Экспертный круглый стол: лечение дифференцированного рака щитовидной Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЭКСПЕРТНЫЙ КРУГЛЫЙ СТОЛ:

ЛЕЧЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РОССИИ

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и составляет от 1 до 3% в структуре онкологической заболеваемости. Несмотря на то что заболевание хорошо изучено, дискуссия по многим вопросам лечения РЩЖ продолжается. Проблема привлекает к себе внимание специалистов еще и потому, что, как показывают данные эпидемиологических исследований, заболеваемость РЩЖ в последние годы растет высокими темпами. Вопросы диагностики и лечения дифференцированного РЩЖ обсуждались в рамках семинара, организованного журналом «Медицинский совет». В семинаре приняли участие ведущие российские эксперты:

Павел Олегович Румянцев,

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Эндокринологического научного центра Минздрава России по инновационному развитию, эксперт ВОЗ по раку щитовидной железы

Сергей Олегович Подвязников,

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, вице-президент Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи

Илья Станиславович Романов,

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, доцент кафедры онкологии ФУВ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO

В начале семинара эксперты обсудили эпидемиологические особенности рака щитовидной железы и динамику заболеваемости в России и в мире. Замдиректора Эндокринологического научного центра Минздрава России по модернизации и инновационному развитию Павел Олегович Румянцев рассказал, с чем связан наблюдаемый в последние годы рост показателей заболеваемости:

- Основная причина - улучшение выявляемости РЩЖ, что связано с развитием диагностических возможностей и широким применением в клинической практике УЗИ, КТ, ПЭТ, МРТ и других методов исследования. Второе - это рост т. н. истинной заболеваемости РЩЖ, главным образом за счет микрокарцином. Что касается влияния на заболеваемость РЩЖ внешних факторов, то это в первую очередь радиационное воздействие. Наиболее сильно оно отразилось на когорте людей, облученных в результате Чернобыльской катастрофы в детском, подростковом и юношеском возрасте. В основном это жители Брянской, Орловской, Тульской и Калужской областей, сейчас им от 28 до 50 лет. Влияние этого фактора реализуется в течение 40 лет, т. е. заболеваемость в этой группе будет оставаться высокой на протяжении еще лет 15 - это т. н. шлейф Чернобыля. После Чернобыльской трагедии заболеваемость в детской когорте была выше в десятки раз, чем в общей

популяции, это колоссальные цифры! Но мы выяснили, что при адекватном лечении радиационно-индуцированного РЩЖ прогноз заболевания не отличается от прогноза при спорадическом РЩЖ. Уровень заболеваемости выше, но она контролируется. Просто нужно лечить своевременно и адекватно. К счастью, РЩЖ характеризуется благоприятным прогнозом: при адекватном лечении более чем в 90% случаев можно добиться полного излечения.

На вопрос о возможной связи между РЩЖ и тиреоидной патологией, Павел Олегович ответил:

- Гипотеза о взаимосвязи рака щитовидной железы и других тиреоидных заболеваний не получила подтверждения. Узловой зоб, узлы ЩЖ любой этиологии раньше рассматривали как предраковое состояние. Сейчас же эти заболевания считаются самостоятельной нозологией, которая не является показанием для хирургического лечения. В этих случаях проводят только динамическое наблюдение. Не подтвердились также предположения о том, что аутоиммунный тиреоидит и гипотиреоз являются неблагоприятным фоном для развития РЩЖ. Неясным пока остается вопрос, способны ли доброкачественные опухоли перерождаться в рак. Считается, что любая опухоль гипотетически может переродиться в рак, поэтому ее нужно удалять, но не в экстренном порядке, а в плановом.

Если же в целом говорить об этиологии рака щитовидной железы, то этиологический фактор папиллярного рака ЩЖ в подавляющем большинстве случаев неизвестен. Случаи радиогенного рака встречаются относительно нечасто, но наличие радиации в анамнезе мы всегда отмечаем как фактор предрасположенности к РЩЖ. Большое значение имеет наследственность. Например, медуллярный рак на треть является наследственным, он возникает в результате наследования мутации в онкогене, которая вызывает развитие заболевания в молодом возрасте. В остальных случаях мы имеем дело со спорадическими формами РЩЖ.

Павел Олегович отметил своеобразие клинико-морфо-логической картины заболевания:

- Рак ЩЖ - одна из немногих злокачественных опухолей, которая представлена обширным количеством гистоморфо-логических клинических вариантов: от сравнительно доброкачественно протекающего и хорошо поддающегося лечению папиллярного рака (микрокарциномы можно вообще не оперировать, в Японии их просто наблюдают) до самого неблагоприятного и фатального анапластического. Такого вариабельного клинико-морфологического ряда нет больше ни при одной карциноме. Все эти варианты существенно отличаются по клиническому течению, поэтому очень важно правильно распознать гистологическую форму.

Затем участники семинара перешли к обсуждению проблем диагностики РЩЖ в России. Старший научный сотрудник отдела опухолей головы и шеи РОНЦ им. НИ. Блохина РАМН Илья Станиславович Романов оценивает ситуацию достаточно оптимистично:

- Поскольку рак щитовидной железы относится к опухолям визуальных локализаций, которые доступны осмотру и пальпации, ситуация с диагностикой РЩЖ в целом значительно лучше по сравнению с опухолями другой локализации. С другой стороны, до 90% опухолей ЩЖ составляют т. н. высоко-дифференцированные раки - папиллярный и фолликулярный. Для них нехарактерна тенденция к бурному росту, они отличаются длительным течением, развитие опухоли до 3-4-й стадии происходит достаточно медленно. Поэтому количество запущенных случаев составляет не более 10—15%, причем основное число таких опухолей имеет агрессивное течение.

Тем не менее проблема низкой выявляемости РЩЖ на ранних стадиях по-прежнему актуальна, отмечали эксперты. Сказывается несовершенство российской системы здравоохранения, отсутствие онкологической настороженности врачей, низкая осведомленность пациентов. Вице-президент Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи Сергей Олегович Подвязников комментирует это следующим образом:

- В западных странах маршрутизация больных, страдающих узловым образованием в ЩЖ, совершенно отличается от того, что существует в России: при первом же обращении пациента к любому специалисту первичного звена больной полностью обследуется, включая пункционную аспирацион-ную биопсию новообразования, которая позволяет поставить морфологический диагноз рака ЩЖ. У нас же больной может бесконечно ходить по врачам - ведь он не обязательно сразу

попадет к эндокринологу или онкологу. Иногда проходит год-полтора до постановки диагноза. Кроме того, больные у нас не активны - как правило, они обращаются к врачу, когда уже есть серьезная проблема. Причины - страхи, плохая информированность населения, надежда на то, что «само пройдет»...

Эксперт также высказался о причинах возможных ошибок при постановке диагноза:

- Процент диагностических ошибок есть и от этого никуда не деться. Неправильная диагностика связана, во-первых, с некомпетентностью врача первого звена, к которому обратился пациент. Второе - это ошибки, связанные с технической невозможностью верифицировать диагноз. Это случается и у нас, и на Западе. Врач выявляет узловое образование в ткани щитовидной железы и отправляет пациента на пункци-онную аспирационную биопсию. Однако, выполняя пункцию, не всегда можно получить материал для цитологического исследования. В результате ответ - материал неинформативен. Такое происходит достаточно часто. Бывает и так, что врач удачно пунктировал узел, а ошибка связана с недостаточной квалификацией цитолога. Впрочем, с этими проблемами сталкиваются и в Европе.

Следует сказать, что при дифференцированном раке ЩЖ - а это порядка 80% случаев - поздняя диагностика не ухудшает отдаленные результаты лечения. В этом заключается специфика клинического течения именно дифференцированного рака ЩЖ, в частности у молодых женщин.

Как отметил Павел Олегович Румянцев, проблема предоперационной диагностики РЩЖ заключается в том, что очень сложно отличить доброкачественную опухоль ЩЖ от злокачественной.

- Основной задачей является оценка прогноза злокачественности опухоли на предоперационном этапе с целью определения необходимого объема вмешательства и тактики лечения, - пояснил эксперт.

Одной из главных проблем, связанных с диагностикой РЩЖ, участники семинара признали состояние патомор-фологической службы в стране. Илья Станиславович Романов заметил по этому поводу:

- Если нет хорошей патоморфологической службы, врачу приходится иногда просто догадываться, с каким заболеванием он столкнулся. В стране огромный дефицит этих специалистов. Даже в Москве есть всего несколько лабораторий, результатам которых можно полностью доверять. И, к сожалению, таких лабораторий становится все меньше из-за недостатка финансирования. Перспектива видится в создании централизованных экспертных лабораторий, возможно частных, где будут работать опытные специалисты.

Итак, диагноз установлен, у пациента выявлен дифференцированный рак щитовидной железы. Какова стратегия лечения заболевания на современном этапе?Илья Станиславович кратко сформулировал ее основные принципы:

- Хирургическое лечение, радиойодтерапия и заместительная терапия L-тироксином с некоторой супрессией тире-оидного гормона для предотвращения возможной пролиферации тиреоидного эпителия - вот 3 кита, на которых зиждется терапия папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ.

Сергей Олегович Подвязников более подробно остановился на вопросах выбора хирургической тактики:

- После верификации диагноза, определения пола и возраста пациента определяется план хирургического лечения, т. е. объем предстоящей операции. У молодой женщины, при ранней стадии заболевания можно выполнить органосохра-няющую операцию, а у мужчины того же возраста и с такой же распространенностью болезни следует выполнять тиреоид-эктомию. План операции может меняться в ходе ее проведения по решению хирурга, т. к. бывают т. н. интраоперацион-ные находки. Хирург должен быть готов к выполнению любого оптимального для данного больного объема хирургического вмешательства, который должен быть радикальным.

Мы всегда предупреждаем пациентов, что объем вмешательства в ходе операции может быть изменен. К примеру, хирург находит в противоположной доле узел, который не был выявлен предоперационно, и берет на себя ответственность убрать всю железу целиком. Либо он находит измененные лимфатические узлы, которые позволяют заподозрить метастатическое поражение. Врач может взять материал на экспресс-биопсию, но мы считаем, что это малоинформативно при раке щитовидной железы. В определенных условиях хирург берет на себя смелость убрать эту группу лимфоузлов. Если хотя бы в одном из них окажется микрометастаз - значит, их убрали не зря. В постоперационном периоде такому больному показано профилактическое лечение, в частности радиойодтерапия. Если заранее известно о наличии метастазов в лимфатических узлах шеи - планируется расширенная операция. При наличии отдаленных метастазов в легких пациентам выполняется тиреоидэктомия с последующим лечением радиоактивным йодом. При наличии метастазов в кости после тиреоидэктомии, как правило, назначается дистанционная лучевая терапия на метастатические костные очаги. Иногда хирургам приходится отказываться от хирургического лечения больных местно-распространенным раком щитовидной железы, потому что больной может просто не перенести данную операцию по соматическому состоянию.

Сергей Олегович отметил, что различие взглядов на технику и объем операции до сих пор является предметом дискуссий среди специалистов:

- Следует сказать, что рекомендации ЖШ и Е8МО не отличаются в отношении диагностики, но есть некоторые различия в подходах к лечению. И есть ряд вопросов, которые остаются дискутабельными. Существуют четкие показания - в каких случаях выполнять тот или иной объем хирургического вмешательства. Эти подходы отработаны и проверены не одним поколением хирургов. Тем не менее есть ряд специалистов, которые не согласны с данными установками и хотят привнести что-то свое. Мы стараемся разубеждать их, объясняя необходимость опираться на принятые во всем мире стандарты.

Важность стандартизации лечения подчеркивал также Илья Станиславович Романов:

- В целом за последние 20 лет оперировать стали значительно лучше. Тем не менее определенный процент неправильно прооперированных больных все же есть, причем не только в России, но и в благополучных странах. К примеру,

камнем преткновения всегда был вопрос об объеме операции. У хороших, грамотных хирургов существует некий стандарт -минимальным объемом операции должна быть т. н. гемитире-оидэктомия, другой вариант - удаление всей железы. Это позволяет избежать диагностических ошибок. Самое главное -не оставлять участков ткани ЩЖ в ложе. Чаще всего это происходит в местах входа возвратных нервов: хирург страхует себя от осложнений, но при этом увеличивает риск рецидива болезни. Это все равно, что выполнять аппендэктомию, удаляя только часть аппендикса. Необходимо стандартизировать операции и наказывать за неправильно выполненные, однако в России соблюдать это довольно сложно.

Участники семинара коснулись и такой проблемы, как рецидивы РЩЖ после тиреоидэктомии. Сергей Олегович Подвязников заметил по этому поводу:

- Частота рецидивов может быть разной в зависимости от клиники, где выполнялась операция. Есть локальные рецидивы и рецидивы болезни. Метастазы - тоже рецидив болезни. Примерно у 5% больных они появляются в первые 3 года, у 25% - в течение 5 лет. Следовательно, должны быть какие-то факторы прогноза прогрессирования заболевания. Критерии, которые использовались раньше, оказались нерабочими, это признано мировой онкологической общественностью. Сегодня мы знаем, что есть определенные гены, которые отвечают за рецидивирование болезни. Наверняка существуют и морфологические факторы прогнозирования, их нужно изучать. Это повод для будущих научных исследований.

Частота локальных рецидивов - не более 10% (в среднем 5-7), а основной причиной является неправильная техника оперирования. В регионах еще остались хирурги старой школы, которые удаляют щитовидную железу при наличии рака не экстрафасциально, что заведомо приводит к возникновению рецидива. Мы стараемся искоренить такой подход. Ситуация постепенно меняется, поскольку мы стали активно сотрудничать в тандеме с эндокринологами, и это вызвало большой резонанс. Мы проводим школы, мастер-классы, научно-практические семинары, в т. ч. и в регионах РФ.

Лечение больных с рецидивами и регионарными метастазами является сложной задачей. При выборе лечебной тактики нужно учитывать целый ряд факторов, - отметил Илья Станиславович Романов:

- Местнораспространенные формы рака зачастую несут в себе элементы т. н. дедифференцировки опухоли. Теоретически можно удалить любую опухоль, но должна присутствовать некоторая осторожность в отношении метастатических форм. С отдаленными метастазами сложнее. Необходимо полностью удалить ЩЖ и по возможности регионарную зону метастазирования. Поскольку остаются отдаленные метастазы, назначают радиойодтерапию. Но важно, что эти метастазы накапливают йод лишь в течение какого-то периода, а затем тоже начинают дедифференцироваться, становятся «злее», перестают накапливать йод, и пациент становится резистентным к радиойодтерапии.

В каких случаях назначают терапию радиоактивным йодом? Кому она показана и не показана? На этот вопрос ответил Павел Олегович Румянцев:

- Согласно современным американским и европейским стандартам, лечение опухолей размером до 1 см, которые ограничены тканью ЩЖ, не имеют очагов дополнительного роста и метастазирования, может ограничиваться тиреоидэк-томией или даже гемитиреоидэктомией, без применения радиойодтерапии. Если же опухоль выходит за пределы капсулы или диссеминирована, необходима постоперационная радиойодтерапия.

Илья Станиславович Романов отметил, что существуют некоторые разногласия между экспертами в отношении профилактического применения радиойодтерапии (радиоабляции).

- Считается, что наличие выявленных регионарных метастазов - это показание для ее проведения. Вторая проблема -выход опухоли за пределы железы и проникновение в окружающие ткани.

В принципе считается, что радиойодтерапия имеет определенные преимущества в выживаемости. Еще один плюс радиойодтерапии - она иногда помогает обнаружить нераспознанные отдаленные метастазы. Причем точность этого сканирования после проведенной радиойодтерапии очень высока, выше, чем МРТ, КТ или УЗ. Она позволяет, например, увидеть нераспознанные метастазы в легких. Таким образом, у радиойодтерапии двойная польза - диагностическая и лечебная. Тотально всем пациентам она не проводится.

Еще один вопрос - длительность ее применения. Считается, что радиойодтерапию можно отменить после исчезновения метастазов. Предельно допустимая доза - 600 милликюри. Соблюдается ли это специалистами в России -спорный вопрос. Последнее экспертное совещание показало, что среди специалистов по радиойодтерапии есть разногласия относительно того, когда прекращать лечение и нужно ли вообще его прекращать? Например, некоторые специалисты считают, что больному можно давать до 1,5 кюри без риска развития опухолей крови.

Если говорить о тех, кому радиойодтерапия не показана -это больные без отягчающих факторов, молодые пациенты, небольшая по размеру опухоль, не выходящая за пределы капсулы ЩЖ, женский пол. Существуют специальные системы оценки тяжести заболевания. В Америке, например, практически в каждом центре разработана собственная система -возраст, наличие регионарных метастазов, наличие экстра-капсулярного распространения, пол и т. д. Все эти шкалы дают определенное количество баллов. Для каждого больного рассчитывается количество баллов и далее определяется, нужно ли ему делать полную тиреоидэктомию и проводить ли в дальнейшем радиойодтерапию.

Одна из серьезных проблем в лечении дифференцированного РЩЖ - резистентность к лечению радиоактивным йодом, которая значительно ухудшает прогноз выживаемости пациентов.

- В среднем каждый 10-й пациент резистентен к радиойодтерапии, - сообщил Павел Олегович Румянцев. -Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Практика показала, что эффект от проведения химиотерапии, облучения, биотерапии, исполь-

зования производных ретиноидов у таких пациентов практически отсутствует. Поэтому сегодня речь идет об обязательном применении таргетной терапии - генно- и молекуляр-но-ориентированной - которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению радиоактивного йода.

В настоящее время единственным препаратом, который рекомендован FDA США в качестве препарата выбора при неэффективности радиойодтерапии, является мультикиназ-ный ингибитор сорафениб. В РФ препарат зарегистрирован как Нексавар. В исследовании 3-й фазы применения сорафе-ниба при высокодифференцированном РЩЖ, резистентном к радиойодтерапии, было обнаружено значительное увеличение выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, получавших сорафениб - почти в 2 раза. Это очень неплохой показатель!

Мы ожидаем, что появятся и другие таргетные препараты для лечения резистентных к радиойодтерапии форм РЩЖ, это позволит персонализировать лечение и повысит его эффективность. Сейчас уже опубликованы результаты 2-й фазы клинических испытаний новых молекул, которые очень заинтересовали международное сообщество. Причем эти препараты можно совмещать с радиойодтерапией, т. к. спектр токсичности не приумножается.

Илья Станиславович Романов со своей стороны отметил:

- Достаточно сложный вопрос - когда больного можно перевести на таргетную терапию. Для того чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение эксперта о том, что это лечение больному показано, тогда он сможет получить его через систему фонда ОМС. В противном случае многие пациенты просто не смогут себе этого позволить, поскольку таргетная терапия достаточно дорогая. Радиологи должны выработать четкий свод критериев, когда больного нужно перевести на лечение сорафенибом, чего у нас в России, к сожалению, до сих пор нет.

Подводя итоги семинара, Сергей Олегович Подвязников рассказал, какая работа ведется сейчас в этом направлении:

- Недавно прошел экспертный совет по проблеме рефрак-терности к радиойодтерапии. У нас уже есть хороший опыт работы экспертного совета по медуллярному раку щитовидной железы: мы отработали критерии диагностики, лечения и мониторинга пациентов. В настоящее время экспертный совет разрабатывает критерии, по которым больных можно отнести к радиойодрефрактерным. Когда такие критерии будут определены, будет разработана маршрутизация наших пациентов и экспертным советом будут написаны клинические рекомендации, по которым врачи смогут таких больных направлять, в частности на таргетное лечение сорафенибом. Сейчас готовится резолюция, которую должны подписать все участники экспертной группы, после чего мы вынесем ее на утверждение следующего экспертного совета. Он будет проходить в Казани в рамках работы съезда онкологов-радиологов стран СНГ в сентябре этого года. И к весне рекомендации будут представлены на утверждение Минздраву.

Материал подготовила Людмила Головина