CC BY
96
УДК 615.477.87+618.15
Р.И. ГАБИДУЛЛИНА1, P.P. БАГИРЛИ1, А.М. ШАРАПОВА2, Э.И. ГАЛИМЬЯНОВА1
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2Поволжский центр онкодиагностики, 420021, г. Казань, ул. Г. Камала, д. 4а
Эффекты комбинированной оральной контрацепции на микробиоту влагалища
Габидуллина Рушанья Исмагиловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева,
тел. +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7567-6043
Багирли Руфат Рагим оглы — аспирант кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева, тел. (843) 236-08-73,
e-mail: dr.bagirli.rufat@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-0211-3872
Шарапова Анастасия Михайловна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-903-34-17-500, e-mail: tam888@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8782-7574
Галимьянова Эльвира Ильгизаровна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева, тел. (843) 236-08-73, e-mail: dr.ellie17@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-5356-641X
цель работы — изучить влияние комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов на микроэкологию влагалища у женщин репродуктивного периода.
Материал и методы. В статье представлен обзор литературы по результатам поиска исследований в электронных ресурсах MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library и Elibrary.
Результаты исследования. Влагалищная микробиота обеспечивает первую линию защиты полового тракта. Нарушение экосистемы влагалища определяет возможность передачи инфекций, передающихся половым путем, включая ВИЧ, увеличение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, риска выкидышей и преждевременных родов. Использование эстроген-гестагенных препаратов поддерживает «здоровый» вагинальный микробиом, приводит к снижению частоты развития и рецидивирования бактериального вагиноза. Однако способствует колонизации влагалища дрожжевыми грибами. Использование КОК приводит к доминированию в экосистеме влагалища лактобактерий. Методом секвенирования гена 16S rRNA было установлено, что колонизация осуществляется теми видами лактобацилл, которые продуцируют перекись водорода, такими как L. crispatus, L.g asseri и L. jensenii. При этом обнаружение L. crispatus в 100% случаев было ассоциировано с нормальной вагинальной микробиотой. Кроме того, бактерии, ассоциированные с баквагинозом, встречались у пользовательниц КОК редко.
Заключение. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы изменяют микробиоту влагалища у женщин репродуктивного периода. Вместе с тем, требуются дальнейшие исследования их влияния на микробиоту влагалища.
Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, эстроген-гестагенные препараты, микробиота влагалища, лактобактерии.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-106-110
(Для цитирования: Габидуллина Р.И., Багирли Р.Р., Шарапова А.М., Галимьянова Э.И. Эффекты комбинированной оральной контрацепции на микробиоту влагалища. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 106-110)
R.I. GABIDULLINA1, R.R. BAGIRLI1, A.M. SHARAPOVA2, E.I. GALIMYANOVA1
1 Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2Volga Center for Oncodiagnostics, 4a G. Kamal Str., Kazan, Russian Federation, 420021
Effects of combined oral contraceptives on vaginal microbiota
Gabidullina R.I. — D. Sc. (medicine), Professor of the Obstetrics and Gynecology Department named after V.S. Gruzdev, tel. +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7567-6043
Bagirli R.R. — postgraduate student of the Obstetrics and Gynecology Department named after V.S. Gruzdev, tel. (843) 236-08-73, e-mail: dr.bagirli.rufat@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-0211-3872
Sharapova A.M. — gynecologist, tel. +7-903-34-17-500, e-mail: tam888@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8782-7574 Galimyanova E.I. — postgraduate student of the Obstetrics and Gynecology Department named after V.S. Gruzdev, tel. (843) 236-08-73, e-mail: dr.ellie17@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-5356-641X
The aim of this study is to examine the association between combined estrogen-gestagen contraceptives on the vaginal microbiome in women of reproductive age. The article presents a review of Electronic literature databases MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library and Elibrary. The vaginal microbiota provides the first line of defense for the lower genital tract. Disruption of the vaginal ecosystem determines the possibility of transmission of sexually transmitted infections, including HIV, increased incidence of pelvic inflammatory diseases, the risk of miscarriage and premature birth. The use of COCP maintains the normal microbiota and decreases prevalent, incident and recurrent bacterial vaginosis. However, the results of this research indicate that the use of COC promoted yeast colonization in healthy women. The percentage of subjects with vagitypes dominated by Lactobacillus species was greatest in the COC users. Comprehensive 16S rRNA gene survey showed the prevalence of H2O2-producing lactobacilli, such as L. crispatus, L. gasseri and L. jensenii. The detection of L. crispatus in 100% of cases was associated with a normal vaginal microbiota. In addition, predominantly bacterial vaginosis associated bacteria was rare in COC users. Combined estrogen-gestagenic contraception may have an effect on the vaginal microbiota. However, robustly collected prospective data to establish causal associations are needed.
Key words: combined oral contraceptives, estrogen-gestagen preparations, vaginal microbiota, lactobacilli.
(For citation: Gabidullina R.I., Bagirli R.R., Sharapova A.M., Galimyanova E.I. Effects of combined oral contraceptives on vaginal microbiota. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 106-110)
Внедрение в клиническую практику первой таблетки комбинированной оральной контрацепции (КОК), также как и всех последующих препаратов, требовало проведения масштабных исследований по оценке их переносимости, эффективности и безопасности. В настоящее время исследованы и многочисленные неконтрацептивные эффекты КОК, такие как снижение риска рака эндометрия и яичников, колоректального рака, профилактика остеопороза. Эстроген-гестагенные препараты применяются при лечении нарушений менструального цикла, дисменореи, мастопатии, андрогензависи-мой дерматопатии и т.д. [1]. Одним из положительных лечебных неконтрацептивных эффектов эстро-ген-гестагенных препаратов является снижение риска воспалительных заболеваний органов малого таза в 2-3 раза, что опосредуется как защитным влиянием эстрогенов, так и сгущением слизи цер-викального канала под влиянием прогестинов [2]. Однако влияние эстроген-прогестиновых препаратов на влагалищную среду изучено недостаточно [3].
Влагалищная микробиота обеспечивает первую линию защиты полового тракта женщин. Нарушение экосистемы влагалища, дисбактериозы связаны не только с активацией иммунных каскадов с развитием воспаления во влагалище, но и неблагоприятными клиническими исходами, такими как выкидыши и преждевременные роды, воспалительные заболевания органов малого таза, а также приобретением и передачей инфекций, передающихся половым путем, включая ВИЧ [4].
Микроскопия и культуральные исследования «нормального» вагинального содержимого, как правило, указывают на преобладание лактобакте-рий, которые, как полагают, способствуют здоровой влагалищной среде. Подавлению различных
видов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов способствует численное превосходство лактобактерий, а также выработка ими молочной кислоты, поддерживающей кислую среду во влагалище [5]. Молочнокислые бактерии производят также перекись водорода [6], органические кислоты и бактериоцины [7] и включаются в пробиотиче-ские продукты, которые считаются полезными для здоровья человека [8]. Существует ряд исследований, в которых показано, что молочная кислота является основным из бактерицидных компонентов, вырабатываемых вагинальными лактобактери-ями, в то время как перекись водорода не играет ведущей роли в контроле бактериального роста в анаэробных условиях влагалища [5]. Вместе с тем, получены убедительные доказательства того, что наличие лактобацилл, обладающих способностью производить перекись водорода, ассоциировано с состоянием здорового микробиома влагалища [6, 7]. Кроме того, к противомикробной защите можно отнести способность молочно-кислых бактерий к аутоагрегации, благодаря чему они способны образовывать защитные биопленки на поверхности тропного влагалищного эпителия, препятствующие адгезии патогенов [9].
Используя метод секвенирования гена 16S rRNA, удалось определить, что лактобактерии включают несколько видов вагинальных лактобацилл: L. acidophilus, L. crispatus, L. gasseri, L. iners, L. Johnsonii, L. jensenii, другие. Из всего разнообразия вагинальных лактобацилл доминирующими являются L. crispatus, L. jensenii, L. Gasseri и L. Iners [10]. L. Crispatus наиболее часто встречаются у женщин с физиологическим «здоровым» микробиоценозом влагалища. Видовой состав лакто-бацилл у женщин репродуктивного возраста может различаться с учетом их этнической принадлежно-
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
сти, полового поведения и гигиенических особенностей. Исследование О.В. Будиловской и соавт. (2017) показало, что в России наиболее распространенными видами вагинальных лактобацилл являются L. jensenii, L. iners, L. crispatus, L. Vaginalis и L. gasseri. При этом L. Crispatus являлся доминирующим видом вагинального биотопа здоровых женщин, а при дисбиозах наиболее часто определялись виды L. Gasseri и L. iners [11].
Лактобактерии имеют различия в полезных свойствах, которые выявляются не только между видами, но и даже среди штаммов в пределах одного вида. Так, было показано, что перекись водорода продуцируют L. crispatus, L. Jenseni и L. Vaginalis
[12]. Отсутствие вагинальных лактобактерий, продуцирующих перекись водорода, связано с увеличением частоты встречаемости бактериального вагиноза, с повышенным риском инфицирования ВИЧ, вирусом простого герпеса 2-го типа, а также увеличением частоты преждевременных родов
[13]. В то же время наличие лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, ассоциировано с низкой частотой бактериального вагиноза и хори-оамнионита при беременности [14]. Лактобактерии вида L. crispatus обладают свойством подавлять развитие C. Trachomatis в клетках HeLa — линии «бессмертных» клеток, полученных из раковой опухоли и используемых во многих научных исследованиях [15]. L. Crispatus подавляют рост гонококков в слизистой оболочке влагалища свиней [16]. Здоровая влагалищная микрофлора в основном содержит один или два вида лактобацилл, из трех-четырех доминирующих видов (главным образом L. crispatus, L. Jensenii и L. gasseri, и, в некоторых случаях, L. iners). Другие виды являются редкими, и возможно, принадлежат к новым филотипам [10].
Влагалищная микробиота может изменяться под влиянием множества факторов, включая методы контрацепции. Так, использование мужских презервативов связано с развитием воспалительной и/ или аллергической реакции во влагалище, что обуславливается влиянием латекса или спермицидов. Ритм-метод (т. е., воздержание от 10 до 18 дней) не вызывает каких-либо существенных изменений [17, 18].
Экзогенные гормоны, входящие в состав гормональных контрацептивов, также как эндогенные гормоны воздействуют на слизистую оболочку влагалища через клеточные рецепторы. В ответ на воздействие гормонов, происходит стимуляция размножения клеток эпителия, что способствует адекватной концентрации гликогена в промежуточных клетках. Влияние эстрогенов приводит к преобладанию поверхностного слоя клеток, в то время как прогестерон увеличивает количество клеток промежуточного слоя. В ответ на гормональную стимуляцию, увеличивается выработка гликогена, что способствует выживаемости лактобацилл и поддержанию защитной кислой среды [19]. Кроме того, в настоящее время выявлен дополнительный гормон-зависимый механизм защиты вагинальной среды. Эстрогены повышают кислотность во влагалище за счет стимулирующего действия на активность протонной помпы (через Н+-АТФазу) в апикальной мембране клеток эпителия влагалища и шейки матки [20].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), несмотря на то, что являются экзогенными гормонами, могут оказывать влияние на микробиом влагалища. Ряд исследований показали снижение
частоты бактериального вагиноза (БВ) у женщин, использующих КОК. Мета-анализ, проведенный Vodstrcil et al., позволил выявить снижение вероятности развития БВ среди женщин — пользователь-ниц гормональной контрацепции на 32% и на 31% снижение риска рецидива бВ. Подобный эффект можно объяснить рядом биологических механизмов, среди которых в первую очередь рассматривается влияние эстрогенов, входящих в состав КОК, на увеличение гликоген-содержащих эпителиальных клеток влагалища, что опосредуется через защитное действие лактобактерий [17]. Другой защитный механизм связан с влиянием эстрогенов и прогестерона на иммунные клетки. Существует прямая и косвенная циклическая регуляция растворимых иммунных медиаторов, таких как иммуноглобулины (особенно IgA и IgG), секреторного ингибитора протеазы лейкоцитов (SLPI) и дефензинов, которые обладают антимикробным действием в отношении бактерий, грибов и вирусов. Оба половых стероида оказывают воздействие на лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги и клетки Лангерганса, а также регулируют продукцию цитокинов, что находится в зависимости от концентрации гормонов [21]. Эстрогены оказывают провоспалительное действие при низких концентрациях, и противовоспалительное — при высоких [22]. Концентрация и экспрессия р-Дефензинов отличаются в разные фазы менструального цикла, а также у женщин, использующих и не использующих гормональную контрацепцию [22].
Еще одним механизмом, позволяющим снизить частоту развития и рецидивирования БВ, является уменьшение частоты менструаций и объема менструальных выделений, а, следовательно, и гемоглобина в половых путях у женщин — пользова-тельниц КОК. Чаще всего БВ выявляется в начале менструального цикла, когда уровень эстрадио-ла относительно низкий [24]. Железо необходимо для роста большинства бактерий, в том числе ассоциированных с БВ. Эксперименты показали, что G. Vaginalis способна использовать железо из различных железосодержащих соединений, включая гемоглобин [25]. Кроме того, отмечено уменьшение количества L. Jensenii и L. crispatus параллельно с повышением количества G. vaginalis во время менструации [26]. Вполне возможно, что за счет изменения гормонального фона, сокращения менструальной кровопотери у женщин, использующих гормональную контрацепцию, снижается восприимчивость к микробам, ассоциированным с бактериальным вагинозом [17].
Вместе с тем, использование КОК способствует колонизации дрожжей во влагалище у здоровых женщин. Нельзя исключать, что эта колонизация является предрасполагающим условием рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. Хорошо известно, что физиологическая и фармакологическая гиперестрогенемия коррелирует с более высокой колонизацией дрожжевых грибов во влагалище. Очевидно, это может быть результатом определенных механизмов, опосредованных эстрогенами, главным образом за счет увеличения вагинального гликогена, снижения рН влагалища и более легкой адгезии грибов к эпителиальным клеткам. Хотя вопрос изучается уже много лет, он остается спорным [27].
Длительное время результаты исследований, посвященных изучению состояния вагинальной среды у женщин, принимающих КОК, были противоречи-
выми. Поворотным пунктом в этой области можно считать статью Eschenbach et al., опубликованную в 2000 году. Авторы не выявили влияния КОК на кольпоскопическую и гистологическую картины эпителия влагалища, количество вагинальных и цервикальных выделений. Изменения количества и спектра влагалищных бактерий среди пользова-тельниц КОК оказалось незначительным. Однако впервые была выявлена тенденция к изменению лактобациллярного компонента, продуцирующего перекись водорода. Это исследование по-новому позволило взглянуть на изменения состояния влагалища при использовании КОК [28]. Так, были опубликованы исследования о наличии побочных эффектов у женщин, использующих с целью контрацепции вагинальное кольцо, содержащее 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела [29]. Кокрейновское исследование, посвященное сравнению различных препаратов гормональной контрацепции, показало, что женщины, использующие вагинальное кольцо, имеют меньше системных побочных эффектов в сопоставлении с пользователь-ницами КОК, но больше местных симптомов, связанных с раздражением влагалища и выделениями [30]. Oddson et al. [31] выявили увеличение частоты вагинитов, лейкореи. Кроме того, женщины жаловались на дискомфорт во влагалище, чувство инородного тела и выпадения кольца. Первые результаты сравнительного исследования между контрацептивным вагинальным кольцом и оральными контрацептивами, были опубликованы Roy et al. в 1981 году. Статистическая разница в количестве колоний молочнокислых бактерий и других микроорганизмов отсутствовала [32]. Однако в 2004 году Veres et al. показали защитное действие на флору влагалища у женщин, применявших вагинальное кольцо. Важным фактором защиты влагалища явилось увеличение перекисьпродуцирующих лактобацилл [33]. Эти результаты были подтверждены в последующих работах. Ю.Э. Доброхотова, Н.Г. Затикян в 2008 году выявили увеличение на 11% количества лактобацилл; улучшение показателей степени чистоты влагалищного содержимого; снижение pH содержимого влагалища при использовании НоваРинга. Полученные результаты позволили им рекомендовать рилизинг-систему в качестве одного из направлений в профилактике воспалительных заболеваний [2]. В исследовании Francesco De Seta et al. обнаружили статистически значимый рост количества лактобацилл через 3 и 6 месяцев наблюдения у женщин, применявших вагинальное кольцо. Авторы предположили, что лейкорея возможно является результатом увеличения лактобацилл, поэтому увеличение вагинальных выделений может иметь защитный эффект в случаях цервико-вагинальной инфекции, а также инфекции, передающейся половым путем [29].
В литературе мало исследований, сравнивающих влияние различных видов гормональных контрацептивов на вагинальную флору. В этом плане особый интерес представляет работа, в которой проводилась оценка влияния на состояние влагалища КОК, содержащих аналоги «натуральных» гормонов: эстрадиолвалеарат + диеногест (E2V/ dNg, «Клайра») и 17-в эстрадиол + номегестрела ацетат (E2/NomAc, «Зоэли»). КОК с «естественным эстрогеном» представляют собой новую концепцию в гормональной контрацепции. Применение ^^2V+DNG характеризовалось более значительным увеличением числа лактобацилл, снижением
влагалищного рН. Вместе с тем в группе женщин, применявших E2/NomAc, обнаружено незначительное снижение колонизации C. Albicans, возможно обусловленное сильным антиэстрогенным влиянием номегестрела ацетата и/или меньшим снижением кислотности влагалища. Уменьшение церви-кальной слизи при использовании «Зоэли», делает его препаратом выбора для здоровых женщин с избыточной продукцией слизи [3].
Методы молекулярного тестирования позволяют уточнить на какие виды лактобацилл оказывают влияние КОК. Brooks et al. cравнили влияние на ми-кробиом влагалища различных методов контрацепции, включая использование презервативов, КОК, депо медроксипрогестерона ацетата, внутриматоч-ной терапевтической системы с высвобождением левоноргестрела. Для определения типов лактобацилл авторы применяли секвенирование гена 16S rRNA. В это исследование были включены в общей сложности 682 небеременные женщины репродуктивного возраста. В результате только у пользо-вательниц КОК в ваготипе доминировали лактоба-циллы. При этом колонизация осуществлялась теми видами лактобацилл, которые продуцируют перекись водорода, такими как L. crispatus, L. gasseri и L. jensenii. Кроме того, только в этой группе женщин бактерии, ассоциированные с баквагинозом, встречались наиболее редко [34]. В исследовании Fosch et al. использование КОК через три и шесть месяцев наблюдения не только поддерживало нормальную микробиоту, но и уменьшало частоту бактериального вагиноза. Однако способствовало колонизации влагалища дрожжевыми грибами у здоровых женщин. Методом секвенирования гена 16S rRNA, удалось определить, что влагалище здоровых женщин, как правило, колонизировано только одним или двумя доминирующими видами лактобактерий, наиболее часто L. crispatus, L. Gasseri и L. jensenii. При этом обнаружение L. crispatus в 100% случаев было ассоциировано с нормальной микробиотой, что согласуется с гипотезой о защитных свойствах этого штамма лактобацилл в поддержании здорового микроокружения во влагалище. Вместе с тем, авторы считают, что в качестве основного защитного механизма следует считать принцип численного доминирования лактобактерий. В этом исследовании сравнительный анализ метода масс-спектрометрии MS MALDI-TOF и метода секвенирования гена 16S rRNA показал 92,9% совпадение результатов в определении видов вагинальных лактобактерий [27].
Таким образом, проведенный обзор литературы показал необходимость дальнейших исследований влияния комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции на микробиом влагалища.
ЛИТЕРАТУРА
2. Huber J.C., Bentz E.K., Ott J., Tempfer C.B. Non-contraceptive benefits of oral contraceptives // Expert. Opin. Pharmacother. — 2008. — Vol. 9, №13. — P. 2317-2325.
2. Доброхотова Ю.Э., Затикян Н.Г. Гормональный статус и микробиоценоз влагалища // Оржин. — 2008. — Vol. 2, №2. — С. 7-9.
3. De Seta F. et al. Effects of estroprogestins, containing natural estrogen on vaginal flora // Gynecol. Endocrinol. — 2014. — Vol. 30, №11. — P. 830-835.
4. Jespers V., Kyongo J., Joseph S. et al. A longitudinal analysis of the vaginal microbiota and vaginal immune mediators in women from sub-Saharan Africa // Sci. Rep. — 2017. — Vol. 7, №1. — P. 11974.
5. Skarin A., Sylwan J. Vaginal lactobacilli inhibiting growth of Gardnerella vaginalis, Mobiluncus and other bacterial species cultured from vaginal content of women with bacterial vaginosis // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. — 1986. — Vol. 94, №6. — P. 399-403.
6. Hawes S.E., Hillier S.L., Benedetti J. et al. Hydrogen peroxide-
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections // J. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 174, №5. — P. 1058-63.
7. Aroutcheva A.A., Simoes J.A., Faro S. Antimicrobial protein produced by vaginal Lactobacillus acidophilus that inhibits Gardnerella vaginalis // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 9, №1. — P. 33-39.
8. Ng S.C., Hart A.L., Kamm M.A. et al. Mechanisms of action of probiotics: Recent advances // Inflamm Bowel Dis. — 2009. — Vol. 15, №2. — P. 300-310.
9. Zakaria Gomaa E. Antimicrobial and anti-adhesive properties of biosurfactant produced by lactobacilli isolates, biofilm formation and aggregation ability // J. Gen Appl. Microbiol. — 2013. — №59. — Р. 425-436.
10. Pavlova S.I., Kilic A.O., So J.S., et al. Genetic diversity of vaginal lactobacilli from women in different countries on 16S rRNA gene sequences // J. App. Microbiol. — 2002. — Vol. 92, №3. — P. 451-459.
11. Будиловская О.В., Шипицына Е.В., Герасимова Е.Н. и др. Видовое разнообразие вагинальных лактобацилл в норме и при дисбиотических состояниях // Журнал акушерства и женских болезней. — 2017. — Т. 66, №2. — С. 24-32.
12. Wilks M., Wiggins R., Whiley A. et al. Identification and H2O2 production of vaginal lactobacilli from pregnant women at high risk of preterm birth and relation with outcome // J. Clin. Microbiol. — 2004. — №42. — P. 713-717.
13. O'Hanlon D.E., Moench T.R., Cone R.A. In vaginal fluid, bacteria associated with bacterial vaginosis can be suppressed with lactic acid but not hydrogen peroxide // BMC Infect. Dis. — 2011. — №11. — Р. 200.
14. Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K. et al. The role of infection in miscarriage // Hum. Reprod. Update. — 2016. — Vol. 22, №1. — P. 116-133.
15. Nardini P., Nahui Palomino R.A., Parolin C., et al. Lactobacillus crispatus inhibits the infectivity of Chlamydia trachomatis elementary bodies, in vitro study // Sci. Rep. — 2016. — №6. — Р. 290-324.
16. Breshears L.M., Edwards V.L., Ravel J., Peterson M.L. Lactobacillus crispatus inhibits growth of Gardnerella vaginalis and Neisseria gonorrhoeae on a porcine vaginal mucosa model // BMC Microbiol. — 2015. — №15. — Р. 276.
17. Vodstrcil L.A., Hocking J.S., Law M. et al. Hormonal contraception is associated with a reduced risk of bacterial vaginosis: A systematic review and meta-analysis // PloS One. — 2013. — Vol. 8, №9. — P. e 73055.
18. Fosch S., Yones C., Trossero M. et al. Influence of contraception on basic vaginal states: A prospective study // Health. — 2015. — №7. — Р. 238-244.
19. Levin R.J. Measuring female genital functions — A research essential but still a clinical luxury? // Sex Relationship Ther. — 2004. — №19. — P. 191-200.
20. Gorodeski G.I., Hopfer U., Liu C.C., Margies E. Estrogen acidifies vaginal pH by up-regulation of proton secretion via the apical membrane of vaginal-ectocervical epithelial cells // Endocrinol. — 2005. — Vol. 146, №2. — P. 816-824.
21. Hel Z., Stringer E., Mestecky J. Sex steroid hormones, hormonal contraception, and the immunobiology of human immunodeficiency virus-1 infection // Endocr. Rev. — 2010. — №31. — P. 79-97.
22. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation // Endocr. Rev. — 2007. — №28. — P. 521-574.
23. King A.E., Critchley H.O., Kelly R.W. Innate immune defences in the human endometrium // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2003. — №1. — P. 116.
24. Morison L., Ekpo G., West B. et al. Bacterial vaginosis in relation to menstrual cycle, menstrual protection method, and sexual intercourse in rural Gambian women // Sex Transm. Infect. — 2005. — №81. — P. 242-247.
25. Jarosik G.P., Land C.B., Duhon P. et al. Acquisition of iron by Gardnerella vaginalis // Infect. Immun. — 1998. — №66. — P. 5041-5047.
26. Srinivasan S., Liu C., Mitchell C.M. et al. Temporal variability of human vaginal bacteria and relationship with bacterial vaginosis // PLoS One. — 2010. — №5. — P. e10197.
27. Fosch S.E., Ficoseco C.A., Marchesi A. et al. Contraception: Influence on Vaginal Microbiota and Identification of Vaginal Lactobacilli Using MALDI-TOF MS and 16S rDNA Sequencing // Open Microbiol. J. — 2018. — №12. — P. 218-229.
28. Eschenbach D.A., Patton D.L., Meier A., et al. Effects of oral contraceptive pill use on vaginal flora and vaginal epithelium // Contraception. — 2000. — №62. — P. 107-112.
29. De Seta F., Restainoa S., De Santoa D. Effects of hormonal contraception on vaginal flora // Contraception. — 2012. — №86. — P. 526-529.
30. Lopez L.M., Grimes D.A., Gallo M.F., Schulz K.F. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — №3.
31. Oddsson K., Leifels-Fischer B., De Melo N.R. et al. Efficacy and safety of a contraceptive vaginal ring (NuvaRing) compared with a combined oral contraceptive: a 1-year randomized trial // Contraception. — 2005. — №7. — P. 176-182.
32. Veres S., Miller L., Burington B. A comparison between the vaginal ring and oral contraceptives // Obstet. Gynecol. — 2004. — №104. — P. 555-563.
33. Roy S., Wilkins J., Mishell Jr D.R. The effect of a contraceptive vaginal ring and oral contraceptives on the vaginal flora // Contraception. — 1981. — №24. — P. 481-491.
34. Brooks J.P., Edwards D.J., Blithe D.L. et al. Effects of combined oral contraceptives, depot medroxyprogesterone acetate and the levonorgestrel-releasing intrauterine system on the vaginal microbiome // Contraception. — 2017. — Vol. 95, №4. — P. 405-413.
