CC BY
37
УДК 591.51: 612.82: 615.37
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ВЕЩЕСТВ С ЦЕРЕБРОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
С ИМИПРАМИНОМ
Зайка Т. О., Евдокимов Д. В., Абрамец И. И.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького 83003, Донецк, пр. Ильича, 16 odoramenta@gmail.com
Реферат
Цель. Изучить влияние обладающих церебропротективной активностью веществ — пирацетама, диакамфа и соединения И-86 — 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола на эффекты имипрамина при моделировании поведенческой депрессии у крыс.
Материалы и методы. В исследованиях на срезах гиппокампа крыс оценивали церебропротектив-ную активность используемых веществ по их способности противодействовать угнетению синаптиче-ской передачи, вызываемому эксайтотоксичностью, аноксией/агликемией и оксидативным стрессом. В поведенческих опытах изучали синергическое взаимодействие исследуемых веществ и имипрамина по ослаблению беспомощности и ангедонии, вызываемых хроническим плавательным стрессом.
Результаты. В исследованиях на срезах гиппокампа установлены спектры церебропротективной активности пирацетама, диакамфа и соединения И-86.
Установлено, что пирацетам и соединение И-86 потенцируют антидепрессивное действие имипрамина, а диакамф обнаруживает аддитивный синергизм с антидепрессантом.
Заключение. Результаты исследования создают предпосылки для возможного совместного использования пирацетама, И-86 и антидепрессантов для усиления терапевтической активности последних. Церебропротекторы с аддитивным с антидепрессантами синергизмом лучше назначать в периоды между обострениями для пролонгирования ремиссий.
Ключевые слова: церебропротективное действие, поведенческая депрессия, имипрамин, диакамф, соединение И-86, синергизм.
Введение
Несмотря на то, что в экспериментальных доклинических условиях антидепрессанты почти идеально устраняют проявления вызванной хроническим стрессом различного генеза поведенческой депрессии их клиническая эффективность менее впечатляющая. Действительно, первичное назначение антидепрессантов, эффективность которых была установлена в экспериментальных исследованиях, предполагает достижение в течение 3-4 недель терапии уровня лекарственного ответа 50-75%. Из этого следует, что от 25 до 50% пациентов попадают в группу разнородных состояний, определяемых как «депрессии, резистентные к терапии» [1]. Сегодня не существует общепринятого определения феномена лекарственной резистентности. В большинстве своем использование этого термина подразумевает отсутствие удовлетворительного ответа на лечение.
Эффективность терапии антидепрессантами снижается при затяжном или хроническом типе течения депрессивного синдрома с циркулярностью в ремис-
сиях и медленно нарастающей прогредиентностью, при формировании «депрессивного стиля жизни». Резистентность больных к терапии антидепрессантами может также усиливаться за счет наличия сосудистых, эндокринных заболеваний, органических поражений мозга, во время инволюционного периода [2].
Коррекция резистентности к антидепрессантам является достаточно сложной задачей. Наиболее часто предлагается применение комбинированной терапии с добавлением или еще одного антидепрессанта («двойная терапия»), либо препарата из другой группы, усиливающего эффект основного антидепрессанта (усиленная терапия, аугментация). При двойной терапии к ранее применяемому препарату добавляют другой антидепрессант, причем механизм действия последнего по возможности не должен перекрываться с механизмом действия первого. Одними из первых в качестве средств, усиливающих действие антидепрессантов, эмпирически начали использовать препараты лития. Позже помимо препаратов лития для усиления действия антидепрессантов были использованы про-тивоэпилептические средства - вальпроат натрия, ла-
U
мотригин и карбамазепин, а также атипичные антип-сихотики [3, 4].
Из многообразия фактов, касающихся действия препаратов лития и антиконвульсантов на субклеточном, клеточном и системном уровнях, особого внимания заслуживает их церебропротективное действие. Так, на культивируемых нейронах коры и мозжечка установлено, что воздействие лития предотвращало эксайтотоксический апоптоз нейронов, вызываемый М-метил^-аспартатом [5]. При моделировании ишемического инсульта введение лития до или после процедуры ишемизации уменьшало объем инфаркта мозга и неврологические дефициты у крыс [6, 7]. Хроническое введение лития или натрия вальпроата вызывало увеличение объема субгенуального отдела префронтальной коры (ПФК) у больных почти до уровня здоровых людей, хотя у нелеченных больных с нарушениями настроения объем этого отдела ПФК был уменьшен ~ на 40 % по сравнению со здоровым контролем. Более того, стабилизаторы настроения в комбинации с препаратами базовой терапии вызывали больший прирост объема ПФК по сравнению только с базовой терапией [8].
В настоящее время симптоматику депрессии связывают с нейроатрофическими поражениями лим-бических структур мозга, ведающих эмоциями и когнитивными процессами. В этой связи целью данного исследования явилось выяснить характер влияния обладающих церебропротективной активностью веществ - лекарства пирацетама и фармакологических веществ диакамфа и соединения R-86 - на антидепрессивное действие имипрамина при моделировании поведенческой депрессии, вызванной воздействием хронического плавательного стресса.
Материалы и методы исследования
Исследования выполнены на 76 белых беспородных крысах массой 150-250 г, которые содержались в клетках по 4-6 особей, в условиях 12 часового цикла светлое/тёмное время (включение света в 7.00 часов) со свободным доступом к воде и пище. Исследования выполнены в соответствии с требованиями комиссии по биоэтике ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького».
Электрофизиологические исследования выполнены на срезах дорсального гиппокампа. Детали метода изложены ранее [9]. Срезы мозга толщиной 400 мкм готовили с помощью вибратома. Далее из поперечных срезов выделяли гиппокамп; срезы указанной структуры помещали в инкубационную камеру, где их су-перфузировали раствором Кребса следующего состава в мМ: NaCl - 124, KCl - 3; KH2PO4 - 1,25; NaHCO3 -26, CaCl2 - 2, MgSO4 - 1, D-глюкоза - 10. Через 90 мин инкубации один из срезов помещался в рабочую камеру объёмом 0,5 мл, где суперфузировался насыщенным карбогеном раствором Кребса при температуре 28° С; скорость протока раствора составляла 2 мл/ мин. В срезах гиппокампа регистрировали популя-ционные (п) ВПСП пирамидных нейронов области СА1, которые вызывали электрической стимуляцией
коллатералей Шаффера. Стимуляцию синаптических входов осуществляли с помощью биполярного нихро-мового электрода прямоугольными импульсами тока длительностью 0,1 мс, частотой 1 стимул в 10 с.
Эксайтотоксическое действие М-метил^-аспартата (НМДА) исследовали по методу, предложенному Liu Y. и др. [10]. Для этого на срезы гиппокампа воздействовали 50 мкМ НМДА в присутствии 1 мкМ глицина в течение 15 мин. После этого срезы переносили в инкубационную камеру, где они пребывали не менее 1 часа. В электрофизиологические исследования срезы брались через 1 час после прекращения действия НМДА. Аноксию и агликемию моделировали по методу Tian G. и Baker A. J. [11], для чего срезы помещали в камеру с атмосферой азота в раствор Кребса, где глюкоза была замещена эквивалентным количеством маннита на 7,5 мин при температуре 32° С. Затем срезы переносили в инкубационную камеру в аэрируемый раствор Кребса. В электрофизиологические исследования срезы брали через 1 час после прекращения процедуры аноксии и агликемии.
Оксидативный стресс моделировали по методу de Almeida L. M. и др. [12]. Для этого на срезы воздействовали раствором Кребса, содержащим Н2О2 в концентрации 1 мМ в течение 30 мин. После этого срезы переносили в инкубационную камеру и через 1 час их брали в электрофизиологическое исследование.
Уровень депрессивности крыс оценивали путем регистрации параметров показателей плавательного теста Порсолта (ПТП) [13]. Крыс помещали в плексигласовый цилиндр диаметром 46 см и высотой 45 см заполненный водой (температура 23-25° С) до уровня 30 см от дна. В первый день продолжительность плавания составляла 15 мин (претест); через 24 часа крыс помещали в воду на 6 мин и регистрировали основные параметры поведения с помощью видеосъемки и хранили их в виде отдельного файла. Поведение иммобилизации характеризовалось вертикальным расположением крыс, отсутствием движений, передние лапы прижаты к груди, задние лапы вытянуты, голова держалась над водой. Чем больше продолжительность иммобилизации, тем выше уровень депрессивности животных.
Характеризующий гедоническое поведение крыс тест предпочтения потребления сладкого раствора по сравнению с потреблением воды реализовали по методу Benelli A. и др. [14]. Для этого в первые сутки крыс помещали в индивидуальные клетки с двумя поилками, заполненными 1% раствором сахарозы. Следующие сутки в одной поилке была вода, а в другой -раствор сахарозы. 23 часа третьих суток животных подвергали пищевой и водной депривации, а затем на 60 мин в клетку возвращали предварительно взвешенные 2 поилки, заполненные водой и раствором сахарозы. По истечению часа поилки взвешивали. В последующие 2 часа четвертых суток животные получали пищу и воду, после чего на 21 час их лишали пищи и воды. Затем опять на 1 час возвращали поилки и определяли показатель предпочтения потребления раствора сахарозы, выражаемый в %, который определяли по формуле:
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
П = вес потребленного раствора сахарозы/вес потребленной жидкости • 100.
Эту же процедуру воспроизводили на 20-й день после прекращения плавательного стресса.
Экспериментальный депрессивный синдром моделировали по методу Sun P. и др. [15]. Для этого крыс ежедневно на протяжении пяти дней помещали в воду на протяжении 10 мин после определения исходных показателей ПТП. Через 20 суток после последнего сеанса плавания определяли время иммобилизации. Имипрамин в дозах 20 и 5 мг/кг, а также комбинации имипрамин в дозе 5 мг/кг + У дозы пирацетама (50 мг/ кг) или диакамфа (5 мг/кг), или соединения R-86 (5 мг/ кг) вводили внутрибрюшинно один раз в сутки, начиная с первого дня после прекращения пятидневной стрессогенной процедуры. Контрольным животным вводили равный объем растворителя (0,9% раствор NaCl). У контрольных и опытных животных на 20-й день после прекращения стрессогенной процедуры регистрировали изменения параметров ПТП и пред-
почтения потребления раствора сахарозы. Каждая серия опытов выполнена на 8-10 животных.
Результаты исследований обработаны общепринятыми методами вариационной статистики с помощью лицензионной программы «Medstat». Для каждой серии определяли среднюю и стандартную ошибку средней. Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
В первой части исследований были определены и уточнены данные, касающиеся спектров церебропро-тективной активности пирацетама, диакамфа [(±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой кислоты гидрохлорида] и соединения R-86 (3,2'-спиро[(2-амино-3-циано 4,5-дигидропирано[3,2-С] хромен-5-он)-5-метил-2'-оксиндола) в исследованиях на переживающих срезах гиппокампа крыс. Результаты этих исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1
Относительная активность препаратов по их влиянию на исследуемые электрофизиологические параметры после 10 дней системного введения крысам
Уменьшение исследуемых параметров Исследуемые вещества, используемая доза
Пирацетам 100 мг/кг Диакамф 10 мг/кг Соединение R-86 10 мг/кг Имипрамин 20 мг/кг
Глутаматная эксайтотоксичность 1,15±0,07 1,00±0,10 1,40±0,09 1,33±0,09
Оксидативный стресс 3,00±0,18 3,00±0,21 1,87±0,13 -
Аноксические повреждения 2,14±0,15 3,09±0,24 2,39±0.16 1,76±014
Примечание. Показатель, равный 1,0 свидетельствует об отсутствии влияния; показатель >1,0 указывает во сколько раз уменьшился исследуемый параметр.
У ноотропа пирацетама при хроническом введении препарата в течение 10 дней наиболее выраженный компонент церебропротективного действия - антиокси-дантная активность; на 1/3 слабее выражено антианок-сическое действие и минимальную активность препарат проявляет в противодействии глутаматной эксайтоток-сичности (табл. 1). Диакамф при использовании в дозе 10 мг/кг в тот же период не оказывал влияния на эксайто-токсические повреждения нейронов, но вещество обладает одинаковой достаточно выраженной активностью, проявляющейся ослаблением повреждений нейронов, вызываемых оксидативным стрессом и дефицитом кислорода (табл. 1). Соединение R-86, используемое также, как и диакамф, максимально по сравнению с другими исследуемыми веществами противодействует эксайто-токсическим повреждениям нейронов.
На 1/3 вещество слабее по сравнению с диакамфом ослабляет липопероксидативные повреждения нейронов. Антианоксическая активность почти такая же, как у пирацетама, но менее выраженная по сравнению с диакамфом (табл. 1). Помимо перечисленных компонентов соединение R-86 обладает также антиглю-кокортикоидной активностью, уменьшая вызываемые токсической дозой дексаметазона повреждения пира-
мидных нейронов гиппокампа в 1,87 раза (не иллюстрировано). Таким образом, исследуемые вещества обладают церебропротективным действием.
В результате применения в настоящем исследовании стрессогенного воздействия - последовательного в течение 5 дней плавания крыс на протяжении 10 мин ежедневно - у животных развивается поведенческая депрессия, которая длится на протяжении месяца после прекращения стрессогенной процедуры. Основные проявления поведенческой депрессии - возрастание беспомощности, которую оценивали по изменению времени иммобилизации в ПТП, и развитие ангедо-нии, которая характеризуется снижением величин показателя предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой. Так, у контрольных крыс время иммобилизации в ПТП составляло 45,5±2,3 с; на 20-й день после прекращения стрессогенного воздействия этот показатель возрастал (p <0,05) до 83,4±3,0 с (табл. 2). Подобным образом у контрольных крыс показатель предпочтения потребления раствора сахарозы был равен 79,4±2,4%, а через 20 дней после прекращения стрессогенного воздействия он уменьшался (p <0,05) до 66,6±2,1% (табл. 2), что указывает на развитие ангедонии.
Хроническое на протяжении 20 дней введение имипрамина в «работающей» дозе 20 мг/кг оказывало типичное антидепрессивное действие, ослабляя проявления вызываемой плавательным стрессом поведенческой депрессии. Действительно, как следует из таблицы 2, имипрамин в указанной дозе уменьшал (р <0,05) время иммобилизации крыс в ПТП как показатель беспомощности от 83,4±3,0 с до 40,2±1,8 с. Кроме того, антидепрессант ослаблял ангедонию, о чем свидетельствует возрастание показателя предпочтения потребления раствора сахарозы от 66,6±2,1% до 85,5±3,4% (табл. 2). В то же время, хроническое введение импрамина в дозе 5 мг/кг (1/4 от ранее используемой) не оказывало влияния на проявления вызываемой плавательным стрессом поведенческой депрессии как на показатель беспомощности, так и ангедонию (табл. 2).
Однако при совместном хроническом введении имипрамина в «неработающей» дозе 5 мг/кг совмест-
но с пирацетамом в дозе 50 мг/кг, в которой пираце-там самостоятельно уменьшал время иммобилизации до 58,6±2,7 с, время иммобилизации уменьшалось (р <0,05) до 36,6±2,4 с против 74,4±3,6 с при введении только имипрамина в дозе 5 мг/кг (табл. 2). Следовательно, при совместном введении % эффективной дозы имипрамина с пирацетамом нами был получен эффект, как от полной дозы антидепрессанта. Подобным образом при хроническом совместном введении имипрамина и пирацетама в дозах 5 и 50 мг/кг соответственно показатель предпочтения потребления раствора сахарозы возрос с 66,6±2,1% у крыс, которым вводили растворитель, до 88,2±3,6% (р <0,05; табл. 2). В то же время эти показатели при введении только имипрамина в дозе 5 мг/кг составили 63,6±2,7%, а при введении только пирацетама в дозе 50 мг/кг -71,6±2,9%. И в этом случае введение парциальных доз имипрамина и пирацетама дает такой же эффект, как и полная доза импрамина.
Таблица 2
Влияние хронического на протяжении 20 дней введения имипрамина и комбинаций парциальных доз имипрамина и веществ с церебропротективным действием на показатели вызываемой плавательным
стрессом поведенческой депрессии
Вводимые вещества Время иммобилизации (с) Предпочтения потребления раствора сахарозы (%)
Контроль без веществ 83,4 ± 3,0 66,6 ± 2,1
Имипрамин 20 мг/кг 40,2 ± 1,8* 85,5 ± 3,4*
Имипрамин 5 мг/кг 74,4 ± 3,6 63,6 ± 2,7
Имипрамин 5 мг/кг + пирацетам 50 мг/кг 36,6 ± 2,4# 88,2 ± 3,4#
Имипрамин 5 мг/кг + диакамф 5 мг/кг 63,2 ± 2,4# 78,5 ± 3,4#
Имипрамин 5 мг/кг + R-86 5 мг/кг 26,5 ± 2,3# 81,3 ± 3,2#
Примечание. * - величины отличаются от контроля при р <0,05; # - величины отличаются от показателей активности имипрамина (5 мг/кг) при р <0,05.
Иные результаты были получены при совместном введении имипрамина и диакамфа в дозе 5 мг/кг. Время иммобилизации крыс в ПТП в этом случае уменьшалось до 63,2±2,4 с против 74,4±3,6 с у крыс, которым вводили только имипрамин (табл. 2). Хроническое введение только диакамфа в дозе 5 мг/кг уменьшало время иммобилизации крыс до 68,6±2,7 с. Что касается показателя предпочтения потребления раствора сахарозы, то при совместном введении имипрамина и диа-камфа в дозе 5 мг/кг крысам со стресс-индуцируемой поведенческой депрессией он возрастал до 78,5±3,4% против 63,6±2,7% у крыс, которым вводили только имипрамин в дозе 5 мг/кг (табл. 2). Диакамф при самостоятельном хроническом введении в той же дозе повышал этот показатель до уровня 70,8±2,6%. Следовательно, совместное введение парциальных доз ими-прамина и диакамфа в отличие от пирацетама дает эффект меньший, нежели полная доза антидепрессанта.
Экстраполяция результатов позволяет предположить, что при совместном введении парциальных доз ими-прамина и диакамфа происходит суммирование их эффектов, т. е. имеет место аддитивный синергизм [16].
При совместном введении «неработающей» дозы имипрамина (5 мг/кг) и соединения R-86 в такой же дозе время иммобилизации крыс уменьшалось до 26,5±2,3 с против 74,4±3,6 с у крыс, которым вводили только имипрамин в дозе 5 мг/кг (табл. 2). Хроническое введение соединения R-86 в дозе 5 мг/кг уменьшало время иммобилизации крыс до 52,7±5,8 с. При совместном введении имипрамина и соединения R-86 в дозах 5 мг/кг наблюдали возрастание показателя предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой до 81,3±3,2% по сравнению с 63,6±2,7% у крыс, получавших только имипрамин в дозе 5 мг/ кг (табл. 2). Соединение R-86, вводимое на протяже-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
нии 20 дней в дозе 5 мг/кг, вызывало увеличение этого показателя до 72,2±3,1%. Таким образом, судя по величинам показателей времени иммобилизации крыс и предпочтения потребления сладкого раствора, при совместном введении У дозы имипрамина и У дозы соединения R-86 получали такие же эффекты, как и от полной дозы имипрамина (табл. 2). Следовательно, эти факты позволяют думать, что соединение R-86, подобно пирацетаму потенцирует антидепрессивное действие имипрамина.
С позиций общей фармакологии усиление эффектов одного вещества другим (потенцированный синергизм), наблюдаемое при совместном введении им-прамина и пирацетама, имеет место в том случае, если вещества действуют на разные молекулярные мишени и/или на разные, но функционально связанные клетки. Сложение же эффектов двух веществ происходит в ситуации, когда оба вещества действуют на одни и те же молекулярные субстраты или клетки [16]. Ослабление разными антидепрессантами, в том числе и импрамином, проявлений депрессии у больных и поведенческой депрессии у животных связывают с интенсификацией сигнального пути «аденилатцикла-за - цАМФ - протеинкиназа А - транскрипционный фактор CREB». Последний активирует ряд генов и, в первую очередь, усиливает экспрессию нейротрофи-на BDNF [17]. С другой стороны, имеются косвенные указания на то, что пирацетам также повышает в мозге уровень данного нейротрофина. Это совпадающие сигнальные пути, активируемые имипрамином и пи-рацетамом. Но пирацетам оказывает прямое действие на мембраны митохондрий нейронов, улучшает их функциональное состояние и повышает устойчивость нейронов к повреждающим действиям оксидативного стресса и гипоксии [18]. Можно думать, что влияние имипрамина на экспрессию BDNF и влияние пираце-тама на митохондрии может обеспечить потенцированный синергизм при их совместном применении. Трактовка же потенцирующего влияния соединения R-86 на эффекты имипрамина затруднительна. Ведущий компонент церебропротективной активности имипрамина - антианоксическое действие (табл. 1). Вряд ли ослабление липопероксидации соединением
R-86 обеспечивает потенцирование, поскольку наличие этого эффекта у диакамфа не дает потенцирования (табл. 2). Не исключено, что источник потенцирования соединением R-86 эффектов имипрамина - разные аспекты функционального антагонизма веществ с НМДА глутаматными рецепторами. В острых опытах установлено, что R-86 неконкурентно блокирует рецепторы, а антидепрессанты, в том числе и имипра-мин, угнетают биосинтез мРНК субъединиц НМДА глутаматных рецепторов при хроническом введении
[19].
Представляется, что аддитивный синергизм, который наблюдается при совместном введении парциальных доз имипрамина и диакамфа не связан с антиоксидантной активностью последнего, поскольку этот вид нейропротективной активности одинаковый у пирацетама и диакамфа (табл. 1), но пирацетам потенцирует действие имипрамина, а эффекты имипра-мина и диакамфа суммируются (табл. 2). Маловероятно, что источником суммирования эффектов двух веществ может быть антиэксайтотоксическое действие, поскольку оно отсутствует у диакамфа и умеренно присуще имипрамину (табл. 1). Более вероятно, что суммирование эффектов имипрамина и диакамфа происходит за счет сложения их антианоксического эффекта, который более выражен у диакамфа (табл. 1).
Заключение
Практическое значение полученных результатов видится следующим образом. Пирацетам и соединение R-86, которые потенцируют антидепрессивное действие имипрамина, целесообразно использовать в период обострения депрессии для аугментации действия традиционных антидепрессантов. Действительно, потенцированный синергизм, по-видимому, обеспечивает усиление пирацетамом действия антидепрессантов при лечении депрессивных расстройств
[20]. С другой стороны, нейропротекторы (типа диа-камфа), не потенцирующие действие антидепрессантов, лучше использовать в межприступный период депрессии для пролонгирования ремиссии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anderson IM, Nutt DJ, Deakin JFW. Evidence-based guidelines for treating depressive illness with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol. 2000; 14 (1): 3-20.
2. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессия и резистентность. Практическое руководство для врачей. М.: Риор: инфра-м.; 2013.
3. Дамулин И.В., Суворова И.А. Современная концепция повышения эффективности терапии антидепрессантами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 115 (3): 106-112.
4. Nierenberg AA, Ostacher MJ, Calabrese JR, et al. Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone. Am J Psychiatry. 2006; 163 (2): 210-216.
5. Chuang DM. Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative
diseases? Crit Rev Neurobiol. 2004; 16 (1): 83-90.
6. Ren M, Senatorov VV, Chen RW, et al. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Nat Acad Sci USA. 2003; 100: 6210-6215.
7. Xu J, Culman J, Blume A, Brecht S, et al. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. Stroke. 2003; 34: 1287-1292.
8. Drevets WC. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240-249.
9. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Талалаенко А.Н. Центральная глутаматергическая синаптическая передача при поведенческой депрессии у крыс. Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. 2006; 2 (1-2): 22-30.
10. Liu Y, Wong TP, Aarts MW. NMDA-receptor subunits have differential roles in mediating exitotoxic neuronal death in vitro and in vivo. J Neurosci. 2007; 27 (11): 2846-2857.
u
11. Tian GF, Baker AJ. Protective effect of high glucose against ischemia-induced synaptic transmission damage in rat hippocampal slices. J Neurophysiol. 2002; 88 (2): 236-248.
12. de Almeida L, Leite MC, Tomazi AP. Rosveratrol protects against oxidative injury induced by H2O2 in acute hippocampal slice preparations from Wistar rats. Arch Biochem Biophys. 2008; 480 (1): 27-32.
13. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioural despair in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine. Eur J Pharmacol. 1978; 51 (3): 291-294.
14. Benelli A, Filaferro M, Bertolini A. Influence of S-adenosyl-L-methionine on chronic mild stress-induced anhedonia in castrated rats. Br J Pharmacol. 1999; 127 (3): 645-654.
15. Sun P, Wang F, Wang L. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: a
transcranial magnetic stimulation study. J Neurosci. 2011; 31 (45): 16464-16472.
16. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГОЭТАР; 2010.
17. Pitenger C, Duman RS. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neurosychopharmacology. 2008; 33
(1): 88-109.
18. Keil U, Scherping I, Hauptmann S. Piracetam improves itochondrial dysfunction following oxidative stress. Br J Pharmacol. 2006; 147
(2): 199-208.
19. Skolnick P, Popik P, Trullas R. Glutamate-based antidepressants: 20 years on. Trends Pharmacol Sci. 2009; 30 (11): 563-569.
20. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике. М.: Берег; 2000.
EXPERIMENTAL RESEARCHES OF INTERACTIONS OF SUBSTANCES WITH CEREBROPROTECTIVE ACTIVITY WITH IMIPRAMINE
Zayka T. O., Evdokimov D. V., Abramets 1.1.
M. Gorkiy Donetsk's National Medical University 83003, Donetsk, Ilicha ave., 16 odoramenta@gmail.com
Abstract
Purpose. To ascertain impact of the cerebroprotective substances — piracetam, diacamphe and R-86 (3,2'-spiro-pyrrolo-2-oxindole) — on the effects of imipramine under conditions simulation of behavioral depression on rats.
Materials and methods. It was appraised a cerebroprotective activity of used substances on its ability to counteract to inhibition of synaptic transmission evoked by exitotoxicity, anoxia/aglycemia and oxidative stress in experiments on rat hippocampal slices. It was explored synergic interaction of used substances with imipramine on decreasing of helplessness and anhedonia evoked by action of the chronic swimming stress in behavioral experiments.
Results. It was ascertained the spectrums of cerebroprotective activity of piracetam, diacamphe and substance R-86 in experiments on the hippocampal slices. It was educed that pyracetam potentiates of imipramine antidepressive action, but diacamphe demonstrates a additive synergism with antidepressant.
Conclusion. The results of essays set up supposition for possible mutual using piracetam, R-86 and antidepressants for reinforcement of therapeutical activity of antidepressants. The cerebroprotective substances with additive synergism with antidepressants superior to use for prolongation of remission.
Keywords: cerebroprotective action, behavioral depression, imipramine, piracetam, diacamphe, substance R-86.
