniil I. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7375-9585 / SPIN-код: 1540-2016.

Спирина Людмила Викторовна / Spirina Lyudmila V. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X / SPIN-код: 1336-8363.

Афанасьев Сергей Геннадьевич / Afanasyev Sergey G. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4701-0375 / SPIN-код: 9206-3037.

Августинович Александра Владимировна / Avgustinovich Alexandra V. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3796-7218 / SPIN-код: 2952-6119.

Доспан Азияна Буяновна / Dospan Aziyana B. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7431-4764.

Чебодаева Анастасия Владимировна / Chebodaeva Anastasia V / ORCID ID: https://orcid.org/0009-0009-3990-7842.

olsl©

Expression of Gankyrin in Colon Cancer Tissues, Association with Clinical and Morphological Parameters of the Tumor

Текст научной работы на тему «Экспрессия ганкирина в ткани опухоли ободочной кишки, связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли»