CC BY
43ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ПРЕПАРАТОВ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ
О. И. Эпштейн, С. А. Сергеева, Ю. Л. Дугина, М. В. Качанова, И. А. Хейфец, М. В. Белопольская
ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва
Experimental and Clinical Pharmacology of Ultra-low Doses of Antibodies
O. I. Epstein, S. A. Sergeeva, J. L. Dugina, M. V. Kachanova, I. A. Kheyfets, M. V. Belopolskaya
OOO «NPF «Materia Medica Holding», Moscow
В ходе проведенной научной работы было выявлены и изучены биологические свойства сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. На основе сверхмалых доз антител созданы лекарственные препараты, зарекомендовавшие себя как высокоэффективные и низкотоксичные. В доклинических исследованиях была выявлена эффективность сверхмалых доз антител в лечении экспериментальных патологий, не уступающая классическим стандартным препаратам сравнения, а также отсутствие побочных эффектов. Токсикологические исследования показали высокий профиль безопасности и отсутствие токсичности новых препаратов. Эффективность и безопасность данных препаратов подтверждена в клинических исследованиях.
Biological properties of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators of functions were revealed and evaluated in the study. Drugs containing ultra-low doses of antibodies were developed; they proved to be highly effective and low- toxic. Preclinical studies demonstrated the efficacy of ultra-low doses of antibodies in the treatment of experimental pathologies in animals that is comparable with standard comparators; besides no adverse events were registered. Studies of toxicity proved that novel drugs are highly safe and non-toxic. The efficacy and safety of these drugs were confirmed in clinical studies.
Несмотря на все достижения современной фармакологии, на сегодняшний день, остается актуальной задача по созданию и внедрению в медицинскую практику новых лекарственных препаратов, обладающих более приемлемым, по сравнению с существующими аналогами, показателем польза/риск.
Была сформирована оригинальная научная концепция о модулирующих свойствах сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам физиологических функций (гормоны, цитокины, мембранные белки и др.). При введении в организм сверхмалые дозы антител не блокируют активность молекул, к которым они получены, а модулируют их эффекты, тем самым, воздействуя на механизмы формирования соответствующих физиологических и патологических процессов. Так было положено начало новому направлению в фармакологии — фармакологии сверхмалых доз антител.
Открытие этого факта позволило создать на основе сверхмалых доз антител целую группу новых лекарственных средств. Проведенный комплекс экспериментально-клинических исследований позволил впервые продемонстрировать наличие фармакологической активности у ряда препаратов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Полученные результаты послужили основой для создания новых, высокотехнологичных, безопасных и эффективных лекарственных препаратов.
В ходе проведенной научной работы было выявлены и изучены биологические свойства сверхмалых доз антител, созданы на их основе лекарственные препараты, зарекомендовавшие себя как высокоэффективные и низкотоксичные.
В настоящее время 13 новых препаратов разрешены к применению и производству Министерством здравоохранения Российской Федерации: тенотен, те-нотен детский (антитела к белку 5100), анар (антитела к морфину), импаза (антитела к эндотелиальной NO-синтазе), анаферон, анаферон детский (антитела к гамма-интерферону), артрофоон (антитела к фактору некроза опухоли альфа), афала (антитела к проста-тоспецифическому антигену), прогистам (антитела к гистамину), холестам (антитела к холецистокинину), поэтам (антитела к эритропоэтину), кардос (антитела к рецептору ангиотензина II и I типа), эпигам (антитела к гистамину) и др.
В ходе доклинических исследований была выявлена эффективность сверхмалых доз антител в лечении экспериментальных патологий, не уступающая классическим стандартным препаратам сравнения, а также отсутствие побочных эффектов. Токсикологические исследования, проведенные в соответствии с рекомендациями ФК МЗ и СР РФ, показали высокий профиль безопасности и отсутствие токсичности новых препаратов. Эффективность и безопасность дан-
ных препаратов подтверждена в клинических исследованиях.
Молекулярной мишенью препаратов тенотена и тенотена детского является белок 5100, который участвует в регуляции разнообразных внутриклеточных процессов: в том числе, в регуляции передачи внутриклеточного сигнала, роста, дифференцировки, апоптоза нейронов и глии, регуляции энергетического метаболизма клеток, а также осуществляющий в мозге сопряжение синоптических (информационных) и метаболических процессов. В ходе экспериментальных исследований были показаны следующие виды фармакологической активности сверхмалых доз антител к белку 5100 (СМД анти-5100): анк-сиолитическая; антиастеническая, активирующая; антидепрессивная; ГАМК-миметическая; антиагрессивная; стресс-протекторная; антигипоксическая; противоише-мическая (антиамнестическая в модели ишемического инсульта); нейропротекторная (в модели геморрагического инсульта); ноотропная (антиамнестическая в модели скополаминовой амнезии); ноотропная (влияние на формирование памяти — выработку рефлекса в условиях холинергического дефицита). Было показано отсутствие характерных для бензодиазепиновых анксиолитиков побочных эффектов — седативного и миорелаксантного.
Кроме того, было показано участие ГАМК-ерги-ческой и серотонинергической систем в реализации эффектов СМД анти-5100, влияние СМД анти-5100 на нейрональную пластичность. В экспериментах также была показана способность восстанавливать и повышать активность эндогенных стресс-лимитирующих систем и регулировать процессы нейрональной пластичности, присущая СМД анти-5100.
СМД анти-5100 повышал когнитивные функции, нормализовал моторные функции и снижал тревожность неполовозрелых крыс с неадекватным импульсивным поведением в условиях экспериментальной модели синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.
Эффективность и безопасность тенотена — препарата сверхмалых доз антител к белку 5100 как средства лечения тревожных расстройств подтверждена в ходе ряда контролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенных, в частности, в ГУ НИИ неврологии РАМН, ГНЦ Судебной и социальной психиатрии им. В. П. Сербского (Москва), Научно-исследовательском Психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева, Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) и др.
При краткосрочном (4-недельном) лечении тревожных состояний тенотен по соотношению эффективности и безопасности (польза/эффект) превосходит диазепам.
По эффективности у пациентов с генерализованным тревожным расстройством и с тяжелой тревогой тенотен эквивалентен диазепаму. Благодаря отсутствию седативного и миорелаксирующего действия тенотен может претендовать на роль дневного транквилизатора «первой линии».
Импаза (антитела к эндотелиальной N0 синтазе, сверхмалые дозы для перорального применения) — лекарственный препарат, разрешенный с 2001 года к медицинскому применению для лечения эректильной дисфункции (ЭД).
Несмотря на многофакторность нарушений эректильной функции, основные патогенетические группы эректильной дисфункции (ЭД) имеют общий механизм: это функциональная недостаточность периферического звена эрекции, включащего каскад передачи сигнала «N0 синтаза — N0 — гуанилатциклаза — циклический ГМФ», — и прежде всего, неадекватная выработка N0 [44, 51].
В экспериментальных исследованиях было показано, что импаза оказывает положительное действие на половое поведение и эректильную функцию самцов крыс с угнетенной сексуальной функцией, положительно влияет на половую функцию самок. Импаза увеличивает активность €N05, а также продукцию цГМФ, нитратов и нитритов в кавернозных телах самцов крыс. Препарат не влияет на гемодинамические показатели нормотензивных животных, однако способен снижать артериальное давление (АД) у гипертензивных крыс, что указывает на возможность применения импазы в лечении сердечно-сосудистых расстройств.
Кроме того, было выявлено, что импаза не вызывает дополнительного понижения давления при совместном введении с нитроглицерином, что указывает на возможность применения препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Эффективность и безопасность импазы в лечении ЭД различной этиологии подтверждена в соответствии с принципами доказательной медицины. Данные контролируемых клинических исследований указывают на патогенетический характер действия импазы при ЭД, включающий восстановление (повышение) выработки оксида азота эндотелием (ключевой процесс в реализации эректильной функции). Патогенетический характер действия импазы объясняет относительно более медленное развитие клинического эффекта, чем у других пероральных средств лечения ЭД.
Высокая эффективность препарата у пациентов с преобладанием психогенных факторов ЭД и с сосудистой артериальной ЭД, а также благоприятное сочетание с нитратами у больных ишемической болезнью сердца позволяет рекомендовать импазу в качестве средства «первой линии» в лечении ЭД у этих групп пациентов. Наилучшие результаты монотерапии импазой по различным критериям «удовлетворенности половым актом» отмечаются при психогенной, нейроген-ной и артериальной половой дисфункции [13].
С учетом механизмов действия импазы и перо-ральных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, целесообразно сочетанное их применение для повышения клинического эффекта [23]. По мере длительного лечения импазой и ингибиторами ФДЭ-5 происходит восстановления адекватных и спонтанных эрекций, увели-
чение кавернозного кровотока и кавернозной электрической активности. Следовательно появляется возможность уменьшить минимальную эффективную дозу и постепенного отменять ингибиторы ФДЭ-5, переводя больного на монотерапию импазой, а впоследствии отменять даже и ее.
Предложенная схема комбинированной фармакотерапии ЭД с применением импазы позволяет добиться положительного эффекта более чем у 90% пациентов, повысить безопасность лечения и значительно снизить его стоимость.
Препараты анаферон и анаферон детский созданы на основе сверхмалых доз антител к интерферону — гамма человека. Как показали экспериментальные и клинические исследования, перспективным препаратом для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) может стать применение нового отечественного иммуномодулятора с противовирусной активностью — анаферона (лекарственная форма для детей — анаферон детский) [37]. Действие анаферона и анаферона детского основано на индукции эндогенных ИФНу и ИФНа /в и влиянии на экспрессию функционально сопряженных с ними ци-токинов, в том числе, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 [22].
В экспериментальных исследованиях было показано, что СМД АТ к ИФН при курсовом пероральном введении оказывают противовирусное действие в условиях ряда экспериментальных инфекций, в основе которого лежит их способность стимулировать выработку эндогенного ИФН и функционально сопряженных ци-токинов. Этим же объясняется и широкий спектр им-муномодулирующих эффектов препарата, выявленных в исследованиях.
Противовирусная активность СМД АТ к ИФНу при профилактическом, лечебном и лечебно-профилактическом пероральном введении была показана в условиях экспериментального заражения животных РНК (гриппозная инфекция на мышах) и ДНК (герпетическая инфекция на мышах и генитальный герпес у морских свинок) содержащими вирусами.
Использованные интегральные модели эффективности препаратов при вирусных инфекциях отражают функционирование всех систем, определяющих противовирусную резистентность организма (система интерферонов, №< клетки, специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ).
Выявленные эффекты указывают на то, что СМД АТ к ИФНу является иммунофармакологическим средством, которое стимулирует реакции клеточного и гуморального иммунитета, влияет на равновесие регуля-торного звена иммунной системы (Тх1 и Тх2), повышает активность специфических (антителопро-дукция, клеточная цитотоксичность) и неспецифических (фагоцитоз, №< клетки, система интерферонов) эф-фекторных механизмов иммунитета. Влияние анаферона на систему интерферонов при лечении острых респираторных вирусных инфекций было под-
тверждено в последующих клинических исследованиях препарата.
Адекватная индукция эндогенных интерферонов в большинстве случаев обеспечивает легкое или абортивное течение вирусной инфекции, поэтому в лечении ОРВИ важное место, наравне с собственно противовирусными химиопрепаратами, заняли индукторы ИФН. Важнейшим свойством индукторов ИФН является их универсально широкий спектр антивирусной активности. Кроме того, вирусные инфекции часто служат причиной или протекают на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, поэтому желательным компонентом лечения и профилактики ОРВИ, особенно у детей, являются средства иммунореабилитации (иммуномодуляторы).
Известно, что группа индукторов интерферонов включает в себя около 10 низко- и высокомолекулярных соединений природного и синтетического происхождения. Многие из них не используются в педиатрической практике из-за прямых противопоказаний и ряда побочных эффектов, возникающих при их применении.
Полученные в экспериментальных исследованиях результаты подтверждены в клинических исследованиях препаратов сверхмалых доз антител к ИФН-у (СМД анти-ИФН-у) (анаферона и анаферона детского): применение СМД анти-ИФН-у приводило к индукции ИФН-у, а также интерферонов / и функционально сопряженных с ними цитокинов; нормализации субпопу-ляционного состава лимфоцитов; увеличению иммуно-регуляторного индекса [7]. Кроме того, в ходе клинических исследований было показано положительное влияние СМД анти-ИФН-у на местный иммунитет, выражавшееся в увеличении содержания б^А в носовых смывах пациентов с ОРВИ.
Противовирусная активность препаратов СМД анти-ИФН-у в отношении вируса гриппа и герпесвиру-сов (ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, ген-тальный герпес) была подтверждена и в клинических исследованиях [11, 19, 20, 38, 39, 54]. Кроме того, в клинических исследованиях была доказана эффективность СМД анти-ИФН-у при ротавирусной, коронавирусной, калицивирусной, аденовирусной, респираторно-синци-тиальной инфекциях [7, 33].
Рандомизированные контролируемые клинические исследования эффективности и безопасности анафе-рона детского при гриппе и других ОРВИ у детей были проведены в НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), Российском государственном медицинском университете (РГМУ, Москва), Волгоградском государственном медицинском университете. Применение препарата позволяет не только сократить продолжительность и тяжесть основных клинических проявлений ОРВИ, снизить заболеваемость вирусными инфекциями, но и способствует иммунореабилитации пациентов с клиническими и лабораторными проявления вторичного иммунодефицит-ного состояния [27, 53, 55, 58].
Способность анаферона ускорять элиминацию вируса простого герпеса была подтверждена рядом даль-
нейших работ по еще двум распространенным герпетическим инфекциям — инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна-Барр) и ветряной оспы (Herpes zoster).
При ветряной оспе в результате приема анафе-рона детского уменьшился более чем на 4 суток относительно плацебо и такой важный показатель, как длительность зуда. Доля детей, у которых развились пустулы, характеризующие присоединение бактериальной инфекции, в группе сравнения была почти в 7 раз выше, чем в группе АФ. Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности анаферо-на детского в лечении ветряной оспы у детей [19, 20, 54].
Эффективность и безопасность анаферона детского при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии у детей была продемонстрирована в ряде клинических исследований.
Использование анаферона приводило к достоверному сокращению сроков санации организма от вируса, что подтверждает противовирусное действие препарата. Отмечена хорошая переносимость препарата; прием анаферона не сопровождался развитием каких-либо нежелательных явлений. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения анаферо-на детского в комплексную терапию острых кишечных вирусных инфекций у детей.
Также имеется положительный опыт применения анаферона при следующих заболеваниях: клещевом энцефалите [34], геморрагической лихорадке с почечным синдромом [10], псевдотуберкулезе [35], тубулоинтерстициальном нефрите [6], энтеровирусном и менингококковым менингите [38], в качестве средства экстренной профилактики ОРВИ у детей с бронхиальной астмой [14, 15] и при ОРВИ у детей с кардиологической патологией [43].
Действующим веществом препарата артрофо-он являются сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (ФНО-а) человека. В ходе обширного экспериментального исследования артрофоона был охарактеризован спектр его фармакологической активности — противовоспалительное действие на моделях адъювантного артрита и коллаген-индуцирован-ного артрита (КИА) и анальгетическое действие в условиях стандартных методик «уксусные корчи», «горячая пластина». Изучение механизмов действия арт-рофоона выявило его влияние на систему про- и противовоспалительных цитокинов. Эффект артрофоона не уступал по выраженности эффекта индометацину, классическому НПВС.
В условиях КИА у мышей была показана противовоспалительная и иммуномодулирующая активность артрофоона в условиях иммунного воспаления, сравнимая с эффектами препарата сравнения предни-золона. Было выявлено, что под влиянием преднизоло-на и артрофоона происходили однонаправленные и достоверные изменения в системной продукции исследованных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-гамма).
Несмотря на крайне обнадеживающие результаты токсикологического исследования, необходимо было принять во внимание еще один возможный эффект артрофоона — связанный с его воздействием на систему цитокинов, в частности, ФНО-а. В связи с этим было проведено обширное исследование, основными целями которого было установить, обладает ли артро-фоон противоопухолевой активностью и не способствует ли препарат прогрессированию существующей опухоли. В ходе этих экспериментов было подтверждено отсутствие потенциального негативного влияния препарата на опухолевую прогрессию. Более того, было показано, что препарат обладает некоторой противоопухолевой активностью.
Клиническая эффективность артрофоона в лечения ревматоидного артрита (РА) была оценена в Волгоградском государственном медицинском университете в открытом рандомизированном исследовании с препаратом сравнения диклофенак [28, 29, 48, 49, 52, 56]. При лечении артрофооном на фоне положительной динамики основных клинических симптомов суставного поражения было отмечено достоверное уменьшение лабораторных признаков воспаления, в том числе уровня провоспалительных цитокинов. Полученные данные позволяют предположить, что наиболее вероятным механизмом противовоспалительного действия артрофо-она является регуляция системной продукции провос-палительных цитокинов.
В Волгоградском государственном университете, в открытом сравнительном клиническом исследовании исследовали эффективность и безопасность артрофоона у пациентов с остеоартрозом (ОА) в сравнении с дикло-фенаком [17, 18]. Полученные данные свидетельствуют о том, что артрофоон оказывает более длительный, чем диклофенак, противовоспалительный эффект, при отличном профиле безопасности, что позволяет рекомендовать этот препарат для лечения остеоартроза. Данный эффект может быть обусловлен его действием на патогенетические звенья дегенеративно-дистрофического процесса в суставе при ОА.
Аналогичные данные были получены профессором Алихановым Б. А. в Московском государственном медико-стоматологическом университете при изучении остеоартроза [1, 2]. Суммарный эффект лечения к 3-му месяцу наблюдения был наивысшим в группах больных, получавших артрофоон в дозе 8 таблеток/сутки или сочетанную терапию (артрофоон+НПВП) и сохранялся до 6 месяцев при продолжении терапии арт-рофооном в прежней или половинной дозе. Исследование, проведенное профессором Н.А. Шостак в Российском государственном медицинском университете, также показало эффективность и безопасность артрофоона в лечении остеоартроза [40].
Эффективность артрофоона подтверждена и при других заболеваниях суставов и опорно-двигательного аппарата, в том числе при урогенном реактивном артрите (УА) [29], псориатическом артрите и подагричес-
ком артрите, анкилозирующем спондилоартрите, остеохондрозе, периартрите плечевого сустава и у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК), в патогенезе которого важную роль также играет ФНО-альфа [3, 12, 21, 26, 42].
Таким образом, результаты проведенных контролируемых рандомизированных клинических исследований указывают на то, что применение артрофоона обеспечивает длительный клинический эффект при лечении РА как в составе комплексной терапии, так и в режиме монотерапии. Одним из вероятных механизмов противовоспалительного действия артрофоона при РА является снижение системной продукции ФНО-а. Поэтому представляется крайне перспективным дальнейшее исследование клинической эффективности арт-рофоона при других заболеваниях, в патогенезе которых выявлена роль ФНО-а.
Интересной молекулярной мишенью для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) является простатоспецифический антиген — ПСА [45, 47]. НПФ «Материа Медика Холдинг» разработан препарат афала, активным компонентом которого являются поликлональные кроличьи антитела к ПСА (сверхмалые дозы для перорального применения).
В экспериментальных доклинических исследованиях (на моделях острого и хронического асептического воспаления, гормон-индуцированного воспаления простаты) было показано, что афала обладает простато-тропным действием, уменьшает явления отека и воспаления в простате, нормализует ее функциональное состояние, препятствует склеротическим изменениям. У животных, получавших афалу, в вентральной доле предстательной железы количество ионов цинка было увеличено в 4 раза по сравнению с контролем, что свидетельствует об улучшении функционального состояния предстательной железы крыс. В условиях хронического простатита афала оказывала противовоспалительное действие, снижая выраженность атрофических процессов в ткани простаты, улучшая ее функциональное состояние [5]. На фоне введения афалы у животных также нормализовалось половое поведение, сниженное в связи с хроническим воспалением предстательной железы.
Было показано, что введение афалы в условиях андрогенной недостаточности усиливает андрогенные эффекты тестостерона на предстательную железу. Афа-ла обладала простатотропным действием, избирательно воздействовала на предстательную железу неполовозрелых животных: наблюдалось увеличение весового коэффициента предстательной железы [5].
Введение препарата афала в течение 60 дней на фоне гиперплазии средней доли предстательной железы, вызванной сульпиридом, приводило к уменьшению относительной площади эпителия ацинусов, к снижению весовых коэффициентов латеральной доли железы. Афала тормозит развитие пролактин-зависимой гиперплазии предстательной железы у крыс позднего репродуктивного возраста [9]. Эффективность препарата
сходна с таковой у пермиксона, а по ряду показателей превосходит ее.
Результаты контролируемых рандомизированных клинических исследований показали, что афала является эффективным и безопасным средством для лечения пациентов с ДГПЖ I—II стадии. Назначение препарата положительно влияет на клинические симптомы заболевания (прежде всего, симптомы нарушения мочеиспускания), на показатели уродинамики, а также на объем простаты и объем остаточной мочи. Влияние афалы на уровень ПСА в сыворотке косвенно указывает на патогенетический характер действия препарата.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — важная проблема здравоохранения во всем мире. Для снижения смертности и сокращения частоты госпитализаций при ХСН, в первую очередь, используют средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ан-гиотензина II (преимущественно в сочетании), антагонисты альдостерона, а также бета-адреноблокаторы.
Рецептор ангиотензина II 1 типа (АТ1) — это рецептор, опосредующий ключевые эффекты ангиотензи-на II, значимые для патогенеза как артериальной гипер-тензии и ее осложнений, так и хронической сердечной недостаточности [46, 59]. Молекулярной мишенью препарата кардос является С-концевой фрагмент АТ1 рецептора ангиотензина II (активный компонент — антитела к указанному фрагменту, сверхмалые дозы для перорального применения).
В экспериментальных исследованиях было показано, что кардос обладает гипотензивной активностью в условиях артериальной гипертензии, а также нормализует функциональное состояние сердца в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности (ХСН). По выраженности гипотензивного эффекта кар-дос не уступал стандартному антагонисту АТ1 рецептора ангиотензина II лозартану, однако по скорости развития эффекта уступал лозартану [24, 25]. При 2-недельном введении крысам линии НИСАГ молодого возраста препарат кардос препятствовал становлению гипертензивного статуса, характерного для этих животных с наследственной стресс-чувствительной артериальной гипертензией.
При 4-недельном введении гипертензивным крысам кардос статистически значимо изменял 3 параметра ЭКГ: интервал QT (укорочение), RR (удлинение) и отношения QT/RR (уменьшение). Указанные эффекты согласуются с данными о влиянии антигипертензив-ных средств (ингибиторы АПФ) на показатели ЭКГ и могут быть оценены как положительное влияние препарата на сердечный цикл.
Кардос не оказывал отрицательного (деприми-рующего) влияния на показатели двигательной, исследовательской и других видов активности гипертензив-ных животных в поведенческих тестах. При этом, в отличие от лозартана, кардос достоверно снижал ЧСС у крыс линии SHR, характеризующихся не только гипер-тензией, но и тахикардией [24, 25].
Таким образом, при 4-недельном внутрижелу-дочном введении крысам в условиях модели ХСН, вызванной изадрином, препарат кардос значительно отличался от плацебо и практически не уступал лозартану в способности повышать толерантность к физической нагрузке и улучшать показатели системной гемодинамики, а также повышать функциональные резервы миокарда левого желудочка [36, 58].
В ходе серии клинических исследований, проведенных в Волгоградском государственном медицинском университете, была изучена эффективность препарата кардос у пациентов с артериальной гипер-тензией и хронической сердечной недостаточностью [4, 29, 30, 50, 58]. Уже через 4 недели применения кардос обладал достоверным гипотензивным действием, а сочетание кардоса с ингибитором АПФ эна-
Литература
1. Алиханов Б. А. Артрофоон в лечении остеоартроза. // Клиническая геронтология. 2006. Т. 12, №2. С. 51—54.
2. Алиханов Б. А.. Артрофоон в лечении остеоартроза. // Клиническая геронтология. 2004. Т. 10, №12. С. 63—66.
3. Бадокин В. В., Кудрявцева И. В., Корсакова Ю. Л. Эффективность и переносимость артрофоона при серонегативных спондилоартритах. // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. Санкт-Петербург. 2005. C. 23—24.
4. Бакумов П. А, Зернюкова Е. А. Эффективность препарата анти-Р-ангио-тензин II (C) C12+ C30+ C200 в виде монотерапии и в комбинации с эна-лаприлом и гипотиазидом при артериальной гипертензии. // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М 2005.
С. 638.
5. Боровская Т. Г., Фомина Т. И., Лоскутова О. П., Эпштейн О. И., Зак М. С. Влияние сверхмалых доз антител к простатоспецифическому антигену на предстательную железу крыс // Бюлл. эксперим. биол. 2001. Прил. 3.
С. 49—51
6. Владимирцева И. Ф, Русакова Н. В., Куркина А. В. Особенности лечения вирусного тубулоинтерстициального нефрита у детей в амбулаторной практике. // Вопросы современной педиатрии. 2005. Т. 4, прил. 1. С. 92.
7. Головачева Е. Г. Клинико-лабораторное обоснование применения иммуно-корригирующей терапии при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. С.-Пб. 2003. 130с.
8. Давыдов А. Т., Базиленко И. Б., Шабанов П. Д Пропротен-100 в лечении постабстинентных расстройств у больных с алкогольной зависимостью. // Психофармакология и биологическая наркология. 2004. №2,3. С. 656—662.
9. Дугина Ю. А, Хейфец И. А, Боровская Т. Г., Бородавкина М. В., Мартюшев-По-клад А. В., Сергеева С А, Савельева К. В. Эпштейн О. И. Эксперментальное изучение эффективности применение препарата афала в условиях гармон-индуцированного воспаления простаты // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. С. 127—128.
10. Егоров В. Б, Пахомов Д В. Клиническая эффективность терапии препаратом анаферон детский геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей. // Тезисы докладов четвертой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». М. 2004. С. 74—75.
11. Журавлева А. А, Чуйкова К. И., Галактионова О. И., Сашникова Е. А., Богу-шевич С. А., Котельникова М. П., Качанова М. В., Сергеева С. А. Опыт применения анаферона детского в комплексной терапии инфекционного мо-нонуклеоза у детей // Материалы II национального научно-медицинского конгресса «<Здоровье человека». Ереван. 2003. С. 147—148.
12. Инамова О. В, Сулейманова А. Д. Опыт применения «Артрофоона» в амбулаторной практике при различн;х заболеваниях опорно-двигательного аппарата. // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. Санкт-Петербург. 2005. C. 48—49.
13. Имшинецкая А. П. Импаза в терапии эректильной дисфункции (обзор литературы). // Здоровье мужчины. 2007. № 2. С. 80—82.
14. Кондратьева Е. И., Шемякина Т. А., Королева Е. В. «Анаферон детский» как средство неспецифической профилактики ОРВИ у детей с бронхиальной астмой // Вопросы современной педиатрии. 2005. Т. 4. Прил. 1. С. 245 (Материалы Х съезда педиатров России «<Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». М. 2005).
15. Кондратьева Е. И, Шемякина Т. А., Королева Е. В., Безляк В. В. Применение анаферона детского при бронхиальной астме у детей дошкольного воз-
лаприлом повышало гипотензивный эффект терапии. Применение препарата кардос в течение 6 месяцев в качестве дополнения к стандартной терапии ХСН значительно превзошло стандартную терапию ХСН в плане улучшения клинического состояния, морфо-функциональных параметров сердца и толерантности к физической нагрузке.
Полученные данные позволяют считать кардос эффективным и безопасным дополнением к стандартной терапии ХСН, положительно влияющим на важнейшие прогностические показатели течения заболевания.
Таким образом, разработанные препараты успешно применяются в самых разных областях клинической и профилактической медицины, что подтверждает перспективность нового направления в фармакологии — фармакологии сверхмалых доз антител.
раста // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5, № 1. 277с. (Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М. 6—9 февраля 2006).
16. Кондратьева Е. И., Шемякина Т. А., Королева Е. В., Мащенко Т. Г., Бокорева Е. И. Опыт применения препарата анаферон детский в профилактике ОР-ВИ и обострений бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста // Материалы третьего конгресса педиатров инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Инфекция и иммунитет. М. 2004. С. 111.
17. Кострюкова И. В. Клиническая и лабораторная оценка эффективности препарата «артрофоон» в лечении больных остеоартрозом // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Волгоград. 2006. С. 29.
18. Кострюкова И. В., Бабаева А. Р., Петров В. И., Дугина Ю. А., Сергеева С. А. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препарата артро-фоон у больных остеоартрозом // Научно-практическая ревматология.
2005. №3. С. 67 (Тезисы докладов IV съезда ревматологов России, Казань, 23—26 мая 2005г).
19. Кудин М. В. Анаферон детский в лечении ветряной оспы у детей. // Тезисы докладов Пятой международной конференции «<Клинические исследования лекарственных средств». М. 2005. С. 101—103.
20. Кудин М. В., Майоров Р. Н., Сергеева С. А. Клинические особенности течения ветряной оспы на фоне лечения анафероном детским // Вопросы современной педиатрии. 2005. Т. 4. Прил. 1. С. 320 (Материалы Х съезда педиатров России «<Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». М. 2005).
21. Кудрявцева И. В., А. А. Уколова Н. Н., Чижов Н. М., Брагинская И. А., Истра-нен О. П., Кожевников. Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «<АРТРОФООН») в лечении анкило-зирующего спондилоартрита. // Поликлиника. 2005. № 2 C. 45—49.
22. Мартюшев-Поклад А. В. Механизмы противовирусных и иммуномодули-рующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Томск. 2003. С. 119.
23. Мазо Е. Б., Петров В. И., Володин Н. Н., Аляев Ю. Г., Мартюшев-Поклад А. В., Гамидов С. И., Овчинников Р. И., Дугина Ю. А., Сергеева С. А., Эпштейн О. И., Винаров А. В. Применение препарата импаза в лечении эректильной дисфункции у мужчин. Пособие для врачей (ред. Е Б. Мазо и В. И. Петров). М.
2004. 39с.
24. Медведева Н. А., АртемьеваМ. М., Бородавкина М. В., Хейфец И. А., Дугина Ю. А., Сергеева С. А., Эпштейн О. И. Изучение влияния кардоса на барорефлекс сердечно-сосудистой системы у гипертензивных крыс линии SHR // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «<Человек и лекарство». М
2006. С. 210.
25. Медведева Н. А., АртемьеваМ. М., Бородавкина М. В., Хейфец И. А., Дугина Ю. А., Сергеева С. А., Эпштейн О. И. Исследование влияние перпарата кардос на величину системного артериального давления и частоту сердечных сокращений у гипертензивных крыс линии SHR // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «<Человек и лекарство». М 2006. С. 210-211.
26. Осадчук М. А., Осадчук А. М. Сравнительный анализ клинической эффективности артрофона и салофалька в терапии легких форм неспецифического язвенного колита. // Тезисы докладов Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарстенных средств». М. 2005. С. 125—126.
27. Осидак А. В., Афанасьева О. И., Дриневский В. П., Образцова Е. В., Головачева Е. Г., Эрман Е. С., Мартюшев-Поклад А. В., Дугина Ю. А., Сергеева С. А.
Анаферон детский новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей. // Методическое пособие для врачей. СПб, М. 2003. С. 23.
28. Петров В. И, Бабаева А. Р., Черевкова Е. В., Эпштейн О. И., Сергеева С. А. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «Артро-фоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом. // Бюлл эксперим биол. . -2003. Прил. 1. С. 12—76.
29. Петров В. И, Давыдова Н. А., Иваненко В. В., Рязанцева Н. В., Пром А. К., Лопатин Ю. М.. Влияние сверхмалых доз антител к АТ1-рецепторам анги-отензина II на течение хронической сердечной недостаточности // Тез. докл. VI Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «<Сердечная недостаточность 2005». 2005. М С. 54—55.
30. Петров В. И., Давыдова Н. А., Иваненко В. В., Чепурина Н. Г., Мартюшев-Поклад А. В., Дугина Ю. Л., Сергеева С. А., Эпштейн О. И., Лопатин Ю. М. Кардос в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2006. С. 247.
31. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Под ред. В. П. Фисенко. М. : ЗАО «ИИА «Ремедиум», 2000. С. 398.
32. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Под ред. Р. у. Хабриева. М : ОАО ««Издательство «Медицина», 2005. С. 832
33. Симованьян Э. Н, Колодяжная Н. М. Эффективность применения анафе-рона детского при лечении ротавирусной инфекции у детей. // Тез. докл. Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М.
2004. С. 208—209.
34. Скрипченко Н. В, Иванова Г. П., Моргацкий Н. В., Тюленева Г. А., Карасько-ва Н. Г.. Иванова МВ, Аксенова О. А., Железникова Г. Ф., Тимченко В. Н., Ан-тыкова Л.. П., Чернова Л. К., Вильниц А. А., Команцев В. Н, Горелик Е. Ю., Карасев В. В., Кованов К. Б., Мурина Е. А., Кошиль Е. М., Феоктистова В. И., Пульман Н. Ф., Пискарева Е. А. Клещевой энцефалит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение) // Пособие для врачей (под редакцией д. м. н. профессора Н. В. Скрипченко). СПб, 2005. С. 64.
35. Тимченко В. Н, Калинина Н. М., ХмыловаМ. Э., Базиленко И. Б., ЛобковаМ. П., Волкова Г. В, Степанова Г. С. Клинико-иммунологическая характеристика псевдотуберкулеза у детей, терапия с использованием анаферона детского. // Тез. докл. Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М. 2004. С. 225.
36. Тюренков И. Н., Названова А. Н., Чепурина Н. Г., Хейфец И. А., Дугина Ю. Л.,. Мартюшев-Поклад А. В, Сергеева С. А., Эпштейн О. И. Сравнительное изучение кардиопротективного действия кардоса и лозартана при экспериментальной хронической сердечной недостаточности у крыс // Бюлл. эксперим. биол. 2007. Т. 143. № 4. С. 411—413.
37. Учайкин В. Ф, Эпштейн О. И., Сергеева С. А., Орлова Т. Г., Харламова Ф. С., Мартюшев-Поклад А. В, Котельникова М. П., Дугина Ю. Л, Кладова О. В., Лег-кова Т. П, Фельдфикс Л. И, Гриненко Н. А., Хорохорина И. В., Земскова Л. А., Овчинникова Г. С, Рыжова Е. А. Анаферон детский отечественный иммунокор-ректор с противовирусной активностью. // Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов (ред. Главный детский инфекционист МЗ РФ академик РАМН В. Ф. Учайкин). М 2003. С. 31.
38. Хаманова Ю. Б., Тункина Е. Е., Шмакова Е. А., Лагерева Ю. Г., Беседина Л. Г. Клинико-иммунологическая оценка анаферона детского при инфекционном мононуклеозе, энтеровирусном и менингококковом менингитах. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2005. С. 577.
39. Чуйкова К. И., Журавлева Л. А., Шваб И. А., Катанахова Л. Л., Пан И. Р. Противовирусная терапия инфекционного мононуклеоза у детей // Тезисы докладов четвертой международной конференции «<Клинические исследования лекарственных средств». М. 2004. С. 269—270.
40. Шостак Н. А., Павленко А. Ю., Хоменко В. В., Клименко А. А., Бабадаева Н. М., Крутова Д. Ю., Правдюк Н. Г. Исследование эффективности и безопасности препарата артрофоон для лечения болевого синдрома у больных остеоартро-зом коленного сустава. // Вестник Российского Государственного медицинского университета. М 2005. №. 8 (47). С. 45—48.
41. Эпштейн О. И, Пашинский В. Г., Зеленская К Л., Поветьева Т. Н, Аксинен-ко С. Г., Нестерова Ю. В., Горбачева А. В. Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли-а. // Бюлл эксперим. биол. 2001. Прил. 3. С. 57—59.
42. Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М., СергееваС. А., Гольдберг Е. Д., Петров В. И., Воронина Т. А., Старостина М. В. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. // Издательство РАМН:. М 2005. С. 225.
43. Яковлева Л. В., Раянова Р. Р., Мелитицкая А. В., Ибраева Г. Н, Хисматул-лина М. Н. Опыт применения «Анаферона детского» в терапии острых респираторных заболеваний у детей с кардиологической патологией // Материалы IV конференции иммунологов Урала. Уфа. 2005. №1(4). С. 161.
44. Andersson K. E. Pharmacology ofpenile erection // Pharmacol Rev. 2001. Vol. 53. № 3. P. 417—50.
45. Balk S. P., Ko Y. J., Bubley G. J. Biology of prostate-specific antigen // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 15. N 21(2). P. 383—91.
46. de Gasparo M., Catt K J., Inagami T., Wright J. W., Unger T. International union ofpharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors // Pharmacol. Rev. 2000. Vol. 52. № 3. P. 415—72.
47. Diamandis E. P. Prostate-specific antigen: a cancer fighter and a valuable messenger? // Clin Chem. 2000. Vol. 46. N7. P. 896—900.
48. Dugina J. L., Petrov V. I, Babayeva A. R., Martyushev-Poklad A. V., Tcherevkova E. V., Epstein O. I., Sergeeva S. A. A randomized, open-label, comparative, 6-month trial of oral ultra-low doses of antibodies to tumor necrosis factor-alpha and diclofenac in rheumatoid arthritis. // Int. J. Tissue React. 2005. Vol. 27. № l. P. 15—21.
49. Dugina J. L., Petrov V. I., Babayeva A. R., Martyushev-Poklad A. V., Kostryukova I. V., Tcherevkova E. V., Kachanova M. V., Epstein O. I., Sergeeva S. A. Artorfoon oral ultra-low doses of antibodies to TNF-alpha, is effective both in rheumathoid arthritis and osteoarthrtiis. / / Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2005. Vol. 97. Suppl. 1. P. 95.
50. Ivanenko V. V., Davidova N. A., Sergeeva S. A., Epstein O. I., Petrov V. I., Lopatin Y. M. Ultra-low doses of antibodies to c-ending fragment of the angiotensin II type 1 receptor in patients with congestive heart failure: first clinical experience // European Heart Journal. 2005. Vol. 26 (Abstract Supplement). P. 412.
51. Lue T. F. Erectile dysfunction. // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. Р. 1802—1813.
52. Martyushev-Poklad A. V., Babaeva A. R., Tcherevkova E. V., Sergeeva S. A., Epstein O. I., Petrov V. I. Artrofoon (oral ultra-low doses of anti-TNFa) in rheumatoid arthritis: primary clinical findings. // Inflamm. Res. Suppl. 2003. Vol. 2. Р. 159.
53. Martyushev-Poklad A. V., Kotelnikova M. P., Uchaikin V. F, Dugina J. L., Epstein O. I., Sergeeva S. A. A novel antiviral based on oral antibodies: clinical benefits in pediatric upper respiratory infections. // Clinical Microbiology and Infection. 2004. Vol. 10. Suppl. 3. Р. 125—126 (Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1—4 May 2004).
54. Martyushev-Poklad A. V., Kudin M. V., Dyldina N. V., Dugina J. L., Kachanova M. V., Epstein O. I., Sergeeva S. A. A novel therapeutic for treatment of varicella: peroral anti-interferon gamma antibodies // 4 th World congress of the World society for pediatric infectious diseases ESPID, Warsaw, Poland, September 1—4, 2005. Book of abstracts. P. 144.
55. Martyushev-Poklad A. V., Uchaikin V. F., Dugina I. L., Epstein O. I., Sergeeva S. A., Drinevsky V. P., Petrov V. I., Osidak L. V. Anaferon A Novel Antiviral Agent: Controlled Trials of Efficacy in Pediatric Upper Respiratory Infections. // 22nd Annual Meeting of the European society for pediatric infections diseases. Tampere, Finland. 2004. May 26—28. P. 11.
56. Petrov V. I., Babaeva A. R., Tcherevkova E. V., Martyushev-Poklad A. V., Sergeeva S. A., Epstein O. I. Artrofoon in treatment of rheumatoid arthritis patients: a pilot randomized clinical study. // In. Tulunay F. C. and M. Orme (Eds. ) European collaboration: Towards drug development and rational drug therapy. 2003. P. 99.
57. Sergeeva S. A., Martyushev-Poklad A. V., Petrov V. I., Epstein O. I., Dugina I. L. Anaferon, oral anti-interferon gamma antibodies for treatment and prophylaxis of viral infections. // Clinical and Experimental Pharmacology and Psychology. 2004. Vol. 31, Suppl. 1. A. 114.
58. Sergeeva S., Martyushev-Poklad A., Lopatin Y., Dugina J., Epstein O., Petrov V. Oral antibodies to AT1 angiotensin II receptor a novel option in the treatment of chronic heart failure // Acta pharmacologica sinica. 2006. Vol. 27. Suppl. 1. P. 137.
59. Touyz R. M., Schiffrin E. L. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. // Pharmacol Rev. 2000 Dec. Vol. 52. № 4. Р. 639—72.
