CC BY
44
29. Asai T., Nakagami T., Mochizuki M, Hata N., Tsuchiya T., Hotta Y. Three cases of corneal melting after instillation of a new nonsteroidal anti-inflammatory drug// Cornea. 2006. Vol. 25 (2). P. 224-227.
30. Congdon N.G., Schein O.D., von Kulajta P., Lubomski L.H., Gilbert D., Katz J. Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal antiinflammatory drugs //J Cataract Refract Surg. 2001. Vol. 27 (4). P. 622 -631.
31. Liang H., Baudouin C., Daull P., Garrigue J., Brignole-Baudo-uincorresponding F. Ocular safety of cationic emulsion of cyclosporine in an in vitro corneal wound-healing model and an acute in vivo rabbit model//Mol Vis. 2012. Vol. 18. P. 2195-2204.
32. Acosta M.C., Berenguer-Ruiz L., Garca-Glvez A., Perea-Tortosa D., Gallar J, Belmonte C. Changes in mechanical, chemical, and thermal sensitivity of the cornea after topical application of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. Vol. 46 (1). P. 282-286.
33. Singer D.D., Kennedy J., Wittpenn J.R. Topical NSAIDs effect on corneal sensitivity // Cornea. 2015. Vol. 34 (5). P. 541-543.
34. Oskouee SJ., Amuzadeh J, Rajabi M.T. Bandage contact lens and topical indomethacin for treating persistent corneal epithelial defects after vitreoretinalsurgery// Cornea. 2007. Vol. 26 (10). P. 1178-1181.
35. Kaiser P.K., Pineda R. 2nd. A study of topical nonsteroidal anti-inflammatory drops and no pressure patching in the treatment of corneal abrasions. Corneal Abrasion Patching Study Group // Ophthalmology. 1997. Vol. 104 (8). P. 1353-1359.
36. Aragona P., Tripodi G, Spinella R., Lagan E., Ferreri G. The effects of the topical administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs on corneal epithelium and corneal sensitivity in normal subjects // Eye (Lond). 2000. Vol. 14 (Pt 2). P. 206-210.
37. Assouline M., Renard G, Arne J.L., David T., Lasmolles C, Male-caze F., Pouliquen YJ. A prospective randomized trial of topical solub-
le 0.1% indomethacin versus 0.1% diclofenac versus placebo for the control of pain following excimer laser photorefractive keratectomy // Ophthalmic Surg Lasers. 1998. Vol. 29 (5). P. 365-374.
38. Yavas G.F., Ozturk F., Kusbeci T. Preoperative topical indomethacin to prevent pseudophakic cystoid macular edema //J Cataract Refract Surg.. 2007. Vol. 33 (5). P. 804-807.
39. Patrone G., Sacca S.C., Macri A, Rolando M. Evaluation of the analgesic effect of 0.1% indomethacin solution on corneal abrasions // Ophthalmologica. 1999. Vol. 213 (6). P. 350-354.
40. Bucolo C, Melilli B., Piazza C, Zurria M., Drago F. Ocular phar-macokinetics profile of different indomethacin topical formulations // J OculPharmacol Ther. 2011. Vol. 27 (6). P. 571-576.
41. Weber M., Kodjikain L., Kruse F.E., Zagorski Z., Allaire C.M. Efficacy and safety of indomethacin 0.1% eye drops compared with ketorolac 0.5% eye drops in management of ocular inflammation after cataract surgery // Acta Ophthalmol. 2013. Vol. 91 (1). P. 15-21.
42. Wolf E.J., Kleiman L.Z., Schrier A. Nepafenac-associated corneal melt //J Cataract Refract Surg. 2007. Vol. 33 (11). P. 1974-1975.
43. Di Pascuale M.A., Whitson J.T., Mootha V.V. Corneal melting after use of nepafenac in a patient with chronic cystoid macular edema after cataract surgery // Eye Contact Lens. 2008. Vol. 34 (2). P. 129-130.
44. Chen X., Gallar J., Belmonte C. Reduction by antiinflammatory drugs of the response of corneal sensory nerve fibers to chemical irrita-tion//Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. Vol. 38 (10). P. 1944-1953.
45. Belmonte C, Acosta M.C., Gallar J. Neural basis of sensation in intact and injured corneas//Exp Eye Res. 2004. Vol. 78 (3). P. 513-525.
46. Belmonte C., Aracil A, Acosta M.C., Luna C, Gallar J. Nerves and sensations from the eye surface // Ocul Surf. 2004. Vol. 2 (4). P. 248-253.
Резюме
В настоящее время для моделирования глаукомы in vivo применяются различные методы химического или физического воздействия на глаз в эксперименте на животных (гипертонический раствор, адреналин, лазер и т. п.), а также используются генетически модифицированные животные (лабораторные крысы) с генами, ответственными за развитие глаукомы. Для моделирования глаукомы in vitro применяются методы, включающие апоптоз культивированных ганглиозных клеток сетчатки и астроцитов головки зрительного нерва (ЗН). Разрабатываются также и новые модели глаукомы. В сообщении представлен обзор различных вариантов экспериментальной глаукомы и способов их применения, а также освещены направления работ по перспективным группам нейропротекторов. Ключевые слова: модель глаукомы, нейропротекция, эксперимент. Для цитирования: Алябьева Ж.Ю., Романова Т.Б., Липатова В.А., Ботчей В.М. Экспериментальные модели глаукомы в свете исследо-
Abstract
Experimental models of glaucoma in the research of a new neuroprotection treatment
Alyabyeva Zh.Yu.'2, Romanova T.B.', Lipatova V.A.', Botchei V.M.3
' Pirogov Russian National Research Medical University 2Moscow Glaucoma Center (City Clinical Hospital '5) 3 Peoples' Friendship University of Russia
For modelling of glaucoma different chemical and physical agents (hypertonic saline, adrenalin, laser and so on) are used in vivo in experimental animals as well as genetically modified animals such as rats (with the genes responsible for the development of glaucoma. Models, including apoptosis of ganglion retinal cells, astrocytes of the optic nerve head are applied for modelling glaucoma in vitro. The review presents different glaucoma models and their use as well as
Экспериментальные модели глаукомы в свете исследований новых нейропротекторов
Ж.Ю. Алябьева'2, Т.Б. Романова1, В.А. Липатова', В.М. Ботчей3
1ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
2 Московский городской глаукомный центр при ГХБ № 15 им. О.М. Филатова
3 РУДН, Москва
ваний новых нейропротекторов || РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. 145-149.
the directions of the research of the perspective neuroprotection medications.
Key words: glaucoma model, neuroprotection, experiment. For citation: Alyabyeva Zh.Yu., Romanova T.B., Lipatova V.A., Botchei V.M. Experimental models of glaucoma in the research of a new neuroprotection treatment. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. №2. P. 145-149.
В последние годы произошел взрывной рост информации о молекулярной основе апоптоза ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), полученной в исследованиях in vitro и in vivo (на моделях острого и хронического повреждения ЗН, а также экспериментальной глаукомы). Существует множество молекулярных сигналов, запускающих апоптоз (генетически запрограммированную гибель ГКС). Причинами апоптоза ГКС могут быть: нарушение аксонального транспорта, отсутствие поступления ней-ротрофических факторов, токсические пронейротрофины, активация внутренних и внешних сигналов апоптоза, ми-тохондриальная дисфункция, эксайтотоксическое повреждение, окислительный стресс, дисфункция реактивной гли-альной ткани и утрата синаптических контактов.
Эти данные в значительной степени обновили и расширили представление о том, как погибают ГКС при глаукоме, а также позволили определить новые потенциальные точки воздействия для нейропротекции [1].
К перспективным мишеням нейропротекции относятся: митохондрии (коррекция митохондриальной дисфункции); нейропептид Y (NPY), экспрессируемый клетками сетчатки (при возникновении механизма глутаматной эк-сайтотоксичности); ингибирование RHO-киназы (улучшение оттока водянистой влаги, снижение активности фибробластов); формирование генов, замедляющих апоп-тоз; стволовые клетки (для поддержания функции ГКС при экспериментальной глаукоме).
Проводятся многочисленные экспериментальные исследования по изучению нейропротекторных свойств препаратов, способных влиять на основные звенья патогенеза глаукомной оптической нейропатии. Среди перспективных групп препаратов следует выделить следующие [2]:
I. Нейротрофические факторы, в частности BDNF, способны повышать устойчивость ГКС при повреждении ЗН - доказано в эксперименте, но клинических исследований не проводилось.
II. Антиапоптозные вещества.
1. Креатин, альфа-липоевая кислота, никотинамид, эпигаллокатехин галат) - противодействуют окислительному стрессу, восстанавливают функционирование митохондрий и обеспечивают нейропротекторный эффект [3].
2. Воздействие на систему нейропептидов, экспресси-руемых клетками сетчатки, - NPY. Экспериментальные исследования последних лет показали роль NPY в качестве нейропротекторного фактора в отношении ткани сетчатки при возникновении механизма глутаматной эксайтотоксич-ности, что является перспективным в лечении глаукомной оптиконейропатии и диабетической ретинопатии [4].
III. Ингибиторы Rho-киназы.
Rho-ассоциированные киназы (Rho/Rock-путь) играют важную роль в формировании цитоскелета, синтезе компонентов внеклеточного матрикса в структурах, обеспечивающих отток внутриглазной жидкости, а также регулируют проницаемость эндотелиальных клеток шлем-мова канала. Активация Rho/Rock-пути приводит к сокращению трабекулярной сети, а его ингибирование - к
расслаблению трабекулы с последующим увеличением оттока водянистой влаги и снижению внутриглазного давления (ВГД). В связи с этим ингибиторы ЯЬо-киназы рассматриваются в качестве нового перспективного класса препаратов, снижающих ВГД.
Ингибиторы ЯЬо-киназы снижают трансдифференци-ровку фибробластов в миофибробласты, тем самым могут использоваться для профилактики рубцевания в области послеоперационных фильтрационных подушек.
ЯЬо/Яоск-система участвует в нейропротекции ЗН. Ее инактивация вызывает увеличение глазного кровотока, в частности кровотока сетчатки, что повышает устойчивость ГКС к патогенным воздействиям и способствует регенерации их аксонов.
Таким образом, ингибиторы ЯЬо-киназы могут стать перспективным многофакторным средством лечения глаукомы [5].
IV. Генная терапия.
Целью данного направления исследований является разработка факторов с антиапоптозной активностью. В настоящее время этим свойством обладает Депренил - ингибитор моноаминоксидазы, увеличивающий экспрессию генов, замедляющих апоптоз, и флунаризин - фактор, замедляющий светоиндуцированный апоптоз фоторецепторных клеток.
V. Иммуномодулирующая терапия.
В эксперименте на животных было показано, что ин-травитреальное введение мезенхимальных стволовых клеток привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости аксонов ГКС и уменьшению объема их потерь при экспериментальной глаукоме [6].
Для определения эффективности действия данных групп препаратов в доклинических исследованиях необходимы адекватные модели глаукомы и методы оценки степени повреждения ЗН и сетчатки. Мы ограничимся рассмотрением моделей первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) (включая нормотензивную глаукому), составляющей порядка 90% от всех случаев первичной глаукомы.
Молекулярная основа гибели ГКС при глаукоме
Нейропротекция - лечение, направленное на замедление или предотвращение гибели нейронов для обеспечения сохранения их физиологической функции. Нейропротек-ция является давней, но сохраняющей свою актуальность целью клинической и фундаментальной нейронауки.
Ключевым элементом патофизиологии всех форм глаукомы является гибель ГКС - группы нейронов центральной нервной системы, тела которых находятся в сетчатке (слой ГКС), а аксоны формируют ЗН.
Находится все больше подтверждений того, что ГКС при глаукоме находятся в состоянии окислительного стресса, ассоциированного с патогенетическим механизмом, ведущим к глаукомной нейродегенерации.
Увеличение продукции активных форм кислорода, включающих ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического про-
исхождения, ведет к дегенерации ГКС, дисфункции ней-роглии и активации иммунного ответа при глаукоме. Однако многие аспекты взаимосвязи окислительного стресса и нейродегенерации все еще остаются неясными. В ходе развития глаукомной нейродегенерации активные формы кислорода могут быть напрямую токсичны для ГКС либо обеспечивать вклад во вторичную дегенерацию, вызываемую дисфункцией нейроглии, а также могут функционировать как сигнальные молекулы, выполняя роль вторичного мессенджера и/или регулируя окислительно-восстановительные модификации нисходящих эффекторов [7].
Хроническое повышение ВГД приводит к прогрессирующим изменениям головки ЗН и сетчатки, меняющим устойчивость оставшихся (сохранившихся) волокон ЗН к ВГД. Для того чтобы понять природу этих прогрессирующих изменений, необходимы соответствующие патогенезу, приемлемые по цене модели экспериментальной глаукомы на животных и методы измерения полученного ВГД, а также оценки степени повреждения сетчатки и ЗН.
В головке ЗН эти повреждения включают аксональ-ный и неаксональный эффекты, последний указывает на вовлеченность внеклеточного матрикса и реакцию астро-глии. ГКС, по-видимому, претерпевают изменения, связанные с действием нейротрофинов, а также морфологические изменения, до собственно смерти клеток. Эти и другие, непознанные пока, патологические изменения ЗН и сетчатки могут вызывать снижение их толерантности к повышению ВГД и прогрессирующую оптическую нейро-патию и ухудшение поля зрения даже при клинически адекватном контроле ВГД [8].
Модели глаукомы
Модели глаукомы в широком смысле могут быть подразделены на не зависящие от уровня ВГД (чистые модели ишемии/реперфузии, а также модели нормотензивной глаукомы) и те, которые основываются на повышении ВГД. Также существует разделение на модели in vitro и in vivo. Модели in vivo включают модели с индуцированной глаукомой, трансгенных животных и природные генетические линии животных с наследуемой глаукомой (в частности, порода собак - бигль).
In vitro для модели глаукомы используют:
1. Изолированные ГКС и их культуры.
2. Изолированные астроциты и их культуры.
3. Изолированные микроглиальные клетки и их культуры.
4. Изолированную сетчатку
5. Клетки периферической крови (лимфоциты).
Методами моделирования глаукомных изменений в
изолированных клетках, культурах клеток и изолированных тканях являются: повышение давления на них, введение эндотелина (экзогенное повышение концентрации ЕТ-1) и культивирование клеток с повышенной продукцией эндотелина (ET-1). В некоторых экспериментах комбинируют модели глаукомы in vitro и in vivo.
Так, в эксперименте на крысах in vivo монолатерально была смоделирована офтальмогипертензия введением гипертонического раствора в эписклеральные вены, чтобы нарушить отток водянистой влаги. Мониторинг ВГД проводили на протяжении 5 нед., затем слой ГКС изолировали методом лазерной захватывающей микродиссекции и с использованием микрочипов комплементарной ДНК определяли значительно большее количество генов с измененной экспрессией, чем если бы анализировались все слои сетчатки. Затем полученные данные сравнивались с
данными по модели in vitro - культуре ГКС, подвергнутой воздействию высокого давления [9].
Модели глаукомы in vitro
Примером модели ретинальной ишемии на плоско монтированных изолированных сетчатках мышей является следующее: устойчивость ГКС к ишемии тестировалась в ходе лишения их кислорода/глюкозы (кислородно-глю-козной депривации), а также модели ретинальной ише-мии/реперфузии. Смерть ГКС (уровень апоптоза) определяли, используя метку (с помощью окрашивания) аннек-сином V-FITC (Annexin V-FITC) и пропидиум йодидом или подсчетом ß-III-тубулин иммунопозитивных нейронов в слое ГКС плоско монтированной сетчатки [10].
В большинстве моделей клеточных культур для исследования возможностей нейропротекции используют клетки сетчатки. Механизмы патогенеза, которые могут быть исследованы на культурах клеток, включают: аксоното-мию и сывороточную депривацию либо депривацию факторами роста [11].
Исследования с использованием периферических тканей, в частности периферических лимфоцитов, пациентов с ПОУГ предполагают наличие системной митохондри-альной дисфункции у этих больных. Изолированные лимфоциты из периферической крови с антикоагулянтами применялись для изучения процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях пациентов с первичной ПОУГ [12].
In vitro модель гипоксии на культивированных первичных астроцитах головки человеческого ЗН применялась для изучения патогенеза глаукомы, одними из звеньев которого являются ответ на гипоксию и активация астроци-тов в головке ЗН. Из изолированных головок ЗН, полученных от здоровых глаз доноров, были приготовлены экс-планты и культивированы первичные клеточные линии. Было обнаружено, что для первичных человеческих аст-роцитов головки ЗН, активированных при гипоксии, моделирующей ишемический инсульт, пик гипоксической реакции достигается в сроки между 5 и 8 ч [13]. Также для исследования действия нейропротекторов использовали модели интактных астроцитов [14].
Модели глаукомы in vivo
Ретинальная ишемия/реперфузия является важной причиной ухудшения зрения при различной глазной патологии, такой как окклюзии сосудов сетчатки, диабетическая ретинопатия, глаукома и травма глаза.
Наглядно демонстрирует стандартные методы оценки состояния структуры (прижизненно и post mortem) и функции, применяемые в исследованиях нейропротекции при глаукоме, модель ишемии/реперфузии на канюлиро-ванных глазах мышей. Глаза самок мышей C57BL6/J были канюлированы иглой 30G, и ВГД поднимали до 120 мм рт. ст. в течение 1 ч, вызывая ишемию. Затем, вынимая иглу, обеспечивали реперфузию сетчатки. Прижизненное мони-торирование сетчатки осуществляли спектральным оптическим когерентным томографом (SD OCT) на 3, 7, 14, 21 и 28-й день после ишемии/реперфузии, после чего оценивали гистологические срезы в окраске гематоксилин-эозином и подсчитывали клетки в слое ГКС. Также в ходе эксперимента проводили оценку функционального состояния сетчатки методом скотопической электроретино-графии [15].
К настоящему моменту уже выявлено более 20 генетических локусов, ответственных за развитие ПОУГ, однако идентифицированы лишь 3 гена, непосредственно об-
условливающих возникновение заболевания (миоциллин, оптиневрин и WDR36 или GLC1G - ген, ответственный за развитие апоптоза).
Как известно, глаукому можно индуцировать у обезьян, собак, крыс, кроликов, овец, коров, птиц. Также существуют модели на трансгенных животных: мышах, крысах и рыбах. Для трансгенных моделей глаукомы используют данио-рерио «дамский чулок» (Zebrafish) или брахида-нио-рерио (лат. Danio reno) — вид пресноводных рыб семейства карповых (лат. Cyprinidae), известный также как популярная аквариумная рыбка.
Модели глаукомы in vivo на трансгенных животных включают следующие:
A. Мыши:
I. Гипертензивная ПОУГ:
1) трансгенные мыши с мутацией миоциллинового гена;
2) трансгенные мыши, а-1 субъединица коллагена I типа.
II. Нормотензивная ПОУГ:
1) трансгенные мыши, Glast;
2) трансгенные мыши, мутация Eaacl. Б. Крысы: Мутация «bug eye».
B. Данио-рерио:
1) трансгенные, Irp2 мутация;
2) трансгенные, wdr36 (GlC1) мутация.
Модели с индуцированной глаукомой включают нижеперечисленные:
A. Обезьяны:
I. Лазеркоагуляция всей трабекулярной сети (снижение оттока водянистой влаги периферическими передними синехиями).
II. Внутрикамерная инъекция латексных микросфер (блокада трабекулярной сети).
III. Внутрикамерная инъекция аутологичных фиксированных эритроцитов (блокада трабекулярной сети).
B. Крысы: местная аппликация преднизолона. Г. Кролики:
I. Субконъюнктивальная инъекция бетаметазона.
II. Инъекция а-химотрипсина в заднюю камеру глаза (блокада трабекулярной сети).
Д. Овцы: местная аппликация преднизолона. Е. Коровы: местная аппликация преднизолона. Ж. Птицы: светоиндуцированная глаукома (снижение оттока водянистой влаги).
Наиболее отработанными моделями глаукомы in vivo, не требующими значительных финансовых ресурсов и удобными для содержания в лабораторных условиях, являются модели на грызунах (лабораторные мыши и крысы): введение гипертонического раствора в эписклераль-ные вены, лазеркоагуляция, термокоагуляция эпискле-ральных вен, а также на кроликах: адреналин-индуциро-ванная глаукома, введение эндотелина, лазериндуциро-ванная глаукома.
Из моделей нормотензивной глаукомы одной из наиболее простых, но учитывающей важнейшее звено патогенеза является модель на мышах (в предыдущих исследованиях - на крысах), которая заключается в хроническом введении вазоконстрикторного пептида эндотелина - ET-1 в ЗН, вызывающем снижение кровотока и гибель ГКС. В новых модификациях этой методики ишемический стресс, обусловливающий повреждение ГКС и нейроглии, обеспечивается хронической повышенной выработкой ET-1 в сетчатке. Так, взрослые C57BL/6 мыши получали интра-витреальную инъекцию аденовирусного вектора с геном
человеческого эндотелина вместе с аденовирусным вектором, отвечающим за экспрессию GFP (green fluorescein protein - зеленый флюоресцентный белок).
Анализ, проведенный через 6 мес. после интравитреаль-ной инъекции, показал снижение на 37% количества ГКС в глазах, экспрессировавших ET-1, по сравнению с контрольной группой глаз, экспрессировавших GFP. Возросшая экспрессия глиального фибриллярного кислого белка, производимого мюллеровыми клетками сетчатки, предполагает стимуляцию активации глии оверэкспрессией ET-1 [16].
Из последних моделей, используемых для исследо -вания нейропротекции, интересна модель апоптоза с флюоресцентными белками (аннексин-5), разработанная M.F. Cordeiro et al., которая позволяет отслеживать развитие апоптоза in vivo, в режиме реального времени и по каждому нейрону с помощью флюоресцентных белков (ан-нексина-5) и лазерной сканирующей офтальмоскопии. Совершенствование экспериментальных методик продолжается множеством научных групп во всем мире [17].
В заключение хочется процитировать высказывание L.A. Levin (2001): «Необходима осторожность в переложении данных, полученных на моделях, применительно к людям, и не существует единственного универсального критерия для определения того, какая модель - in vitro или in vivo - наиболее подходит для данной клинической ситуации. Наиболее важным является корреляция результатов, полученных на модели, с результатами клинической практики, которые станут доступны лишь с течением времени, когда заканчиваются рандомизированные клинические исследования и можно оценить их результаты» [11].
Литература
1. Almasieh M, Wilson A.M., Morquette B, Cueva VargasJ.L., Di Polo A. The molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma // Prog. Retin. Eye Res. 2012, Mar. Vol. 31 (2). P. 152-181. Epub 2011 Dec 4.
2. Егоров Е.А., Егоров А.Е., Брежнев А.Ю. Современные аспекты нейропротекторной терапии глаукомы. Методические рекомендации. М.: Апрель, 2014. 40 с. [E.A. Egorov, A.E. Egorov, A.Ju. Brezhnev. Sovremennye aspekty nejroprotektornoj terapii glaukomy//Meto-dicheskie rekomendacii. M.: Aprel', 2014. 40 s. (in Russian)].
3. Osborn N.N., Chidlow G, Wood J.P. Glutamate exatotoxity in glaucoma: truth or fiction? // Eye. 2006. № 1. P. 18-22.
4. Santos-Carvalho A, Elvas F., Alvaro A.R. et al. Neuropeptide Y receptors activation protects rat retinal neural cell against necrotic and apoptoptic cell death induced by glutamate // Cell Death Dis. 2013. Vol. 4 (5). P. 636.
5. Wang J., Liu X., Zhong Y. Rho/Rho-associated kinase pathway in glaucoma (Review)//Int. J. Oncol. 2013. Vol. 43 (5). P. 1357-1367.
6. Johnson T.V., Bull N.D., Hunt D.P. et al. Neuroprotective effects of intravitreal mesenchymal stem cell transplantation in experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51 (4). P. 2051-2059.
7. Bouhenni R., Dunmire J., Sewell A., Edward D.P. Animal Models of Glaucoma //J. Biomed. Biotechnol. 2012. Vol. 2012. Article ID692609, 11 pages doi:10.1155/2012/692609.
8. Morrison J.C., Johnson E.C., Cepurna W., Jia L. Understanding mechanisms of pressure-induced optic nerve damage // Prog. Retin. Eye. Res. 2005, Mar. Vol. 24 (2). P. 217-240.
9. Guo Y., Johnson E.C., Cepurna W.O. et al. Gene Expression Changes in the Retinal Ganglion Cell Layer of a Rat Glaucoma Model// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011, Mar. Vol. 52 (3). P. 1460-1473. Published online 2011 Mar 17. doi: 10.1167/iovs.10-5930&.
10. Shestopalov V.I., Sagdullaev B.T., Dvoriantchikova G, Yee C., Sle-pak V.Z. Ganglion cell loss induced by pannexin1 channel activation in retinal ischemia// ISER 2012. Program Number: 313.
11. Levin L.A. Animal and culture models of glaucoma for studying neuroprotection // Eur. J. Ophthalmol. 2001 (Jul-Sep). Vol. 11. Suppl 2. P. 23-29.
12. Trounce I., Van Bergen N., Lee S., Sheck L., Vincent A, O 'Hare F., O Neill E., Crowston J. Mitochondrialdamage in glaucoma // ISER 2012 , 0064.
13. Chan1 D.W., Sivak J.M., Flanagan J.G. Time Course of Hypoxia Response in Primary Human Optic Nerve Head//ISER. 2012. Program Number: 3862.
14. Jou MJ. Pathophysiological and pharmacological implications of mitochondria-targeted reactive oxygen species generation in astrocytes
// Adv. Drug Deliv. Rev. 2008 (Oct-Nov). Vol. 60 (13-14). P. 1512-1526. Epub 2008Jul5.
15. Kim B.-J., Wordinger R.J., Clark A. F. Pathologic Progression Of Retinal Ischemia And Reperfusion Injury In Mice Associated With Defective Retinal Function //ISER 2012. Program Number: 2477.
16. Livne-Bar I., Guo X., SivakJ. M. Establishing a New Mouse Glaucoma Model//ISER 2012. Program Number: 2485.
17. Cordeiro M.F., Guo L., Luong V, et al. Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, Sep 7. Vol. 101 (36). P. 13352-13356. Epub 2004 Aug 30.
Отечественный опыт применения фиксированной комбинации латанопроста и тимолола малеата при первичной открытоугольной глаукоме
О.А. Киселева, А.М. Бессмертный
ФШ «МНИИ глазных болезней им, Гельмгольца» Минздрава России, г, Москва
Резюме
В обзоре представлены результаты 3 исследований эффективности фиксированной комбинации аналога простагландина - латанопроста и бета-блокатора - тимолола малеата. Было установлено, что препарат обладает выраженным гипотензивным действием и хорошей переносимостью у пациентов с различными стадиями ПОУГ. Ключевые слова: глаукома, латанопрост, тимолола малеат. Для цитирования: Киселева О.А., Бессмертный А.М. Отечественный опыт применения фиксированной комбинации латанопроста и тимолола малеата (Дуопрост) при первичной открытоугольной глаукоме // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. 149-150.
Abstract
Domestic experience of prescription of fixed combination of latanoprost and timolol maleate in POAG
Kiseleva O.A., Bessmertnyi A.M.
Scientific Research Institute of Eye Diseases named after Helm-goltz, Moscow
Results of 3 studies of efficiency and safety of fixed combination of la-
tanoprost and timolol maleate are reviewed in the article. The medication
was well tolerated by patients with different stages of POAG and was
characterised by evident hypotensive effect.
Key words: glaucoma, latanoprost, timolol maleate.
For citation: Kiseleva O.A., Bessmertnyi A.M. Domestic experience of
prescription of fixed combination of latanoprost and timolol maleate in
POAG // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. 149-150.
В последние годы отмечается рост использования фиксированных комбинаций (ФК) в медикаментозном лечении первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Основные преимущества ФК перед нефиксированными - это удобство применения и, соответственно, повышение приверженности пациента к лечению, меньшее количество консервантов. На сегодня все известные ФК содержат в своем составе 0,5% раствор бета-блокатора (ББ) тимолола малеата и либо аналог простагландина (АП), либо ингибитор карбоангид-разы (ИКА), либо адреномиметик, либо М-холиноми-метик. В ФК ББ и АП сочетаются препараты с различным механизмом гипотензивного воздействия - ББ подавляют выработку водянистой влаги, АП - улучшают ее отток. Кроме того, данные ФК инстиллируются только 1 р./сут, что уменьшает риск развития системных побочных эффектов ББ.
В 2013 г. в России зарегистрирована комбинация 0,005% раствора латанопроста и 0,5% тимолола малеата. В настоящем кратком обзоре мы представляем результаты 3 российских исследований эффективности использования комбинации 0,005% латанопроста и 0,5% тимолола ма-леата в лечении ПОУГ.
Первое исследование было мультицентровым (на базе глазных кабинетов городских поликлиник 20 городов России) и проведено у 148 пациентов (244 глаза) с ПОУГ [1]. Срок наблюдения составил 3 мес. Больные были разделены на 3 группы. 1-я группа - 22 пациента (41 глаз) с впервые выявленной начальной или развитой стадией ПОУГ, не получавших ранее гипотензивной терапии. 2-я группа -88 пациентов (145 глаз) преимущественно с развитой стадией глаукомы (106 глаз), уже получавших гипотензивную монотерапию - ББ или ИКА. Этим больным заменили монотерапию на терапию комбинацией 0,005% латано-
