Экспериментальное исследование патогенетических механизмов развития метаболического синдрома и возможности их коррекции с помощью азилсартана

Петренко В.И.; Кубышкин А.В.; Фомочкина И.И.; Гордиенко А.И.; Сорокина Л.Е.; Кучеренко А.С.

УДК 616-008.9-092.4+615.03

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ АЗИЛСАРТАНА

Петренко В. И.1, Кубышкин А. В.1, Фомочкина И. И.1, Гордиенко А. И.2, Сорокина Л. Е.1, Кучеренко А. С.1

'Кафедра общей и клинической патофизиологии, 2Центральная научно-исследовательская лаборатория, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия

Для корреспонденции: Петренко Виталина Игоревна, кафедра общей и клинической патофизиологии,

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО « КФУ

vitalina@mail.ru

For correspondence: Petrenko V.I., Department of General and Clinical Pathophysiology, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: petrenko-vitalina@mail.ru

Information about authors:

Petrenko V. I., https://orcid.org/0000-0001-9451-1757 Kubyshkin A. V., https://orcid.org/0000-0002-1309-4005 Fomochkina I. I., https://orcid.org/0000-0003-3065-5748 Gordienko A. I., https://orcid.org/0000-0002-1475-6138 Sorokina L. E., https://orcid.org/0000-0002-1862-6816 Kucherenko A. S., https://orcid.org/0000-0002-5861-190X

РЕЗЮМЕ

Целью данной научной работы явилось экспериментальное изучение патогенеза метаболического синдрома (МС) на молекулярном уровне для ранней диагностики и лечения, анализ нарушений углеводно-липидного обмена и маркеров системного воспаления, а также оценка эффективности его патогенетической коррекции с помощью блокатора рецепторов ангиотензина-II 1 типа (БРА-1) нового поколения - азилсартана. Материалы и методы. Исследование было проведено на 36 белых крысах-самцах линии Wistar в возрасте 12-15 нед. В качестве модели МС использовалась модель кормления твердым кормом с 60%-м содержанием фруктозы на протяжении 24 недель. В качестве препарата коррекции использовался БРА-1 - Азилсартан («Эдарби», Такеда, Япония) в дозировке 1 мг/кг в сутки с 15-й нед. кормления. Результаты. Экспериментальный МС сопровождался развитием висцерального ожирения, гипергликемией и гипертриглицеридемией. Раннее (на 14-й неделе эксперимента) определение молекулярных маркеров нарушения углеводно-липидного обмена и реакции системного воспаления показало статистически значимое снижение экспрессии транспортера глюкозы 4 типа (GLUT 4) и пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов типа гамма (PPAR-y) еще до развития биохимических сдвигов (р<0,001). Также развитие МС сопровождалось повышенной экспрессией толл-подобных рецепторов (TLR 4) и увеличением C-реактивного белка (СРБ) в плазме крови по сравнению с контролем. Применение азилсартана предотвращало развитие клинических признаков МС - висцерального ожирения, подавляло реакцию низкоинтенсивного воспаления и нарушения углеводно-липидного обмена на фоне активации внутриядерных рецепторов PPAR-y. Заключение. Развитие МС сопровождается запуском сигнальных воспалительных путей, что проявляется нарушениями углеводно-липидного обмена и развитием висцерального ожирения. Использование вышеуказанных молекулярных маркеров позволяет диагностировать МС на ранних стадиях. Применение БРА-1 нового поколения азилсартана при МС оказывает плейотропное действие, эффективно снижая степень выраженности молекулярных воспалительных и метаболических нарушений и клинических проявлений.

Ключевые слова: метаболический синдром, молекулярные маркеры, системное воспаление, активаторы PPAR- y, азилсартан.

EXPERIMENTAL STUDY OF PATHOGENETIC MECHANISMS OF THE METABOLIC SYNDROME AT THE MOLECULAR LEVEL AND ITS CORRECTION WITH AZILSARTAN

Petrenko V. I., Kubyshkin A. V., Fomochkina I. I., Gordienko A. I., Sorokina L. E., Kucherenko A. S.

Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

The aim of the research was an experimental study of the development of metabolic syndrome (MS) at the molecular level for early diagnosis and treatment, analysis of markers of carbohydrate-lipid metabolism disorders and systemic inflammation on the experimental model of MS in rats, as well as evaluation of the effectiveness of its pathogenetic correction using angiotensin-II type 1 receptor blocker (BRA-1) of a new generation - azilsartan. Materials and methods. The study was conducted on 36 white male Wistar rats aged 12-15 weeks. As a model of MS, the model of feeding with solid food with 60% fructose for 24 weeks was used. As a correction drug BRA-1: Azilsartan («Edarbi»,

крымский журнал экспериментальной и клинической медицины

Takeda, Japan) was used in a dosage of 1 mg/kg per day from the 15th week of experiment. Results. Feeding with food rich in fructose was accompanied by the development of MS in the form of visceral obesity and hyperglycemia, hypertriglyceridemia. Early (at 14th week) screening for molecular markers of carbohydrate-lipid metabolism disorders and systemic inflammation response showed statistically significant decrease in the expression of Type 4 Glucose Transporter (GLUT 4) and Peroxisome Proliferator-activated gamma (PPAR-y) receptors before the development of biochemical shifts (p<0.001). Also, the development of MS was accompanied by increased expression of Toll-like receptors (TLR 4) and an increase in C-reactive protein (CRP) in plasma compared with the control. The use of Azil-sartan prevented the development of clinical signs of MS - visceral obesity, inflammatory reaction and disorders of carbohydrate-lipid metabolism against the background of the activation of intra-nuclear receptors PPAR-y. Conclusion. The development of MS is accompanied by the launch of signal inflammatory pathways, which manifests itself as a violation of carbohydrate-lipid metabolism and the development of visceral obesity. Screening of molecular markers allows to diagnose MS at early stages. The use of a new generation of BRA-1 Azilsartan in MS has a pleiotropic effect in the form of a partial agonist PPAR-y, effectively reducing the severity of clinical and molecular inflammatory and metabolic disorders.

Key words: metabolic syndrome, molecular markers, systemic inflammation, PPAR - y activators, azilsartan.

Важной задачей современной медицинской науки является изучение патогенетических механизмов развития метаболического синдрома (МС), а также разработка методов его ранней диагностики и лечения. Актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, поскольку известно, что МС сопряжен с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2 типа (СД 2) и онкологических заболеваний [1; 2; 3]. Распространение «смертельного синдрома Х» набирает все большие обороты - согласно прогнозам ВОЗ, к 2025 году в мире число пациентов, страдающих МС, составит 300 млн. человек.

Согласно современным стратегиям развития медицины и науки РФ, направленным на раннюю диагностику и лечение, а также персонифицированный подход, особенно актуальным является изучение патогенеза МС на мо-лекулярно-генетическом уровне и разработка новых диагностических карт для раннего скрининга и коррекции. Известно, что МС является мультифакториальным заболеванием, в котором участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы. Особое внимание сегодня уделяется изучению эпигенетических механизмов генного регулирования, когда под воздействием несбалансированной диеты (избыток жирной или богатой углеводами пищи) модифицируется мембранная структура рецепторов иммунного реагирования, а также маркеров, ответственных за углеводно-липид-ный обмен, что приводит к запуску реакции воспаления [4]. В настоящее время особый интерес представляет изучение пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов типа гамма (РРАЯ-у), группы внутриядерных рецепторов, ответственных за обменные процессы в клетке [5]. Уровень их экспрессии до-

стоверно коррелирует с чувствительностью жировых клеток к инсулину, их дифференци-ровкой, окислением жирных кислот и метаболизмом липидов и углеводов в целом. Нарушении работы данных рецепторов может быть одной из причин инсулинорезистентности.

Одну из ключевых ролей в патогенезе МС играет реакция системного воспаления, которая запускается через толл-подобные рецепторы 4 типа (ТЬЯ 4) - проводимый МАР-киназный сигнальный путь. ТЬЯ являются первым звеном в реакциях иммунной защиты, распознают патоген-ассоциирован-ные молекулярные паттерны (РАМРз), также эндогенные лиганды - свободные жирные кислоты (СЖК, триглицериды (ТГ), запуская каскад реакций синтеза транскрипционных факторов (ОТ-кБ, РРАК^) и медиаторов воспаления (1Ь-1, 1Ь-6, ТОТ- а), в результате чего не только нарушается углеводно-ли-пидный обмен, снижается внутриканальный транспорт глюкозы основным переносчиком глюкозы СЬиТ-4, но также активируются факторы роста, стимулирующие пролифе-ративные и воспалительные процессы, замыкая таким образом порочный круг [6].

В качестве одного из перспективных современных направлений патогенетической коррекции МС рассматривается применение агонистов РРАЯ-у. Этим эффектом обладают тиазолиндионы (глитазоны), фибраты, блокаторы рецепторов ангиотензина 1-типа (БРА-1). Последние широко используются в клинической парктике для лечения сердечнососудистых заболеваний - артериальной ги-пертензии, осложнений СД 2 типа и др. [7].

Одним из наиболее эффективных препаратов группы БРА-1, обладающим кардио- и нефропротективными свойствами, а также

регулирующим метаболизм, является азилсар-тан. Его действующее вещество - азилсартана медоксомил представляет собой производное телмисартана, однако, благодаря липофиль-ной основе, лучше проникает в мембраны клеток, достигая таким образом внутриядерных структур, где и оказывает регулирующее транскрипционное влияние на PPARs рецепторы [8].

Таким образом, целью настоящей работы стало экспериментальное изучение патогенеза метаболического синдрома на молекулярном уровне для ранней диагностики и лечения, анализ маркеров углевод-но-липидного обмена и системного воспаления, а также оценка эффективности его патогенетической коррекции с помощью блокатора рецепторов ангиотензина-II 1 типа нового поколения - азилсартана.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Экспериментальной исследование выполнено на 36 белых крысах-самцах линии Wistar категории SPF, масса тела 280-300 грамм (питомник ФИБХ РАН «Пущино») возрастом 1215 нед.). Эксперимент одобрен комитетом по биоэтике ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского» (протокол № 1 от 17 января 2018 г.). В качестве модели МС использовали фруктоз-ную модель кормления кормом с 60%-м содержанием фруктозы на протяжении 24 нед. (fructose-fed rats, Research Diet, USA) [9-11]. Развитие МС оценивали с помощью критериев Международной диабетической федерации (IDF, 2005). В качестве препарата коррекции использовался БРА-1 азилсартан (азилсартана медоксомил) («Эдарби», Такеда, Япония) в дозировке 1 мг/кг в сутки. Препарат вводился перорально с помощью зонда ежедневно, начиная с 15-й недели кормления.

В соответствии с целью исследования было сформировано 3 группы животных:

1. МС в течение 24 недель без коррекции (n=12).

2. МС в течение 24 недель на фоне применения азилсартана, начная с 15-й недели (n=12).

3. Группа контроля (n=12).

В ходе эксперимента использовались следующие методы исследования: соматометри-ческие - исследование массы тела и жировой клетчатки крыс; биохимические - определение уровня глюкозы сыворотки крови и липидо-грамма, также определение глюкозы капиллярной крови с помощью глюкометра (One Touch Select); иммуноферментный анализ (ИФА) -определение концентрации TLR 4, GLUT-4,

PPAR-y, а также содержания СРБ в сыворотке крови (тест-системы производства «CUSABIO BIOTECH Co., Ltd»). Уровень экспрессии молекулярных маркеров оценивали на 14-й неделе (до начала применения препарата) и в конце эксперимента - на 24 неделе во всех группах.

Все исследования проводились с помощью приборов и оборудования, прошедших метрологическую проверку и аттестацию на базе Центра коллективного пользования «Молекулярная биология» Медицинской академии им. С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского».

Статистические анализ выполнялся с помощью программы Statistica 10.0 c использованием параметрических (T-критерий Стьюдента) и непараметрических критериев (W-критерий Вилкоксона).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате исследования выявлено, что экспериментальное моделирование МС с применением диеты с 60%-м содержанием фруктозы на протяжении 24 недель, сопровождается классическими признаками развития МС, среди которых центральным признаком является висцеральное ожирение. При этом в группе животных с МС без коррекции масса висцеральной жировой клетчатки увеличилась более, чем в 2 раза (р<0,001) по отношению к контрольному значению. Применение азилсартана при МС предотвращало развитие ожирения - масса жировой клетчатки крыс данной группы находилась на уровне контрольных значений.

В ходе проведения эксперимента было установлено, что вследствие длительной компенсации за счет гиперинсулинемии, уровень глюкозы крови в группе животных с МС в течение некоторого времени оставался в пределах референсных значений. Начиная с 18 недели появилась тенденция к развитию гипергликемии, что можно расценивать как показатель развития инсулинорезистентно-сти. Так на 24-й неделе эксперимента у крыс в контрольной группе показатель глюкозы в сыворотке крови составил 5,8 ммоль/л, а в группе с моделью МС - 6,8 ммоль/л, что на 17,2% (р<0,05) выше контроля. Так же наблюдалась стойкая тенденция к снижению данного показателя в группе с МС, принимавшей азилсартан (5,0 ммоль/л), по отношению к группе без лечения и к контролю (процентная разница оказалась достоверно значимой и составила 36 %, р<0,01) (табл. 1).

2018, т. 8, № 4

крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины

Таблица 1

Динамика изменения уровня глюкозы (ммоль/л) в различных экспериментальных группах

Экспериментальная группа Исх. знач 4 недели 8 недель 11 недель 14 недель 16 недель 18 недель 24 недели

Метаболический синдром на фоне применения азилсартана 5,82 4,92 5,76 4,93 4,23 5,00 5,31 4,98

Метаболический синдром без коррекции 5,80 4,63 5,74 5,13 5,40 5,64 6,02 6,78

Группа контроля 5,81 5,82 5,74 5,81 5,80 5,63 5,53 5,80

Одним из ключевых звеньев в патогенезе МС является нарушение липидного обмена, в связи, с чем возникает необходимость мониторинга соответствующих показателей. В ходе проведенных исследований было установлено, что метабодический синдром в эксперименте сопровождается достоверным ростом показателей общего холестерина на 6,5 % (р<0,01) и уровня три-глицеридов - на 33% (Р<0,001). При этом применение азилсартана в группе с МС, сопровождается положительными эффектами, связанными со снижением аналогичных показателей: уровень общего холестерина упал на 9,3 % (р<0,05), а триглицеридов - на 30,1 % (р<0,001) по сравнению с группой крыс с метаболическим синдромом без фармакологической коррекции (рис. 1).

Определение с помощью иммунофермент-ного анализа концентрации СЬиТ-4 не выявило достоверной разницы его экспрессии в группе животных с МС и в контроле. При этом на фоне фармакологической коррекции азилсартаном наблюдалось повышение уровня основного трансмембранного переносчика глюкозы более чем в 13 раз (р<0,001) по сравнению с аналогичной моделью, не принимавшей лекарственный препарат.

Учитывая физиологическую роль рецепторов РРАЯ-у в контроле над адипогенезом и метаболизмом жирных кислот, определение уровня их экспрессии также является важным маркером развития воспалительной реакции при МС [12]. В связи с этим, особо актуальным является поиск и применение препаратов, способствующих активации данных рецепторов. Так, в ходе применения в эксперименте азилсартана показатель уровня экспрессии рецепторов повысился более, чем в 3 раза (р<0,001), значительно превысив показатели контроля. При этом моделирование МС сопровождалось уменьшением уровня РРАЯ-у на 49 % (р<0,01) по отношению к контрольной группе, что тем самым подтверждает данные о роли этих рецепторов в решении проблем ин-сулинорезистентности и гомеостаза (рис. 2).

О развитии ассоциированной воспалительной реакции в патогенезе метаболического синдрома свидетельсвует четырехкратное повышение уровня экспрессии ТЬЯ-4 (р<0,001) в соответствующей экспериментальной группе. При этом говорить о снижении уровня воспалительной реакции и уменьшении количества провос-палительных факторов можно было только после применения азилсартана в группе с экспериментальным МС. Использование препарата коррекции привело к снижению концентрации ТЬЯ-4 более, чем в 5 раз (р<0,001) по сравнению с аналогичной группой без терапии, при этом показатель приблизился к уровню контроля (рис. 3).

Другим параметром острого воспаления, который в перспективе может рассматриваться в качестве возможного диагностического маркера при раннем выявлении МС, в нашем исследовании выступил С-реактивный белок [13]. Как и предполагалось, при моделировании изучаемой патологии показатель С-реактивного белка вырос более, чем в 3 раза (р<0,001). На фоне терапии азилсартаном показатель также увеличивался, однако в значительно меньшей степени: на 66,8 % (Р<0,01) и оказался вдвое ниже (р<0,001) по сравнению с СРБ в группе с моделью МС без коррекции (рис. 4).

Таким образом, анализируя полученные в ходе эксперимента данные, можно заключить, что применение препарата азилсартан для достижения целей патогенетической терапии при МС не столько корректирует отдельные метаболические и функциональные нарушения, сколько предотвращает их развитие, что отчетливо видно при проведении лабораторных тестов, начиная с 14 недели эксперимента. В частности, фармакологическая коррекция привела к практически полному нивелированию двукратного прироста массы крыс при моделировании МС. Следует подчеркнуть выявленное действие азилсартана в отношении активации рецепторов РРАЯу. По-видимому, ряд позитивных сдвигов, полученных на фоне

Рис.1 Изменения уровня общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ)

Рис.2 Изменения молекулярной экспрессии пе-роксисом-пролифератор активируемых рецепторов типа гамма (РРА^) и глюкозного транспортера 4 типа (СШТ-4)

Рис.3 Изменения уровня экспрессии Толл-подобного рецептора 4 типа (ТЬР 4)

ранней коррекции метаболического синдрома посредством применения азиолсартана, обусловлены именно этим фактом. Данное предположение подтверждается и рядом других авторов, подчеркивающих способность РРЛКу восстанавливать чувствительность к инсулину посредством понижения содержание нативных и окисленных жирных кислот и уменьшения липотоксичности; а также уменьшать уровень воспалительной реакции за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов макрофагами и другими иммунными клетками [7,14].

Также на основании данных о параллельном многократном увеличении концентрации рецепторов РРЛКу и вШТ-4 в группе МС с фармакологической коррекцией можно выдвинуть предположение о корреляционной взаимосвязи данных показателей: есть основания полагать, что РРЛКу усиливают экспрессию основного трансмембанного переносчика глюкозы 4

В самом механизме реализации системной воспалительной реакции при МС немаловажную роль играет ТЬК-4, которые, по сигнальным путям через адапторные белки, осуществляют запуск транскрипционных факторов

Рис.4 Изменения уровня С-реактивного белка (СРБ)

(NF-kB, PPAR) и выработку провоспалитель-ных медиаторов - IL1, IL 6, TNF-a, что приводит к инсулинорезистентности, истощает ан-тиоксидантный и ингибиторный потенциал, снижая экспрессию и транслокацию GLUT-4, вызывая клинические проявления МС. Отдельный интерес представляют антагонистические взаимоотношения TLR-4 и адипонек-тина, который ингибирует продукцию про-воспалительных цитокинов [15]. В ходе исследования было статистически доказано уменьшение экспрессии TLR-4 на фоне приема азил-сартана. Сходная динамика характерна и для другого маркера системного воспаления, СРБ, который принято считать классическим критерием интенсивности острофазных реакций.

Учитывая тот факт, что предложенная в эксперименте модель сформировалась в результате воздействия только внешних факторов, без участия наследственного фактора, это дает косвенное основание предположить приоритетность роли модифицируемых сре-довых факторов в развитии МС с оговоркой, прежде всего, на видоспецифичность генов, ответственных за регуляцию углевод-

крымский журнал экспериментальной и клинической медицины

ного и липидного обменов. Кроме того, заявленное первоначальное действие препарата азилсартан как блокатора рецепторов ангиотензина - II оказалась более широким и связано с прямым метаболическим и противовоспалительным эффектом при МС.

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальное моделирование МС с использованием фруктозной модели характеризуется нарушениями углеводного и липидного обмена, которые клинически и биохимически проявляются увеличением массы висцеральной жировой клетчатки, повышением показателей глюкозы крови, холестерина и триглицеридов. На молекулярном уровне при МС происходит патологическая активация TLR4 c запуском реакции воспаления и увеличением острофазных показателей - СРБ; происходит снижение экспрессии транспортера глюкозы GLUT-4 и рецепторов PPAR-y, что манифестируется в виде инсулинорезистентности.

2. Использование азилсартана, относящегося к группе БРА-1 типа, в качестве препарата фармакологической коррекции проявлений МС оказывает выраженный плейотропный эффект, в особенности активирует внутриядерные рецепторы типа PPAR-y, что способствует нормализации углеводно-липидного обмена на молекулярном, биохимическом и клиническом уровне, эффективно снижая проявления дисметаболических и острофазных реакций.

3. Полученные результаты можно использовать в качестве нового направления коррекции МС и других болезней обмена (СД 2 типа), а также для разработки новых молекулярных диагностических карт и лечебных алгоритмов.

Благодарность. Исследования были частично поддержаны Программой развития ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет В. И. Вернадского» на 2015-2024 годы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bernadette Boden-Albala at al., Community Level Disadvantage and the Likelihood of First Ischemic Stroke, Epidemiology Research International. Hindawi Publishing Corporation. 2012. Published online doi:10.1155/2012/481282.

2. Micucci C., Valli D., Matacchione G., Catalano A. Current perspectives between metabolic syndrome and cancer. Oncotarget. 2016;7(25):38959-38972.

3. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015;16(1):1—12.

4. Audrey E. Brown A. E, Walker M. Genetics of insulin resistance and the metabolic syndrome. Curr Cardiol Rep. 2016;18(8):75.

5. Attila Pap, Ixchelt Cuaranta-Monroy, Matthew Peloquin and Laszlo Nagy. Is the Mouse a Good Model of Human PPARY-Related Metabolic Diseases? Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(8):1236.

6. Петренко В. И., Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. Молекулярно-генетические аспекты в патогенезе метаболического синдрома. Клиническая патофизиология. 2017;16(2):19.

7. Lu Han, Wen-Jun Shen, Stefanie Bittner, Fredric B. Kraemer and Salman Azhar. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-p/б and PPAR-y. Future Cardiol. 2017;13(3):279-296.

8. Georgiopoulos G., Katsi V., Oikonomou D., Vamvakou G., Koutli E., Laina A. et al. Azilsartan as a potent antihypertensive drug with possible pleiotropic cardiometabolic effects: a review study. Front Pharmacol 2016;7:235.

9. Ji Hun Park, Min Chul Kho, Hye Yoom Kim, You Mee Ahn, Yun Jung Lee, et al. Blackcurrant Suppresses Metabolic Syndrome Induced by High-Fructose Diet in Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2015:385976. Published online doi: 10.1155/2015/385976.

10. Chu-Lin Chou, Heng Lin, Jin-Shuen Chen, Te-Chao Fang. Renin inhibition improves metabolic syndrome, and reduces angiotensin II levels and oxidative stress in visceral fat tissues in fructose-fed rats. PLoS One. 2017;12(7):0180712. Published online 2017 Jul 10. doi: 10.1371.

11. Takuji Ishimoto, Miguel A. Lanaspa, MyPhuong T. Le,a Gabriela E. Garcia. Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(11 ):4320-4325.

12. Agrawal N, Kumar H, Nath V, Ku:mar V. Norbixin, an apocarotenoid derivative activates PPARy in cardiometabolic syndrome: Validation by in silico and in vivo experimental assessment. Life Sci.- 2018.. Published online doi: 10.1016/j.lfs.2018.08.001.

13. Zhongxia Ren, Ai Zhao, Yan Wang, Liping Meng, Ignatius Man-Yau Szeto, et al. Association between Dietary Inflammatory Index, C-Reactive Protein and Metabolic Syndrome: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 2018;10(7):831

14. Ahmadian M, Suh JM, Hah N, et al. PPAR-y signaling and metabolism: the good, the bad and the future. Nat. Med. 2013;19(5):557-566.

15. Krikun G, Trezza J, Shaw J, Rahman M, Guller S, et al. Lipopolysaccharide appears to activate human endometrial endothelial cells through TLR-4-dependent and TLR-4-independent mechanisms. Am J Reprod Immunol. 2012;68:233-237.

REFERENCES

1. Bernadette Boden-Albala at al., Community Level Disadvantage and the Likelihood of First Ischemic Stroke, Epidemiology Research International. Hindawi Publishing Corporation. 2012. Published online doi:10.1155/2012/481282.

2. Micucci C., Valli D., Matacchione G., Catalano

A. Current perspectives between metabolic syndrome and cancer. Oncotarget. 2016;7(25):38959-38972.

3. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015;16(1):1-12.

4. Audrey E. Brown A. E, Walker M. Genetics of insulin resistance and the metabolic syndrome. Curr Cardiol Rep. 2016;18(8):75.

5. Attila Pap, Ixchelt Cuaranta-Monroy, Matthew Peloquin and Laszlo Nagy. Is the Mouse a Good Model of Human PPARY-Related Metabolic Diseases? Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(8):1236.

6. Петренко В. И., Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. Молекулярно-генетические аспекты в патогенезе метаболического синдрома. Клиническая патофизиология. 2017;16(2):19.

7. Lu Han, Wen-Jun Shen, Stefanie Bittner, Fredric

B. Kraemer and Salman Azhar. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-p/б and PPAR-y. Future Cardiol. 2017;13(3):279-296.

8. Georgiopoulos G., Katsi V., Oikonomou D., Vamvakou G., Koutli E., Laina A. et al. Azilsartan as a potent antihypertensive drug with possible pleiotropic cardiometabolic effects: a review study. Front Pharmacol 2016;7:235.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.