CC BY
147
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.225.2.03:617.7-007.681].015.4
О.А. Киселева, С.А. Макуха, Л.В. Якубова
ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ГЕМОДИНАМИКУ ГЛАЗА
ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, Москва
На основе совокупности доказательств причастности нарушений глазного кровотока к патогенезу глаукомы существует большой интерес в исследовании влияния антиглаукомных препаратов на различные сосуды глаза. Действие гипотензивных препаратов на глазной кровоток и различные сосуды глаза в клинических исследованиях изучалось самыми различными методами.
Настоящий обзор обобщает результаты наиболее важных исследований, посвященных влиянию гипотензивных препаратов (М-холиномиметиков, бета-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы, простаглан-динов), на кровоток в различных отделах глаза в эксперименте, у здоровых людей и у больных глазной гипертензией и глаукомой.
Ключевые слова: глаукома, гипотензивные препараты, гемодинамика глаза
O.A. Kiseleva, S.A. Makukha, L.V Yakubova
THE INFLUENCE OF HYPOTENSIVE PREPARATIONS ON OCULAR HEMODYNAMICS
Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases Ministry of Health of the Russian Federation, 105062,
Moscow, Russian Federation
The totality of evidence of the role of the blood flow in the eye in pathogenesis of glaucoma account for the ever increasing interest in the investigations of the influence of anti-glaucoma medications on various eye vessels. The effect of anti-glaucoma preparations on various eye vessels was investigated in a clinical study with the use of a variety of different methods. The present review was designed to summarize the results of the most important experimental and clinical research on the influence of hypotensive agents, such as M-cholinomimetics, beta-blockers, carboanhydrase inhibitors, and prostaglandins, on the blood circulation in different eye compartments in experiment, in healthy subjects, and patients with ocular hypertension and glaucoma.
Key words: glaucoma, hypotensive agents, ocular hemodynamics
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) — это хроническая, прогрессирующая оптиконейропа-тия. Основные патогенетические этапы глаукомного процесса хорошо известны и укладываются в две основные теории: механическую и сосудистую. Последние 20 лет обе теории патогенеза глаукомного поражения признаются правильными и проявляющимися у большинства больных глаукомой синергично. Однако точные причинно-следственные связи между ними до конца не выяснены.
Повышенное внутриглазное давление рассматривается как основной фактор риска при глаукоме и его снижение как наиболее доступная для достижения цель при лечении глаукомной оптической нейропатии (ГОН). В литературе имеются подтверждения того, что использование местной гипотензивной терапии приводит к стабилизации зрительных функций у больных глаукомой не только за счет снижения внутриглазного давления (ВГД), но и по причине возможного влияния на гемодинамику глаза [1].
Имеющиеся при ПОУГ изменения сосудов конъюнктивы, геморрагии диска зрительного нерва (ДЗН), глиозоподобные повреждения сетчатки, сужение ре-тинальных сосудов на ДЗН, а также случаи развития подобной глаукомной экскавации при других состояниях, ведущих к ишемии головки зрительного нерва (неартериитная передняя ишемическая нейропатия, оптическая нейропатия Лебера), позволяют предполагать участие сосудистого фактора в развитии ГОН.
Большое количество печатных работ по гемодинамике глаза при ПОУГ с использованием различных методов ее исследования подтверждает, что скорость кровотока у многих больных глаукомой снижена в различных сосудах. При этом подразумевается и снижение объемного кровотока, точное определение которого in vivo пока представляет большие трудности.
На основе совокупности доказательств причастности нарушений глазного кровотока к патогенезу глаукомы существует большой интерес в исследовании влияния антиглаукомных препаратов на различные сосуды глаза. Действие гипотензивных препаратов на
Для контакта: Макуха Светлана Александровна (Makukha Svetlana Aleksandrovna), e-mail: [email protected]
Таблица 1
Методы исследования глазной гемодинамики
Метод исследования
Область применения
Исследуемые параметры
ЦДК
СЛО РФГ ЛДВ ООД
Плетизмография
Наблюдение эноптического феномена голубого
ЛДФ
Глазничная артерия, ЦАС, ЗКЦА
Сосуды сетчатки, сосуды хориоидеи Капилляры сетчатки Сосуды сетчатки ЦАС, цилиарные артерии Объем глазного яблока
Перимакуляные капилляры
Сосуды ДЗН
Скорость кровотока (систолическая, диа-столическая, индекс резистентности)
Артерио-венозное время прохождения
Объем, скорость кровотока
Скорость кровотока
Перфузионное давление
Систолический прирост пульсового объема крови
Скорость кровотока Кровоток в капиллярах
Примечание. Здесь и в табл. 2, 4—7 — ЦДК — цветное допплеровское картирование; СЛО — сканирующая лазерная офтальмоскопия; РФГ — ретинальная флоуметрия Гейдельберга; ЛДВ — лазерная допплер-велосимметрия; ООД — окулоосциллодинамо-графия; ЛДФ — лазер-допплер-флоуметрия; ЦАС — центральная артерия сетчатки; ЗКЦА — задние короткие цилиарные артерии.
глазной кровоток и различные сосуды глаза в клинических исследованиях изучалось самыми различными методами, которые представлены в табл. 1 [2—4].
М-холиномиметики и глазное кровообращение
Пилокарпин является парасимпатомиметиком (агонистом мускариновых рецепторов), механизм действия которого на отток внутриглазной жидкости заключается в его деблокирующем действии на УПК и шлеммов канал, через прямое воздействие на М-3 мускариновые рецепторы, располагающиеся в радужке, цилиарной мышце и цилиарном эпителии. Известно, что под влиянием миотиков тонус цилиарной мышцы повышается, трабекула натягивается, шлемов канал расширяется и его блокированные участки открываются. Некоторое значение также имеет увеличение проницаемости внутренней стенки синуса, вызванное ее натяжением. Кроме того, влияние препарата на М-3 мускариновые рецепторы, расположенные на эндотелии сосудов, приводит к выделению оксида азота (NO), который, проникая в гладкие мышцы, может оказывать вазодилатирую-щее действие [5, 6].
Исследуя влияние 4 % раствора пилокарпина на кровообращение в глазах кроликов методом меченых микросфер, К. Green и Т. Hatchet [цит. 2] обнаружили сужение сосудов переднего отдела глаз и отсутствие
изменений со стороны сосудов сетчатки и хориоидеи. Тогда как, A. Alm и соавт. [цит. 2] на глазах обезьян с использованием радиоактивных микросфер показал сосудорасширяющий эффект 4% раствора пилокарпина, который выражался в двукратном увеличении кровотока в сосудах переднего отдела глаза. Противоречивые результаты были опубликованы и в отношении влияния пилокарпина на гемодинамику глаз больных глазной гипертензией (ГГ). В то время как М. Shaikh и J. Mars [цит. 2] описали значительное увеличение пульсового объема крови глазного яблока при использовании 2% раствора пилокарпина, Т. Mittag и соавт. [16] не наблюдали никаких существенных изменений в амплитуде глазного пульса после применения даже 4% раствора пилокарпина.
Единственное исследование по оценке влияния 1% раствора пилокарпина на гемодинамику глаза больных глаукомой было выполнено К. Claridge и S. Smith [7], которые измеряли пульсовой кровоток у 18 больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), применявших комбинацию 1% раствора пилокарпина и 0,5% раствора тимолола. Через 2 нед после отмены пилокарпина не было отмечено никаких существенных изменений пульсового кровотока, несмотря на значительное повышение ВГД. Это позволило авторам предположить, что пилокарпин не оказывает прямого влияния на глазное кровообращение.
Таблица 2
Влияние пилокарпина на гемодинамику глаз здоровых, больных глазной гипертензией и первичной открытоугольной глау-
Объект исследования
Метод исследования
Автор, год
Результат
Здоровые люди ГГ
ПОУГ
ЦДК ООД
ЦДК ПГК
Лоскутов И.А., 2002 Pullinat L.E., 1988 Stodrmeister R., 1988 Schmetterer L., 1997 Shaikh M.H., 2001 Mittag T.W., 1994 Claridge K.G., 1993
Без изменений
Увеличение Без изменений
Примечание. ПГК — пульсация глазного кровотока.
Таблица 3
Сравнение влияния бетаксолола и тимолола на поля зрения больных глаукомой
Автор и год Бетаксо- Тимолол Бетаксолол
лол лучше лучше = Тимолол
Messmer C. et al., 1991 +- -
Collignon-Brach J., 1992 +- -
Collignon-Brach J., 1994 +- -
Kaiser H.J. et al., 1994 +- -
Tasindi E., Talu H., 1997 +- -
Drance S.M., 1998 (+) - +
Vainio-Jylha E., Vuori M.L., -- +
1999
Watson P.G. et al., 2001 -- +
Araie M. et al., 2003 (+) - +
Rainer G. et al., 2003 (+) - -
Ohtake Y. et al., 2004 +- -
Sponsel W.E., 2004 +- -
Miki H., Miki K., 2004 +- -
Примечание. (+) — незначительно лучше.
Таким образом, количество работ, посвященных изучению влияния М-холиномиметиков на глазное кровообращение очень небольшое, а их результаты неоднозначны (табл. 2).
Бета-блокаторы и глазное кровообращение
Лекарства, которые связываются с бета-рецепторами, но не активируют их, известны как бета-адренер-гические антагонисты или бета-блокаторы. Теория бе-та-адренергической рецепции была создана в 1948 г. [8]. Фармакодинамические эффекты бета-блокады многообразны, поскольку клетки, содержащие бета-адренергические рецепторы, широко представлены во всем организме. Возбуждение бета-2-рецепторов вызывает расслабление скелетных мышц, гладких мышц бронхов и кровеносных сосудов. В зависимости от специфики влияния на бета-1- или бета-2-рецепторы бета-блокаторы классифицируются как неселективные (когда они одинаково связываются с обоими рецепторами) или селективные (если они имеют большее сродство к конкретным рецепторам).
Бета-рецепторы широко представлены в глазу, включая трабекулярную ткань, эпителий хрусталика и цилиарные, хориоидальные и даже ретинальные артерии. Все бета-блокаторы, используемые для лечения больных глаукомой, объединяет то, что все они снижают продукцию внутриглазной жидкости (ВГЖ) и уменьшают кровоток в капиллярах цилиарных отростков. В экспериментальных работах на изолированной задней цилиарной артерии было обнаружено, что стимуляция бета-адренергических рецепторов приводит к сокращению сосудистой стенки [9].
Наиболее доступными для клинического применения во всем мире стали тимолол и бетаксолол. С этим связано большое количество экспериментальных и клинических обобщающих сравнительных исследований данных препаратов. Сравнение гипотензивной эффективности 0,5% раствора бетаксолола и 0,5%
раствора тимолола показало, что бетаксолол в некоторых исследованиях был равен тимололу, но никогда не был эффективнее тимолола в уровне снижения внутриглазного давления [4].
Однако в непродолжительных и долгосрочных исследованиях сроком до 2 лет поля зрения у пациентов, получавших бетаксолол сохранялись лучше. Оказалось, бетаксолол лучше или так же как тимолол, способствует сохранению зрительных функций больных глаукомой, хотя меньше снижает давление. Результаты некоторых долгосрочных исследований, посвященных сравнению влияния тимолола и бетак-солола на поля зрения больных глаукомой представлены в табл. 3.
Наиболее вероятным было предположить, что ней-ропротекторный эффект от применения бетаксолола связан с его вазоактивными свойствами как блокатора кальциевых каналов [9].
Бетаксолол рассматривается также как препарат, обладающий прямым нейропротекторным действием, так как может блокировать поступление кальция в клетку, тем самым предохраняя ее от гибели. Однако результаты многочисленных исследований по изучению состояния глазной гемодинамики на фоне лечения бета-блокаторами оказались противоречивы как в лабораторных, так и в клинических условиях.
Так как тимолол остается «золотым стандартом» препарата для снижения ВГД, с которым сравниваются все новые антиглаукомные препараты, и поскольку неселективные бета-блокаторы обладают потенциальным сосудосуживающим эффектом, влияние ти-молола на различные сосуды глаз больных глаукомой было широко исследовано. При этом на каждое исследование, подтверждающее возможное отрицательное воздействие тимолола, два других исследования указывают на отсутствие влияния или даже на положительный эффект этого препарата на глазной кровоток.
Исследуя влияние 0,5% раствора тимолола на кровообращение переднего отдела глаз кроликов (сосуды цилиарного тела, радужной оболочки) методом меченых микросфер, Е.М. Van Buskirk и соавт., К. Watanabe, G.C. Chiou и соавт., Y. Tamaki и соавт. [цит. 2] выявили снижение перфузии. Напротив, К. Green и соавт., W.M. Jay и соавт. [цит. 2] не выявили индуцированного 0,5% раствором тимолола снижения кровообращения в сосудах переднего отдела глаз кроликов. В то же время G.C. Chiou и соавт. [цит. 2], используя технику меченых микросфер, выявили двухфазное действие L-тимолола (в начале действия препарата — снижение кровообращения, далее — его увеличение).
Исследуя влияние 0,5% раствора тимолола на кровообращение сосудов сетчатки, хориоидеи и ДЗН в глазах кроликов техникой меченых микросфер, G.C. Chiou и соавт., W.M. Jay и соавт. выявили улучшение кровотока в этих сосудах [цит. 2]. Напротив, К. Green и соавт., а также в последующие годы G.C. Chiou и соавт., используя аналогичный метод исследования, не выявили статистически значимых изменений кровотока в сосудах тех же структур глаза животных [цит. 2]. Анализ влияния 0,5% раствора тимолола на кровообращение сетчатки, сосудистой оболочки и ДЗН у людей также дает противоречивые результаты (табл. 4). Исследования с использованием ЛДВ, ЛДФ или измерений пульсации кровотока
Таблица 4
Влияние тимолола на гемодинамику глаз здоровых, больных глазной гипертензией и первичной открытоугольной
глаукомой
Объект исследования Метод исследования Автор, год Результат
Здоровые люди ЛДВ, ЛДФ Schmetterer L.,1997 Снижение
Yoshida A., 1998
Haefliger I.O., 1999
ЛДВ Yoshida A., 1991 Без перемен
ЛСМ Ishkawa Y., 1996
ЛДВ Grunwald J.E., 1990, 1991 Увеличение
СЛО Wolf S., 1989
" Arend О., 1998
ФАГ Arend O., 1998
Плетизмография Yoshida A., 1991 Снижение
Yamazaki S., 1992 Без перемен
Sponsel W.E., 2000
ЦДК Steirgwalt Jr., 1993, 2001 Увеличение
Schmetterer L., 1997 Без перемен
ГНД ЛДВ Truckenbrodt C., 1992
ПОУГ ЦДК Курышева Н.И., 2001
Лоскутов И.А., 2002
РФГ Lübeck P., 2001
ПОУГ, ГНД ЦДК Harris A., 1995
Nicolela M.T., 1996
Evans D.W., 1999
ПОУГ ЦДК(Ш) Altan-Yaycioglu R., 2001 Увеличение
" Bergstand I.C., 2001 Снижение
ГГ ЦДК Bergstand I.C., 2001 Без перемен
ПОУГ Плетизмография Trew D.R., Smith S.E., 1991
" Claridge K.G., Smith S.E., 1994
ПОУГ Morsman C.D., 1995
ПОУГ Vertugno M., 1998
ПОУГ Boles-Carenini A., 1994 Снижение
Примечание. Здесь и в табл. 6 — ЛСМ — лазер-спекл-метод; ФАГ — флюоресцентная ангиография; И — индекс резистентности сосудов.
сосудистой оболочки и ДЗН здоровых добровольцев выявили, что 0,5% раствор тимолола может отрицательно влиять на показатели кровообращения хори-оидеи, сетчатки и перипапиллярной зоны [16]. Напротив, А. Yoshida и соавт. с использованием ЛДВ, и Y. Ishikawa и соавт. с помощью лазерной спекл-флоуметрии определили, что 0,5% раствор тимолола не вызывает изменений кровотока сетчатки и ДЗН в глазах без глаукомы [цит. 2].
Изучение влияния 0,5% раствора тимолола на кровоток в ЦАС здоровых добровольцев методом ЦДК дало разные результаты в разных исследованиях: с одной стороны — увеличение [10, 11], с другой — отсутствие изменения скорости кровотока [12].
В исследованиях о влиянии 0,5% раствора тимоло-ла на кровоток в сосудах сетчатки у пациентов с оф-тальмогипертензией J.E. Grunwald и соавт., используя метод лазерной допплер-велосиметрии, выявили увеличение кровотока, тогда как R.-F. Wang и соавт. не
выявили статистически значимых изменений кровотока у таких больных [цит. 2].
В 2001 г. 1.С. Bergstrand и соавт., исследуя влияние 0,5% раствора тимолола на кровоток в ЦАС методом ЦДК, сопоставили результаты, полученные в 2 исследуемых группах — больных ПОУГ и пациентов с глазной гипертензией [цит. 2]. Авторы выявили значительное увеличение конечной диастолической скорости и снижение И! в 1-й группе, но не смогли обнаружить тот же результат во 2-й исследуемой группе.
Существует ряд исследований по изучению изменения пульсового глазного кровотока под влиянием 0,5% раствора тимолола у больных ПОУГ [7, 13, 14]. Авторы не выявили каких-либо изменений в результате исследований. Напротив, А. Во^-Сагешш и соавт. в своих исследованиях подтвердили снижение этого показателя в аналогичном по структуре исследовании [цит. 2].
Таблица 5
Влияние бетаксолола на гемодинамику глаз здоровых, больных глазной гипертензией и первичной открытоугольной
глаукомой
Объект исследования Метод исследования Автор, год Результат
Здоровые люди ЦДК Schmetterer L., 1997 Без перемен
ГГ Steirgwalt Jr., 2001 Увеличение
ПОУГ Курышева Н.И., 2001 Лоскутов И.А., 2002 "
Плетизмография Morsman C.D., 1995 Снижение
Boles-Carenini А., 1994 Без перемен
ГНД ЦДК Harris А., 2000
Harris А., 1995
Гипотеза, что бетаксолол — селективный бета— блокатор — может улучшать глазной кровоток, избегая вазоконстрикции, как у неселективных бета-бло-каторов, побудило нескольких авторов к исследованию влияния этого препарата на различные сосуды в эксперименте и в клинике (табл. 5).
Суммируя результаты экспериментальных исследований можно сделать следующие выводы: влияние 0,5% раствора бетаксолола на кровоток в сосудах хори-оидеи глаз кроликов имело противоположные результаты, одни авторы (J.H. Kim и соавт.) выявили снижение показателей скорости кровотока, другие (J.W. Keil, P. Patel) подобных изменений не выявили [цит. 2].
Исследуя кровоток в сосудах ДЗН глаз кроликов методом лазерного спекла, М. Araie и К. Muta, выявили значительное увеличение скорости кровотока, в то время как S. Orgul подобных результатов не получил [цит. 2]. Влияние 0,5% раствора бетаксолола на кровоток у здоровых добровольцев в сосудах сетчатки изучалось несколькими исследователями различными методами: Y. Ishikawa и Y. Tamaki — методом лазерного спекла, L.E. Pullinat и R. Stodrmeister — методом окуло-осцилло-динамографии, A. Harris — методом плетизмографии, I.O. Haefliger — с помощью ретинального флоуметра Гейдельберга [цит. 2].
В результате этих исследований не было выявлено статистически значимых изменений кровотока в сосудах сетчатки здоровых глаз на фоне влияния бе-таксолола. Напротив, существуют исследования, подтверждающие усиление кровотока в сосудах сетчатки после использования 0,5% раствора бетаксолола у здоровых добровольцев (О. Arend и соавт., A. Yoshida и соавт., Y. Tamaki и соавт.) [цит. 2].
Исследуя у здоровых добровольцев кровоток ДЗН методом ЦДК, L. Schmetterer и соавт. не выявили статистически значимых изменений, в то время как A. Yoshida и соавт., Y. Tamaki и соавт. выявили усиление микроциркуляции ДЗН при длительном использовании 0,5% раствора бетаксолола [цит. 2].
Исследования C.D. Morsman и соавт., изучающих изменения пульсового кровотока больных ПОУГ, выявили снижение его показателей, в то время как A. Boles-Carenini и соавт. не выявили статистически значимых изменений [цит. 2].
Исследуя ретробульбарную гемодинамику методом ЦДК больных глаукомой нормального давления (ГНД), A. Harris [16, 17] и больных ПОУГ D.W. Evans
[15, 16] получили различные результаты — отсутствие статистически значимых изменений в первом случае и ухудшение гемодинамических параметров во втором. При этом И1 в глазничной артерии больных ПОУГ достоверно снижался, а у больных ГНД не изменялся.
Изучение кровотока в ЦАС больных, получавших 0,5% раствор бетаксолола, методом допплеровского картирования показало также неодинаковые результаты при обследовании больных ПОУГ — снижение И1 [18], больных ГНД — отсутствие изменений [19].
После рассмотрения результатов клинических исследований влияния бета-блокаторов на гемодинамику различных сегментов глаза в норме и при глаукоме становится понятно, что вопрос о сосудистых эффектах бета-блокаторов остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Аналоги простагландина F2-альфа и глазное кровообращение
Открытие влияния простагландинов (ПГ) на оф-тальмотонус позволило начать их использование в качестве терапевтических препаратов. В последние годы было выявлено несколько типов простагланди-новых рецепторов, специфичных для разных классов ПГ. Наиболее широко в тканях глазного яблока человека представлены FP-рецепторы, которые были обнаружены в цилиарной мышце и эпителии, в трабе-кулярной ткани, в меланоцитах радужки и в эпителии капсулы хрусталика. Ряд исследователей обнаружили, что при местном применении простагландины Е и F вызывают снижение ВГД. Эффект простагландинов F и особенно их аналогов оказался более выраженным. Снижение офтальмотонуса при местном применении ПГ происходит вследствие усиления увеосклерально-го оттока водянистой влаги.
Согласно последним данным, усиление увео-склерального оттока связано с разрежением экстра-целлюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничной мышцы. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, простагландины F2a вызывают усиление секреции матричных металлопротеаз (ММП) в тканях цилиар-ной мышцы. ММП секретируются, как неактивные проэнзимы, экстрацеллюлярно они превращаются в активные ферменты, которые могут разрушать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение ЭЦМ.
Таблица 6
Влияние латанопроста на гемодинамику глаз здоровых, больных глазной гипертензией и первичной открытоугольной глау-
комой
Объект исследования Метод исследования Автор, год Результат
Здоровые люди Плетизмография Geyer O., 2001 Увеличение
Sponsel W., 2002
Kuba G.B., 2001 Без перемен
ФАГ Seong G.J., 1999
ЛСМ Ishii K., Tamaki Y., 2001 Увеличение
ЦДК Tamaki Y., 2001 Без перемен
ПОУГ Лоскутов И.А., 2002 Увеличение
Nicolela M.T., 1996 Без перемен
Плетизмография Vetrugno M., 1998 Увеличение/снижение
ГНД McKibbin M., 1999 Увеличение
ПОУГ
Georgopoulos G.T., 2000
ПГ являются активными веществами и в малых количествах выполняют регуляторную роль в клетках и тканях. Так, в результате исследований была выявлена способность простагландинов F2a и Е2 в малых (пороговых) дозах уменьшать спазм сосудов, а в больших дозах увеличивать его [20].
Регулирующее влияние ПГ осуществляется через моделирование активности (повышение или понижение) рецепторов клеток, изменение образования внутриклеточного медиатора цАМФ, изменение кинетики кальция в клетке.
Латанопрост является аналогом простагланди-на F2a, первым из разработанных и одним из самых эффективных препаратов этой группы. Поскольку многие естественные простагландины оказывают заметное воздействие на сердечно-сосудистую систему, предполагается, что синтетические простагландины могут оказывать влияние на сосуды глаза.
Экспериментальные исследования на животных (глаза кроликов) методом меченых микросфер не выявили статистически значимых изменений регионарного кровотока при использовании латанопроста, за исключением переднего отдела глаза, где отмечалось увеличение кровотока [21, 22]. Однако исследования К. ^и и М. Araie и соавт. показали увеличение кровотока в сосудах ДЗН обезьян и кроликов при закапывании латанопроста [цит. 2].
Результаты клинических исследований влияния
латанопроста на гемодинамику глаз здоровых добровольцев и больных ПОУГ представлены в табл. 6.
Исследуя пульсовой кровоток глаз здоровых добровольцев, О. Geyer, W.E. Sponsel, G.B. Kuba обнаружили увеличение его показателей [цит. 2]. Напротив, G.J. Seong не выявил статистически значимых изменений кровотока в сетчатке, ДЗН или перипапил-лярной области при измерении с помощью ретиналь-ного флоуметра Гейдельберга [цит. 2].
Существует несколько исследований, в которых оценивалось влияние аналогов простагландинов на глазной кровоток больных глаукомой. М.Т. Nicolela и соавт. пришли к выводу, что в целом местное применение латанопроста приводит к статистически значимому снижению ВГД без изменения гемодинамики в ретробульбарных сосудах [цит. 2].
Напротив, М. Vetrugno в своем исследовании, сравнивая влияние латанопроста и 0,5% раствора ти-молола на пульсовой кровоток 24 глаз больных ПОУГ после 6 мес лечения, выявил увеличение его объема в первый день на 55,8% в глазах пациентов, получавших латанопрост, и последующее его снижение до 22,6% к концу наблюдения [цит. 2]. Тимолол не показал влияния на пульсовой кровоток при сравнимом с латанопростом снижении внутриглазного давления.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение возможности влияния синтетических простагланди-нов на гемодинамику глаз больных глаукомой.
Таблица 7
Влияние дорзоламида на гемодинамику глаз здоровых, больных глазной гипертензией и первичной открытоугольной глау-
Объект исследования
Метод исследования
Автор, год
Результат
Здоровые люди ПОУГ
СЛО ЛДВ ЦДК
СЛО
Harris А., 1996 Grunwald J.E., 1997 Лоскутов И.А., 2002 Harris А., 1999, 2000
Martinez А., 1999 Avunduk A.M., 2001
Увеличение Без перемен Увеличение (ЦАС) Без перемен Увеличение Без перемен
Ингибиторы карбоангидразы и глазное кровообращение
Установлено, что фермент карбоангидраза содержится в цилиарном теле и принимает активное участие в образовании водянистой влаги. Mеханизм действия всех ингибиторов карбоангидразы заключается в уменьшении активности фермента карбоангидразы, которая катализирует гидратацию и дегидратацию углекислого газа. Гидратация углекислого газа — главный процесс в цилиарных отростках, обеспечивающий продукцию водянистой влаги с помощью активного транспорта ионов натрия от цилиарных эпителиальных клеток в заднюю камеру глаза. Уменьшение активности этого фермента приводит к снижению скорости секреции ВГЖ.
В экспериментальных работах X. Martin и Н. Malina, Т. Wilson была обнаружена сосудорасширяющая способность препаратов ингибиторов карбо-ангидразы, что связывают с развитием метаболического ацидоза [цит. 15].
Наиболее эффективными ингибиторами карбоан-гидразы являются некоторые сульфаниламиды. Одним из таких препаратов, которые значительно снижают ВГД при местном применении, является дорзо-ламид.
При исследовании влияния дорзоламида на кровоток в сосудах сетчатки здоровых людей методами сканирующей лазерной офтальмоскопии и лазерной допплер-велосимметрией были выявлены как способность препарата увеличивать показатели кровотока [23], так и отсутствие какого-либо эффекта от его применения [24] (табл. 7).
Изучение влияния дорзоламида на кровоток в центральной артерии сетчатки и глазной артерии больных глаукомой с использованием метода ЦДК и СЛО в двух независимых исследованиях показало, что препарат не изменяет скоростные показатели в этих сосудах [19, 25, 26]. В то время как Т. Martinez и соавт. в аналогичном исследовании установили повышение показателей линейной скорости кровотока в этих же сосудах глаз [цит. 2].
Обзор доступной литературы показал отсутствие работ, посвященных оценке влияния гипотензивных препаратов на гемодинамику глаз у детей с врожденной глаукомой. Единичное исследование у больных с ювенильной глаукомой, применявших комбинацию 0,5% раствора тимолола и 2% раствора дорзоламида, было выполнено С. Costagliola и соавт. [27], которые методом ЛДФ определили улучшение кровообращения в зоне нейроретинального пояска, темпоральной и назальной ретинальных перипапиллярных областей на фоне применения данных препаратов.
Заключение
Исследования разных авторов влияния на глазное кровообращение различных групп гипотензивных препаратов заставляют предположить, что наряду со свойством снижать внутриглазное давление, препараты могут обладать какими-то дополнительными свойствами, которые позволяют им более эффективно сохранять зрительные функции больных глаукомой.
Авторы исследований, выявивших положительные с их точки зрения изменения каких-либо пара-
метров кровотока глаз делают вывод, что они могут быть обусловлены сосудистыми эффектами гипотензивных препаратов. Однако анализ всех исследований по воздействию гипотензивных препаратов на гемодинамику глаз в эксперименте и клинике, показывает, что методы исследования глазного кровообращения in vivo имеют множество недостатков. Основная проблема понимания исследований в области гемодинамики глаза состоит в том, что результаты разных методов практически не поддаются сравнению. Разные методы исследуют гемодинамику глазного яблока на свой лад, при этом давая информацию о различных участках кровоснабжения от глазничной артерии до капилляров сетчатки. Прямое сравнение результатов таких исследований практически невозможно.
После рассмотрения результатов клинических исследований влияния местных гипотензивных препаратов на гемодинамику различных сегментов глаза в норме и при глаукоме, становится понятно, что вопрос о сосудистых эффектах препаратов остается открытым и требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакшинский П.П. Влияние консервативной терапии и хирургического лечения на регионарную гемодинамику глаза при ПОУГ: Дисс. М.; 2000.
2. Costa Vital P. The effects of antiglaucoma and systemic medications on ocular blood flow. Progr. Retin. Eye Res. 2003; 22 (6): 769—805.
3. Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The role of ocular blood in the pathogenesis of glaucomatous damage. US Oph-thalm. Rev. 2011; 4 (2): 84—7.
4. Grieshaber M.C., Flammer J. Blood flow in glaucoma. Curr Opin. Ophthalmol. 2005; 16 (3): 79—83.
5. Лоскутов И.А. Роль нарушений микроциркуляции в сосудах глаза в патогенезе глаукоматозной нейропатии: Дите. М.: 2002.
6. Messerly J. Parasympathetic drugs in the eye. In: Orgul S., Flammer J., eds. Pnarmacotherapy in glaucoma. Bern: Verlag Hans Huber; 2000: 127—35.
7. Claridge K.G., Smith S.E. Diurnal variation in pulsatile ocular blood flow in normal and glaucomatous eyes. Surv. Ophthalmol. 1994; 38 (3): 198—205.
8. Ермакова В.Н. Экспериментальное и клинико-фармакологи-ческое изучение глазных форм адренергических и антиадре-нергических средств и применение их в лечении глаукомы: Дисс. М.; 1991.
9. Курышева Н.И. Бетаксолол в лечении первичной глаукомы. Глаукома. 2006; 2: 73—6.
10. Steigerwalt JrR.D., Belcaro G., CesaroneM.R., Laurora G., De-SanctisM.T., MilazzoM. Doppler ultrasonography of the central retinal artery in normal treated with topical timolol. Eye. 1993; 7 (3): 403—6.
11. Steigerwalt Jr R.D., Laurora G., Belcaro G.V., Ceserone M.R., DeSanctis M.T., Incandela L., Minicucci R. Ocular, retrobulbar blood flow in ocular hypertensives treated with topical timolol, betaxolol and carteolol. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2001; 17 (6): 537—44.
12. Schmetterer L., Strenn K., Findl O., Breiteneder H., Graselli U., AgneterE., EichlerH.G., WolztM. Effects of antiglaucoma drugs on ocular hemodynamics in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 1997; 61 (5): 583—95.
13. Morsman C.D., Bosem M.E., Lusky M., Weinreb R.N. The effect of topical beta-adrenoceptor blocking agents on pulsatile ocular blood flow. Eye. 1995; 9 (3): 344—7.
14. Trew D.R., Smith S.E. Postural studies in pulsatile ocular blood flow: 11 chronic open angle glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 1991; 75 (2): 71—5.
15. Evans D.W., Harris A., Cantor L.B. Primary open-angle glaucoma patients characterized by ocular vasospasm demonstrate a
different ocular vascular response to timolol versus betaxolol. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1999; 15 (6): 479—87.
16. Grieshaber M.C., Flammer J. Is the medication used to achieve the target intraocular pressure in glaucoma therapy of relevance? —An exemplary analysis on the basis of two beta-blockers. Progr. Retin. Eye Res. 2010; 29 (1): 79—93.
17. Harris A., Spaeth G.L., Sergott R.C., Katz L.J., Cantor L.B., Martin ВJ. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120 (2): 168—75.
18. Altan-Yaycioglu R., Turder G., Akdol S., Izgi B. The effects of beta-blockers os ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma: a color doppler imaging study. Eur. J. Ophthal-mol. 2001; 11 (1): 37—46.
19. Harris A., Arend O., Chung H.S., Kagemann L., Cantor L., Martin В. A comparative study of betaxolol and dorzolamide effect on ocular circulation in normal-tension glaucoma patients. Ophthalmology. 2000; 107 (3): 430—4.
20. Schmidt K.-G. Prostaglandin receptors in ocular tissues and their pharmacological influenced, In: Orgul S., Flammer J., eds. Pharmacotherapy in glaucoma. Bern: Verlag Hans Huber. 2000: 159—65.
21. Stjernschantz J., Selen G., Astin M., Karlsson M., Resul B. Effect of latanoprost on regional blood flow and capillary permeability in the monkey eye. Arch. Ophthalmol. 1999; 117 (10): 1363—7.
22. Stjernschantz J., Selen G., Astin M., Resul B. Microvascular affects of selective prostaglandin analogues in the eye with special reference to latanoprost and glaucoma treatment. Progr. Retin. Eye Res. 2000; 19 (4): 459—96.
23. Harris A., Arend O., Arend S., Martin В. Effects of topical dorzolamide on retinal and retrobulbar hemodynamics. Acta Ophthalmol. Scand. 1996; 74 (6): 569—72.
24. Grunwald J.E., Mathur S., Dupont J. Effects of dorzolamide hydrochloride 2% on the retinal circulation. Acta Ophthalmol. Scand. 1997; 75 (3): 236—8.
25. Avunduk A.M., Sari A., Akyol N., Ozturk O., Kapicioglu Z., Er-dol H., Imamoglu H.I. The one-month effects of topical betaxo-lol, dorzolamide and apraclonidine on ocular blood flow velocities in patients with newly diagnosed primary open-angle glaucoma. Ophthalmologica. 2001; 215 (5): 361—5.
26. Harris A., Arend O., Kagemann L., Garrett M., Chung H., Martin B. Dorzolamide, visual function and ocular hemodynamics in normal-tension glaucoma. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1999; 15 (3): 189—97.
27. Costagliola C., Campa C. Effect of 2% dorzolamide on retinal blood flow: a study on juvenile primary open-angle glaucoma patients already receving 0,5% timolol. Br. J. Ophthalmol. 2007; 63 (3): 376—9.
REFERENCES
1. Bakshinskij P.P. Influence of concervative therapy and surgical treatment on regionary haemo dynamics of eye at POUG: Diss. Moscow; 2000 (in Russian).
2. Costa Vital P. The effects of antiglaucoma and systemic medications on ocular blood flow. Progr. Retin. Eye Res. 2003; 22 (6): 769—805.
3. Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The role of ocular blood in the pathogenesis of glaucomatous damage. US Ophthalm. Rev. 2011; 4 (2): 84—7.
4. Grieshaber M.C., Flammer J. Blood flow in glaucoma. Curr Opin. Ophthalmol. 2005; 16 (3): 79—83.
5. Loskutov L.A. Role of violations of microcirculation in eye vessels in pathogenesis of glaucomatous neuropathy: Diss. Moscow; 2002 (in Russian).
6. Messerly J. Parasympathetic drugs in the eye. In: Orgul S., Flammer J., eds. Pnarmacotherapy in glaucoma. Bern: Verlag Hans Huber; 2000: 127—35.
7. Claridge K.G., Smith S.E. Diurnal variation in pulsatile ocular blood flow in normal and glaucomatous eyes. Surv. Ophthalmol. 1994; 38 (3): 198—205.
8. Ermakova V.N. Experimental and kliniko-pharmacological studying of eye forms of adrenergichesky and antiadrenergichesky
means and applications in glaucoma treatment: Diss. Moscow; 1991 (in Russian).
9. Kurysheva N.I. Betaksolol in treatment of primary glaucoma. Glaucoma. 2006; 2: 73—6 (in Russian).
10. Steigerwalt Jr R.D., Belcaro G., Cesarone M.R., Laurora G., De-SanctisM.T., MilazzoM. Doppler ultrasonography of the central retinal artery in normal treated with topical timolol. Eye. 1993; 7 (3): 403—6.
11. Steigerwalt Jr R.D., Laurora G., Belcaro G.V., Ceserone M.R.,DeSanctis M.T., Incandela L., Minicucci R. Ocular, retro-bulbar blood flow in ocular hypertensives treated with topical timolol, betaxolol and carteolol. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2001; 17 (6): 537—44.
12. Schmetterer L., Strenn K., Findl O., Breiteneder H., Graselli U., AgneterE., EichlerH.G., WolztM. Effects of antiglaucoma drugs on ocular hemodynamics in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 1997; 61 (5): 583—95.
13. Morsman C.D., Bosem M.E., Lusky M., Weinreb R.N. The effect of topical beta-adrenoceptor blocking agents on pulsatile ocular blood flow. Eye. 1995; 9 (3): 344—7.
14. Trew D.R., Smith S.E. Postural studies in pulsatile ocular blood flow: 11 chronic open angle glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 1991; 75 (2): 71—5.
15. Evans D.W., Harris A., Cantor L.B. Primary open-angle glaucoma patients characterized by ocular vasospasm demonstrate a different ocular vascular response to timolol versus betaxolol. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1999; 15 (6): 479—87.
16. Grieshaber M.C., Flammer J. Is the medication used to achieve the target intraocular pressure in glaucoma therapy of relevance? — An exemplary analysis on the basis of two beta-blockers. Progr. Retin. Eye Res. 2010; 29 (1): 79—93.
17. Harris A., Spaeth G.L., Sergott R.C., Katz L.J., Cantor L.B., Martin ВJ. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120 (2): 168—75.
18. Altan-Yaycioglu R., Turder G., Akdol S., Izgi B. The effects of beta-blockers os ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma: a color doppler imaging study. Eur. J. Ophthal-mol. 2001; 11 (1): 37—46.
19. Harris A., Arend O., Chung H.S., Kagemann L., Cantor L., Martin В. A comparative study of betaxolol and dorzolamide effect on ocular circulation in normal-tension glaucoma patients. Ophthalmology. 2000; 107 (3): 430—4.
20. Schmidt K.-G. Prostaglandin receptors in ocular tissues and their pharmacological influenced, In: Orgul S., Flammer J., eds. Pharmacotherapy in glaucoma. Bern: Verlag Hans Huber. 2000: 159—65.
21. Stjernschantz J., Selen G., Astin M., Karlsson M., Resul B. Effect of latanoprost on regional blood flow and capillary permeability in the monkey eye. Arch. Ophthalmol. 1999; 117 (10): 1363—7.
22. Stjernschantz J., Selen G., Astin M., Resul B. Microvascular affects of selective prostaglandin analogues in the eye with special reference to latanoprost and glaucoma treatment. Progr. Retin. Eye Res. 2000; 19 (4): 459—96.
23. Harris A., Arend O., Arend S., Martin В. Effects of topical dor-zolamide on retinal and retrobulbar hemodynamics. Acta Oph-thalmol. Scand. 1996; 74 (6): 569—72.
24. Grunwald J.E., Mathur S., Dupont J. Effects of dorzolamide hydrochloride 2% on the retinal circulation. Acta Ophthalmol. Scand. 1997; 75 (3): 236—8.
25. Avunduk A.M., Sari A., Akyol N., Ozturk O., Kapicioglu Z., Er-dol H., Imamoglu H.I. The one-month effects of topical betaxo-lol, dorzolamide and apraclonidine on ocular blood flow velocities in patients with newly diagnosed primary open-angle glaucoma. Ophthalmologica. 2001; 215 (5): 361—5.
26. Harris A., Arend O., Kagemann L., Garrett M., Chung H., Martin B. Dorzolamide, visual function and ocular hemodynamics in normal-tension glaucoma. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1999; 15 (3): 189—97.
27. Costagliola C., Campa C. Effect of 2% dorzolamide on retinal blood flow: a study on juvenile primary open-angle glaucoma patients already receving 0,5% timolol. Br. J. Ophthalmol. 2007; 63 (3): 376—9.
Поступила 30.04.13
