CC BY
54Эффективность затрат на эмпэгфилграстим (Экстимия®) при профилактике тяжелой нейтропении у пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы
А.В.Рудакова^1, Д. Г.Толкачева2, О.Н.Гаврилова2, А.С.Ваганов2
1ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. 197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14;
2ЗАО «Биокад». 198515, Россия, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А
Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ), в частности филграстим, существенно снижают вероятность развития побочных эффектов химиотерапии. Пегилированные формы Г-КСФ характеризуются значительно большей продолжительностью действия по сравнению с непегилированными.
Целью работы являлась оценка эффективности затрат на российский пегилированный филграстим - эмпэгфилграстим (Экстимия®) по сравнению с непегилированным филграстимом (Лейкостим®).
Материал и методы. Оценку проводили с позиции системы здравоохранения на основе результатов двойного слепого рандомизированного исследования по сравнению российских препаратов эмпэгфилграстима и филграстима в качестве средств профилактики нейтропении у пациенток с диагнозом «рак молочной железы». Затраты на Г-КСФ рассчитывались на основе зарегистрированной цены непегилированного филграстима (Лейкостим®) и предполагаемой цены регистрации эмпэгфилгра-стима (в обоих случаях - с учетом НДС и 10% торговой надбавки). Горизонт исследования - 1-й цикл химиотерапии. Результаты. Эмпэгфилграстим (Экстимия®), назначаемый для профилактики тяжелой нейтропении, обеспечивает снижение нагрузки на бюджет на 9,2% по сравнению с филграстимом (Лейкостим®). При этом затраты в расчете на одну пациентку без нейтропении 4-й степени на 62,5% ниже при применении эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом. Выводы. Эмпэгфилграстим обладает не меньшей терапевтической эффективностью, а также фармакоэкономическими преимуществами по сравнению с непегилированным филграстимом, обеспечивая снижение нагрузки на бюджет, что позволяет рекомендовать его использование в клинической практике.
Ключевые слова: рак молочной железы, филграстим, эмпэгфилграстим, нейтропения, эффективность затрат. Hrudakova_a@mail.ru
Для цитирования: Рудакова А.В., Толкачева Д.Г., Гаврилова О.Н., Ваганов А.С. Эффективность затрат на эмпэгфилграстим (Экстимия®) при профилактике тяжелой нейтропении у пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы. Современная Онкология. 2016; 18 (2): 48-51.
Cost-effectiveness of empegfilgrastim (Extimia®) for the prevention of severe neutropenia in patients with malignant neoplasm of female breast
A.V.RudakovaH1, D.G.Tolkacheva2, O.N.Gavrilova2, A.S.Vaganov2
1Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical Academy. 197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 14; 2Biokad. 198515, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Strel'na, ul. Sviazi, d. 34, lit. A
Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), particularly filgrastim, significantly reduces the chance of developing side effects of chemotherapy. Pegylated G-CSF products are characterized as longer-acting drugs in comparison with non-pegylated forms. The aim of the study was to assess the cost-effectiveness of pegylated filgrastim (Russia) - empegfilgrastim (Extimia®) in comparison with non-pegylated filgrastim (Leucostim®).
Material and methods. The assessment was conducted from the position of health systems based on the results of double-blind randomized trial concerning the comparison between Russian preparations such as empegfilgrastim and filgrastim using for the prevention of neutropenia in patients with breast cancer. Costs for G-CSF have been calculated on the basis of registered cost for non-pegylated filgrastim (Leucostim®) and anticipated costs for empegfilgrastim (in both cases - including VAT with 10% markup). Horizon scanning is first cycle of chemotherapy.
Results. Empegfilgrastim (Extimia®), used for the prevention of severe neutropenia, reduces the impacts on budget by 9.2% in comparison with filgrastim (Leucostim®). Costs for each patient without grade 4 neutropenia were 62.5% lower on using empegfilgrastim in comparison with filgrastim.
Conclusions. Empegfilgrastim has the same therapeutic efficacy, as well as pharmacoeconomic advantages in comparison with non-pegylated filgrastim, reducing impacts on a budget and can be recommended to be used in clinical practice. Key words: breast cancer, filgrastim, empegfilgrastim, neutropenia, cost-effectiveness. Hrudakova_a@mail.ru
For citation: Rudakova A.V., Tolkacheva D.G., Gavrilova O.N., Vaganov A.S. Cost-effectiveness of empegfilgrastim (Extimia®) for the prevention of severe neutropenia in patients with malignant neoplasm of female breast. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (2): 48-51.
Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смертности населения Российской Федерации. Согласно последним опубликованным данным Федеральной службы государственной статистики, в России в 2015 г. онкологическая патология заняла 2 -е место в структуре причин смертности, уступив
лишь заболеваниям системы кровообращения. В абсолютных значениях злокачественные новообразования унесли 293 499 человеческих жизней [1].
Повышение эффективности лечения онкологических пациентов достигается преимущественно за счет интенсификации режимов химиотерапии (ХТ) или лучевой те-
рапии, что неизбежно сопровождается аддитивностью и потенцированием токсических эффектов ввиду низкой селективности действия цитостатических препаратов и нарастающего уровня тканевой и органной токсичности. Таким образом, наряду с усилением противоопухолевого действия усиливается и действие химиопрепаратов на нормальные ткани, в частности на кроветворный орган -красный костный мозг.
Химиотерапевтический режим АТ (доксорубицин + до-цетаксел) относится к высокотоксичным режимам терапии. Об этом свидетельствуют данные по миелосупрессив-ному эффекту, в том числе частоте нейтропении 3-4-й степени, развивающейся в 97% случаев при применении данного режима [2].
Нейтропения - уменьшение в крови числа нейтрофи-лов - является одним из самых частых дозолимитирую-щих побочных эффектов применения цитостатиков. Данная патология помимо непосредственной угрозы жизни и здоровью пациентов, обусловленной риском тяжелых, а подчас и летальных инфекций, зачастую становится причиной снижения дозы химиопрепаратов и удлинения интервалов между курсами ХТ, что может значительно ухудшить шансы пациента на выздоровление или снизить выживаемость. Одним из самых серьезных осложнений ХТ является феб-рильная нейтропения (ФН). Риск возникновения ФН значительно возрастает у пациентов с повышенной частотой и продолжительностью нейтропении 3-4-й степени.
Для профилактики и лечения нейтропении на протяжении последних 20 лет используются рекомбинантные препараты человеческого гранулоци-тарного колониестимулируютцего фактора - рчГ-КСФ.
рчГ-КСФ - фактор роста, который специфически действует на гемопоэ-тические клетки-предшественники гранулоцитарного ростка за счет связывания с соответствующим рецептором. рчГ-КСФ также регулирует некоторые функции зрелых нейтрофилов, включая хемотаксис, миграцию и образование супероксида. Эти эффекты лежат в основе способности Г-КСФ
стве органических растворителей. Основным механизмом выведения пегилированного филграстима является рецеп-торопосредованный протеолиз. При использовании пеги-лированного филграстима у больных нейтропенией препарат циркулирует в крови и стимулирует миелопоэз до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не восстановится и нейтрофилы не разрушат препарат. Таким образом, выведение пегилированного филграстима из организма регулируется по механизму обратной связи [3].
Пегилирование увеличивает период полувыведения филграстима до 240 ч. Пегилированный филграстим обладает высокой эффективностью для лечения нейтро-пении и профилактики нейтропенических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями, получающих миелосупрессивную терапию.
Эффективность оригинального лекарственного препарата пегилированного филграстима российского производства (эмпэгфилграстим - Экстимия®) при однократном введении в дозе 7,5 мг в качестве профилактики нейтропении больным раком молочной железы (РМЖ), получавшим мие-лосупрессивную ХТ, по сравнению с ежедневным введением филграстима (Лейкостим®) в дозе 5 мкг/кг, была оценена в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизирован-
уменьшать продолжительность и тяжесть нейтропении различного происхождения.
Выделение в чистом виде и клонирование Г-КСФ были выполнены в середине 1980-х годов. Одним из первых препаратов рчГ-КСФ, доказавшим свою эффективность, был филгра-стим. Филграстим имеет незначительные структурные отличия от Г-КСФ. Недостатком его является относительно короткий период полувыведения (4-5 ч), вследствие чего возникает необходимость его ежедневного введения. Ежедневные инъекции субъективно тяжело переносятся пациентами и сопряжены с риском соответствующих осложнений и снижением ком-плаентности. Возможным решением этой проблемы является модификация молекулы филграстима, в частности за счет пегилирования.
Пегилирование - процесс присоединения к активной молекуле лекарственного препарата молекулы полиэтилен-гликоля. Полиэтиленгликоль - биологически инертное вещество, нетоксичный и неиммуногенный полимер, хорошо растворимый в воде и большин-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2016 I ТОМ 18 I №2
Таблица 1. Эффективность затрат на профилактику нейтропении у пациенток с диагнозом РМЖ (базовый вариант)
Параметры Филграстим Эмпэгфилграстим Различие (филграстим-эмпэгфилграстим)
Затраты на Г-КСФ, тыс. руб. 44,8 44,0 0,8
Затраты на введение Г-КСФ, тыс. руб. 4,2 0,5 3,7
Общая величина затрат на профилактику фебрильной нейтропении, тыс. руб. 49,0 44,5 4,5 (9,2%)
Доля пациенток без нейтропении 4-й степени после 1-го цикла ХТ в исследуемой популяции, % 22,5 54,5 -32,0
Затраты в расчете на 1 пациентку без нейтропении 4-й степени, тыс. руб. 217,8 81,7 62,5%
Таблица 2. Эффективность затрат на профилактику нейтропении у пациенток с диагнозом РМЖ (анализ чувствительности)
Параметры Филграстим Эмпэгфилграстим Различие (филграстим-эмпэгфилграстим)
6 инъекций на курс 11 инъекций на курс 6 инъекций на курс 11 инъекций на курс
Затраты на Г-КСФ, тыс. руб. 33,6 61,6 44,0 -10,4 17,6
Затраты на введение Г-КСФ, тыс. руб. 3,1 5,7 0,5 2,6 5,2
Общая величина затрат на профилактику ФН, тыс. руб. 36,7 67,3 44,5 -7,8 (-21,3%) 22,8 (33,9%)
Доля пациенток без нейтропении 4-й степени после 1 цикла ХТ в исследуемой популяции, % 22,5 54,5 -32,0
Затраты в расчете на 1 пациентку без нейтропении 4-й степени, тыс. руб. 163,1 299,1 81,7 49,9% 72,7%
ного исследования [4]. Первичной конечной точкой в данном исследовании являлась продолжительность нейтропении 4-й степени после первого цикла ХТ.
Как по первичной, так и по ряду вторичных конечных точек продемонстрирована не меньшая эффективность эмпэгфилграстима по сравнению с многократным введением непегилированного филграстима. В частности, средняя продолжительность нейтропении 4-й степени после 1 -го цикла ХТ в группе эмпэгфилграстима была более чем в 2 раза ниже по сравнению с группой филграстима (0,791 и 1,725 сут соответственно; р=0,011). После 2-4 циклов ХТ продолжительность нейтропении 4-й степени также была меньше в группе эмпэгфилграстима, причем после 2 и 4-го циклов это различие было статистически значимым (0,326 сут vs 0,925 сут; 0,310 сут vs 0,641 сут; 0,475 сут vs 0,892 сут после 2-4-го цикла в группе эмпэгфилграстима и филграстима соответственно).
Частота тяжелой нейтропении (3-4-й степени) на протяжении 1-го цикла ХТ составила 87,50 и 67,44% (р=0,094) в группах филграстима и эмпэгфилграстима соответственно. Частота нейтропении 4-й степени на протяжении 1-го цикла ХТ составила в группе филграстима 77,50%, а в группе эмпэгфилграстима - 45,51% (р=0,041).
При анализе безопасности оба препарата продемонстрировали благоприятные профили. Подавляющее большинство нежелательных явлений было обусловлено введением миелосупрессивной ХТ (доцетаксел 50 мг/м2 + доксорубицин 75 мг/м2). За весь период исследования в общей сложности серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,33% пациенток в группе эмпэгфилграстима и у 11,63% - в группе филграстима. Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из зарегистрированных нежелательных явлений.
Поскольку в настоящее время наряду с клинической эффективностью и переносимостью одной из основных характеристик любой медицинской технологии является эффективность затрат, целью работы являлась оценка эффективности затрат на препарат пегилированного филг-растима эмпэгфилграстим (Экстимия®) по сравнению с непегилированным филграстимом (Лейкостим®).
Материал и методы
Фармакоэкономический анализ был проведен с помощью моделирования для пациенток со следующим профилем: взрослые пациентки с диагнозом РМЖ, получающие
миелосупрессивную ХТ по схеме доцетаксел 50 мг/м2 + доксорубицин 75 мг/м2, которая сопряжена с повышенным (более 20%) риском развития фебрильной нейтропении (в соответствии с рекомендациями RUSSCO [5]). В качестве временного горизонта моделирования использован 1-й цикл ХТ. Данный выбор обусловлен несколькими причинами. В первую очередь, это отсутствие в начале терапии кумулятивного эффекта химиотерапевтических препаратов и препаратов филграстима, что обеспечивает получение более валидных данных. Во-вторых, такой горизонт исследования позволяет обеспечить максимально достоверный анализ за счет предотвращения искажения оценки эффективности ввиду возможной отсрочки/прекращения терапии [6]. И, наконец, анализ продолжительности нейтропении тяжелой степени после 1-го цикла ХТ был выбран в качестве первичной конечной точки в клинических исследованиях других препаратов пегилирован-ного филграстима (Неуластим®/Лонквекс®) [7].
В модели использовали данные по эффективности сравниваемых препаратов эмпэгфилграстим и филгра-стим, описанные выше и основанные на результатах прямого сравнительного слепого рандомизированного клинического исследования [4].
Анализ проводили с позиции системы здравоохранения. Затраты включали стоимость первичной профилактики нейтропении и были рассчитаны на 1 цикл ХТ. Затраты на эмпэгфилграстим (Экстимия®) соответствовали предполагаемой цене регистрации в 2016 г. с учетом НДС и 10% торговой надбавки в случае включения препарата в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (44 тыс. руб. за 7,5 мг), по данным компании-производителя (ЗАО «БИОКАД», Россия).
В связи с тем, что средняя масса тела пациенток в исследовании [4] составила для групп сравнения 73,2 кг (72,27 кг в группе эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг и 74,18 кг в группе филграстима), предполагали, что на 1 введение филграстима требуется 1 шприц 30 млн МЕ/мл 1,6 мл. Затраты на филграстим короткого действия (Лейкостим®) соответствовали при расчете зарегистрированной цене на препарат на 2015 г. с учетом НДС и 10% торговой надбавки (30 млн МЕ/мл 1,6 мл №5 - 27 979,12 руб. [8]).
В базовом варианте предполагали, в соответствии с результатами исследования [4], что среднее количество инъекций филграстима на протяжении 1 цикла профилактики - 8 (1 инъекция в день). При проведении анализа чув-
ствительности оценивали 2 схемы профилактики нейтропении: сравнивали курс эмпэгфилграстима с 6 инъекциями филграстима в соответствии с рутинной клинической практикой и с 11 инъекциями филграстима на протяжении цикла. Включение в анализ чувствительности схемы с 11 инъекциями обусловлено тем, что в соответствии с инструкциями по применению большинства препаратов не-пегилированного филграстима рекомендовано введение их до 14 дней либо до восстановления уровня АЧН, что в среднем происходит к 10- 11-м суткам терапии [9, 10].
Предполагали, что введение Г-КСФ требовало дополнительного визита к онкологу (затраты - 522,30 руб. [11]). Затраты на ХТ при проведении анализа не учитывались, так как для рассматриваемой популяции пациенток они были равны. Кроме того, в случае экстраполяции результатов анализа на другие нозологии данный факт мог бы существенно исказить результаты в связи с тем, что для терапии разных форм онкологической патологии используются разные схемы ХТ, вследствие чего различной будет и стоимость лечения. Затраты на коррекцию побочных эффектов Г-КСФ также не учитывались, поскольку препараты характеризуются схожими профилями нежелательных явлений, что подтверждено в исследовании [4]. Кроме того, как указывалось в ранее проведенных фармакоэкономических исследованиях, касающихся препаратов данной группы, затраты, необходимые для коррекции нежелательных эффектов, невелики по сравнению со стоимостью Г-КСФ [12]. Анализ проводили без дисконтирования в связи с небольшим временным горизонтом.
Результаты и обсуждение
Результаты оценки эффективности затрат на Г-КСФ представлены в табл. 1.
Очевидно, что эмпэгфилграстим не только не уступает непегилированному филграстиму по клинической эффективности, но и обеспечивает снижение нагрузки на бюджет на 9,2%, т.е. на 4,5 тыс. руб. в расчете на 1 пациентку. При этом затраты в расчете на 1 пациентку без нейтро-пении 4-й степени на 62,5% ниже при применении эмпэг-филграстима по сравнению с филграстимом.
Анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования показал их достаточно высокую надежность (табл. 2). В частности, увеличение потребности в инъекциях филграстима на протяжении 1-го цикла
Литература/References
1. www.gks.ru
2. NabholtzJ-M, Falkson C, Campos D et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003; 21:968-75.
3. Johnston E, Crawford J, Blackwell S et al. Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy.JClin Oncol 2000; 18 (13): 2522-8.
4. Итоговый отчет о результатах клинического исследования «Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности однократного применения препарата BCD-017 по сравнению с ежедневным введением филграстима с целью профилактики нейтропении у больных раком молочной железы, получающих миелосупрессивную химиотерапию, с двойным маскированием». 31.10.2014./Itogovyi otchet o rezul'tatakh klinicheskogo issle-dovaniia "Mezhdunarodnoe mnogotsentrovoe dvoinoe slepoe ran-domizirovannoe issledovanie effektivnosti i bezopasnosti odnokratnogo primeneniia preparata BCD-017 po sravneniiu s ezhednevnym vvedeniem filgrastima s tsel'iu profilaktiki neitropenii u bol'nykh rakom molochnoi zhelezy, poluchaiushchikh mielosupres-sivnuiu khimioterapiiu, s dvoinym maskirovaniem". 31.10.2014. [in Russian]
5. Снеговой АВ., Кагония ЛМ., Кононенко ИБ. и др. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтро-пении у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015; 4 (Спецвып): 342-9- / Snegovoi A.V., Kagoniia LM, Kononenko IB. i dr. Prakticheskie rekomendatsiipo naznacheniiu koloniestimuliruiushchikh faktorov s tsel'iu profilaktiki razvitiia
Сведения об авторах
ХТ до 11 инъекций влечет за собой увеличение различий в нагрузке на бюджет при применении эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом до 33,9%, при этом затраты на пациентку без нейтропении 4-й степени при профилактике эмпэгфилграстимом будут в 3,7 раза ниже по сравнению с филграстимом (81,7 и 299,1 тыс. руб. соответственно).
Несмотря на то что снижение числа инъекций филгра-стима до 6 в соответствии с рутинной практикой приводит к дополнительной нагрузке на бюджет в размере 21,3% при назначении эмпэгфилграстима, эмпэгфилгра-стим и в этом случае превосходит филграстим по эффективности затрат: затраты на пациентку без тяжелой ней-тропении на 49,9% ниже при применении эмпэгфилгра-стима по сравнению с филграстимом.
Выводы
Профилактическое назначение пегилированных Г-КСФ, в том числе эмпегфилграстима, является эффективным инструментом сокращения рисков возникновения тяжелой нейтропении и ФН при использовании высокотоксичных химиотерапевтических схем.
Результаты анализа затрат продемонстрировали, что стоимость курса первичной профилактики тяжелой ней-тропении эмпэгфилграстимом (Экстимия®) - 44 тыс. руб., несколько ниже, чем стоимость 8-дневного курса филграстима (Лейкостим®) - 44,8 тыс. руб.
Анализ влияния на бюджет показал преимущество первичной профилактики нейтропении эмпэгфилграстимом (Экстимия®) по сравнению с непегилированным филгра-стимом (Лейкостим®) при его 8-дневном курсе, поскольку назначение эмпэгфилграстима ведет к экономии бюджета в размере 4,5 тыс. руб. в расчете на 1 пациентку (9,2%).
Кроме того, эмпэгфилграстим (Экстимия®) показал более высокую эффективность затрат по сравнению с применением филграстима (Лейкостим®): затраты на 1 пациентку без нейтропении 4-й степени при применении эмпэгфилграстима на 62,5% ниже по сравнению с филграстимом (81,7 и 217,8 тыс. руб. соответственно).
Таким образом, эмпэгфилграстим обладает не меньшей терапевтической эффективностью, а также фармакоэко-номическими преимуществами по сравнению с непеги-лированным филграстимом, обеспечивая снижение нагрузки на бюджет, что позволяет рекомендовать его использование в клинической практике.
febril'noi neitropenii u onkologicheskikh bol'nykh. Zlokachestvennye opukholi. 2015; 4 (Spetsvyp.): 342-9. [in Russian]
6. Crawford J, Dale DC, Kuderer NM et al. Risk and timing of neutropenic events in adult cancer patients receiving chemotherapy: the results of a prospective nationwide study of oncology practice. J National Comprehensive Cancer Network 2008; 6:109-18.
7. Bondarenko I, Gladkov OA, Elsaesser R et al. Efficacy and safety of lipegfilgrastim versuspegfilgrastim: a randomized, multicenter, active-control phase 3 trial in patients with breast cancer receiving doxorubicin/docetaxel chemotherapy. BMC Cancer 2013; 13:386.
8. www.grls.rosminzdrav.ru
9. Инструкция по медицинскому применению Нейпоген®. / ln-struktsiia po meditsinskomuprimeneniiu Neipogen®. [in Russian]
10. Green M, Koelbl H, Baselga J et al. On behalf of the International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of Oncology 2003; 14:29-35.
11. wwwspboms.ru
12. Серпик ВГ, Куликов А.Ю., Ягудина РИ. Фармакоэкономическое исследование первичной профилактики фебрильной нейтропении у пациентов с онкологическими заболеваниями лекарственным средством пэгфилграстим (Неуластим). Фар-макоэкономика. Совр. фармакоэкономика и фармакоэпиде-миология. 2011; 4 (4): 17-28. /Serpik V.G., KulikovAlu., lagudina R.l. Farmakoekonomicheskoe issledovanie pervichnoi profilaktiki febril'noi neitropenii u patsientov s onkologicheskimi zabolevaniiami lekarstvennym sredstvom pegfilgrastim (Neulastim). Far-makoekonomika. Sovr. farmakoekonomika i farmakoepidemiologiia. 2011; 4 (4): 17-28. [in Russian]
Рудакова Алла Всеволодовна - д-р фарм. наук, проф. каф. управления и экономики фармации ГБОУ ВПО СПХФА. E-mail: rudakova_a@mail.ru
Толкачева Дарья Георгиевна - менеджер по экономике здравоохранения ЗАО «Биокад»
Гаврилова Олеся Николаевна - мед. советник II категории ЗАО «Биокад»
Ваганов Анатолий Сергеевич - рук. департамента стратегического развития ЗАО «Биокад»
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2016 I ТОМ 18 I №2
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2016 I VOL. 18 I NO. 2 51
