CC BY
151
Оригинальная статья
A.А. Масчан1, Л.Г. Фечина2, О.П. Хлебникова2, Н.Ю. Шиповская1, Е.В. Самочатова1, О.Б. Полушкина3,
М.А. Масчан1, 3, И.И. Калинина1, А.Н. Грацианская4, М.Н. Костылева4, А.Г. Безнощенко5, О.В. Алейникова6,
B.В. Лебедев7, А.Ф. Карелин8, Е.В. Инюшкина9, Л.П. Привалова10, Н.А. Попова11, Р.А. Иванов12, Ю.Ф. Ше12
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва
2 Областная детская клиническая больница № 1, Екатеринбург
3 Российская детская клиническая больница, Москва
4 Российский государственный медицинский университет, Москва
5 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии (филиал), Рязань
6 Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии, Минск
7 Детская краевая клиническая больница, Краснодар
8 Воронежская областная детская клиническая больница № 1
9 Московский областной онкологический диспансер, Балашиха
10 Нижегородская областная детская клиническая больница
11 Волгоградский областной клинический онкологический диспансер № 1
12 Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва
Эффективность и безопасность применения отечественного биоаналога филграстима для лечения и профилактики неитропении у детей
Контактная информация:
Масчан Алексей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра гематологии и трансплантации костного мозга
при Клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии
Адрес: 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп. 2, тел.: (495) 937-50-24
Статья поступила: 24.12.2009 г., принята к печати: 01.02.2010 г.
Представлены результаты исследования по оценке переносимости отечественного рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) филграстим (Лейкостим) и его эффективности по сравнению с оригинальным препаратом Нейпоген при нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований у детей. На I этапе (рандомизированное двойное слепое исследование переносимости) 10 пациентам в рамках курса лечения нейтропении делали инъекции препаратов Лейкостим или Нейпоген в случайном порядке. Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале. Оба препарата филграстима хорошо переносились: средняя оценка болезненности для Лейкостима составила 1,1 балла, для Нейпогена — 1,7 баллов. На II этапе 40 детям с онкологическими заболеваниями, которые получали повторяющиеся идентичные блоки химиотерапии, курсы препаратов Г-КСФ назначались попеременно, в дозе 5 мкг/кг в сутки. Сроки устранения нейтропении и абсолютный прирост числа нейтрофилов при применении сравниваемых препаратов не различались. Таким образом, Лейкостим и Нейпоген обладают идентичными показателями переносимости и эффективности при нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований у детей.
Ключевые слова: дети, нейтропения, химиотерапия злокачественных опухолей, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, филграстим, аналоговая шкала боли.
A.A. Maschan1, L.G. Fechina2, O.P. Khlebnikova2, N.Yu. Shipovskaya1, Ye.V. Samochatova1, O.B. Polushkina3,
M.A. Maschan1, 3, I.I. Kalinina1, A.N. Gratsianskaya4, M.N. Kostylyova4, A.G. Beznoshchenko5, O.V. Aleynikova6,
V.V. Lebedev7, A.F. Karelin8, Ye.V. Inyushkina9, L.P. Privalova10, N.A. Popova11, P.A. Ivanov12, Yu.F. She12
1 Federal Scientific Clinical Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology, Moscow
2 Regional Children's Clinical Hospital № 1, Yekaterinburg
3 Russian Children's Clinical Hospital, Moscow
4 Russian State Medical University, Moscow
5 Federal Scientific Clinical Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology (branch), Ryazan
6 Republic Scientific Practical Center of Children's Oncology and Hematology, Minsk
7 Children's Regional Clinical Hospital, Krasnodar
8 Voronezh Regional Clinical Hospital № 1
9 Moscow Regional Oncological Dispensary, Balashikha
10 Nizhniy Novgorod Regional Children's Clinical Hospital
11 Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary № 1
12 N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Moscow
Effectiveness and safety of filgrastim bioanalogue in treatment and prophylaxis of granulocytopenia in children
The article presents results of a study of tolerability of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Leukostim and its efficacy compared to Neupogen in patients with neutropenia, associated with chemotherapy of malignant tumors in children. At the 1st stage (randomized double-blinded study of tolerability) 10 patients randomly received injections of Leukostim or Neupogen for treatment of neutropenia. Intensity of pain was estimated by visual analogue scale. Both medications were well-tolerated: an average pain intensity was
1,1 for Leukostim and 1,7 for Neupogen. At the 2nd stage of the study courses of different G-CSF drugs (5 mcg/kg daily) were administrated
subsequently to 40 patients with malignant tumors treated with repeated identical blocks of chemotherapy. The time of neutropenia correction and absolute increase of neutrophil count were similar for both medications. Thus, Leukostim and Neupogen have identical tolerability and efficacy in patients with neutropenia associated with chemotherapy of malignant tumors.
Key words: children, neutropenia, chemotherapy of malignant tumors, granulocyte colony-stimulating factor, filgrastim, visual analogue scale of pain.
Основным дозолимитирующим фактором при проведении химиотерапии онкологических заболеваний является угнетение кроветворения вследствие токсического действия на костный мозг. Миелотоксичность затрагивает все ростки кроветворения, но наибольшее клиническое значение имеет нейтропения. Даже кратковременное падение числа нейтрофилов ниже порогового уровня (500 клеток в 1 мкл) может привести к развитию тяжелых инфекционных осложнений, в том числе и сепсиса. Возникновение инфекционных осложнений диктует необходимость проведения дорогостоящей антибактериальной и противогрибковой терапии. Кроме того, вынужденная отсрочка начала следующего курса химиотерапии (до восстановления кроветворения) снижает эффективность лечения злокачественного новообразования [1-3].
Препараты человеческого рекомбинантного грануло-цитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) позволяют уменьшить продолжительность и тяжесть нейтропении и ее осложнений, а также избежать удлинения интервалов между курсами химиотерапии. Г-КСФ представляет собой природный ростовой фактор, специфически взаимодействующий с рецепторами клеток-предшественников гранулоцитарного ростка кроветворения, что приводит к ускорению дифференцировки и выходу в периферическую кровь зрелых нейтрофилов [4]. Г-КСФ также повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов [5].
Применение Г-КСФ у детей так же эффективно, как и у взрослых. Препараты Г-КСФ считаются одними из важнейших лекарственных средств в лечении детей со злокачественными новообразованиями, апласти-ческой анемией, тяжелой врожденной нейтропенией [6]. Они также используются у взрослых и детей для мобилизации и последующей пересадки стволовых клеток костного мозга [7, 8]. У детей с острым лейкозом, нейробластомой и другими онкологическими заболеваниями Г-КСФ позволяет уменьшить продолжительность нейтропении после завершения химиотерапии, снизить частоту инфекционных осложнений и длительность анти-биотикотерапии, увеличить эффективность химиотерапии за счет соблюдения предусмотренных протоколом интервалов между ее циклами [9-15].
Истечение срока патентной защиты на ряд дорогостоящих лекарственных препаратов, получаемых методами генной инженерии, открывает возможности производства более доступных воспроизведенных препаратов на основе рекомбинантных белков (биоаналогов). Первым отечественным биоаналогом оригинального препарата Г-КСФ Нейпоген (филграстим, Хоффман-Ля Рош Лтд., Швейцария) стал препарат Лейкостим (филграстим, Биокад, Россия).
Существенные отличия процессов разработки и производства обусловливают необходимость доказательства не только фармацевтической, но и терапевтической эквивалентности оригинальных биологических препаратов и биоаналогов. В ряде клинических исследований по изучению безопасности и эффективности Лейкостима, показано, что его эффективность не уступает препарату Нейпоген в лечении нейтропении, ассоциированной
с химиотерапией новообразований у взрослых, с целью мобилизации кроветворных стволовых клеток и при использовании в схемах дозоинтенсивной химиотерапии [16-18].
Целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности и безопасности (переносимости) препаратов Г-КСФ Лейкостим и Нейпоген при лечении и профилактике нейтропении,ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований у детей.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Исследование являлось двойным слепым рандомизированным. В соответствии с нормами GCP (Good Clinical Practice), родители всех детей и подростки в возрасте 14-17 лет до включения в исследование были ознакомлены с его сущностью и подписали форму добровольного информированного согласия. Исследование было одобрено Росздравнадзором (разрешение № 204 от 27.05.2007 г.) и Национальным этическим комитетом (выписка из Протокола заседания № 92 от 25 сентября 2007 г.).
Первый этап исследования
В нем участвовали 10 детей в возрасте от 5 до 17 лет с прогнозируемой выживаемостью более 1 нед, имевшие показания для подкожного введения препаратов Г-КСФ и способные оценивать болезненность введения препарата по специальной шкале оценки боли. Критериями исключения являлись: отсутствие информированного согласия, септический шок, гиперчувствительность к препарату Г-КСФ (или другим компонентам препарата), побочные эффекты выше II степени по шкале токсичности ВОЗ после предыдущего применения Г-КСФ, респираторный дистресс-синдром, нарушение сознания, высыпания с поражением > 25% кожного покрова (за исключением реакции «трансплантат против хозяина»).
На I этапе исследования каждому пациенту в рамках одного курса применения препаратов Г-КСФ в случайной последовательности вводили Лейкостим, либо Нейпоген. Рандомизация осуществлялась с помощью таблицы случайных чисел. Врач, ответственный за введение и оценку побочных эффектов препарата, перед началом исследования получал запечатанные конверты, в которых содержалась зашифрованная информация о порядке введения препаратов Г-КСФ. Таким образом, невозможно было знать, в какой день вводился Лейкостим, а в какой — Нейпоген. Назначение Г-КСФ планировалось до достижения уровня нейтрофилов > 2х109/л, если индивидуальной программой лечения не было предусмотрено иное. При отсутствии увеличения числа нейтрофилов > 0,5х109/л в течение
10 дней и клиническом состоянии, требовавшем как можно более быстрого разрешения агранулоцитоза (сепсис, очаговая грибковая инфекция), протоколом было предусмотрено прекращение слепого исследования и назначение Нейпогена в стандартной дозе. В ходе исследования подобных ситуаций не возникло.
Г-КСФ вводили ежедневно, 1 раз в сутки, под кожу верхней трети плеча, медленно, чередуя введение в правую
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1
Оригинальная статья
Рис. 1. Визуально-аналоговая шкала оценки боли у детей
I I I I I I I I 01 23456789 10
и левую руку, инсулиновым шприцем через иглу минимального диаметра (размер 26G). После набора препарата из флакона иглу меняли на новую (для предотвращения усиления боли в результате затупления иглы о резиновую пробку). Болезненность оценивали непосредственно после инъекции с помощью 10-балльной визуальной аналоговой шкалы — ВАШ (рис. 1), на одной стороне которой ребенок выбирал картинку, соответствующую уровню его болевых ощущений, на другой — врач регистрировал соответствующий картинке балл [19, 20]. При возникновении инфильтрата в месте введения независимый специалист должен был оценить его характеристики. При развитии инфильтратов после
2 инъекций в течение 1 курса руководитель исследования должен был раскрыть рандомизационный код и перевести пациента на альтернативный препарат. В ходе исследования подобных случаев зафиксировано не было.
Второй этап исследования
Он представлял собой рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с двойным ослеплением и перекрестным дизайном. На этом этапе в исследовании участвовали 40 детей в возрасте от 2 мес до 17 лет со злокачественными новообразованиями и наличием показаний для химиотерапии. Критериями включения являлись: установленный диагноз злокачественного новообразования и лечение по протоколам, в составе которых есть повторяющиеся идентичные блоки химиотерапии. Критериями, не позволяющими включить пациента в исследование, являлись: тяжелая органная патология, активный вирусный гепатит В или С, гиперчувствительность к препаратам Г-КСФ или их компонентам, септический шок, респираторный дистресс-синдром. При соответствии критериям включения и наличии подписанного информированного согласия ребенка включали в исследование и начинали 1-й цикл химиотерапии.
На II этапе исследования каждому пациенту после идентичных циклов химиотерапии поочередно проводили курсы лечения Нейпогеном и Лейкостимом в периоды индуцированной химиотерапией нейтропении. Независимый специалист в день 1-го введения Г-КСФ случайным образом выбирал закрытый конверт, содержащий схему назначения препаратов Г-КСФ (в одной половине схем в первом курсе введения Г-КСФ назначался Лейкостим, в другой — Нейпоген) и готовил препарат к введению. Лечащему врачу, осуществлявшему введение препарата и наблюдение за пациентом, торговое наименование вводимого препарата было неизвестно. Перед 1-м введением препарата Г-КСФ
каждому ребенку выполняли клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определяли степень тяжести нейтропении (наличие показаний для назначения Г-КСФ).
Препараты Г-КСФ назначали через 2-8 дней (в среднем — через 4 дня) после окончания химиотерапии при числе нейтрофилов < 0,5х109/л в виде ежедневных подкожных инъекций в дозе 5 мкг/кг. В процессе лечения перед каждым введением Г-КСФ ежедневно делали клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Терапия препаратами Г-КСФ осуществлялась до достижения уровня лейкоцитов > 5,0х109/л и (или) числа нейтрофилов > 1,0х109/л, после чего Г-КСФ отменяли.
Если в результате рандомизации в качестве первого Г-КСФ пациент получал препарат Лейкостим, то после следующего идентичного блока химиотерапии — Нейпоген, и наоборот. Общее количество блоков химиотерапии с попеременным назначением после них препаратов Г-КСФ определялось схемой лечения. Однако каждому из 40 детей провели, по меньшей мере, 1 курс введений Лейкостима и 1 курс — Нейпогена. Число инъекций препарата Г-КСФ в каждом курсе зависело от ответа больного на терапию.
На всем протяжении 2-го этапа исследования оценивали безопасность препаратов Лейкостим и Нейпоген. При сравнении количества введений Лейкостима и Нейпогена, необходимых для достижения ответа, оценивали терапевтическую эквивалентность препаратов. В рамках каждого проведенного курса введения препарата Г-КСФ оценивали следующие критерии эффективности:
• сроки нормализации уровня нейтрофилов, которые оценивали по количеству инъекций препарата Г-КСФ, необходимых для достижения уровня нейтрофилов > 0,5х109/л и > 2,0х109/л;
• абсолютный прирост числа нейтрофилов, достигаемый при лечении препаратом Г-КСФ (рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным числом нейтрофилов за время лечения препаратом Г-КСФ).
Статистический анализ
При условии равнозначности курсов Г-КСФ и одинаковом исходном уровне нейтрофилов сравнивали сроки достижения уровня нейтрофилов > 0,5 и > 2х109/л, а также абсолютный прирост числа этих клеток, зафиксированный при проведении курсов лечения Лейкостимом и Нейпогеном. Особенностью II этапа исследования был перекрестный дизайн, позволявший сравнивать изучаемые параметры путем парного анализа у каждого пациента, которому было проведено 2 и более курса разных препаратов Г-КСФ после проведения идентичных блоков химиотерапии. Так, если пациент получал после 1 цикла химиотерапии Нейпоген, после 2 цикла — Лейкостим,
3 цикла — Нейпоген и 4 цикла — Лейкостим, то эффективность препаратов сравнивали в парах 1-2; 2-3; 3-4; 1-4.
Для вычисления статистических параметров использовали программу STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc., США). Для
каждой пары сравнений вычисляли разницу средних в сроках достижения вышеуказанного уровня нейтрофи-лов и абсолютного прироста числа нейтрофилов. После анализа всех возможных пар рассчитывали разницу средних значений величины изменения количественного признака, отражающего эффективность препарата Г-КСФ, а также 95% доверительный интервал (ДИ) для разности средних. Если ДИ для разности средних включал ноль, то эффективность препаратов считали одинаковой [21]. Исходные количественные переменные, а также их изменение в ходе лечения представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Сравнение изученных параметров (проверку гипотез) в независимых группах проводили с помощью и-теста Манна-Уитни [21]. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Первый этап
Целью I этапа исследования была оценка переносимости и безопасности препарата Лейкостим у детей. На этом этапе в исследовании участвовали 10 пациентов (4 девочки и 6 мальчиков) в возрасте от 5 до 16 лет (медиана — 9,5 лет). Солидные опухоли диагностировали у 5 пациентов, острый миелобластный лейкоз — у 3, миелодиспластический синдром — у 1, приобретенная апластическая анемия — у 1 ребенка. Общее число введений Г-КСФ составило 80 (41 введение Лейкостима и 39 — Нейпогена). Для выхода из аплазии потребовалось от 4 до 21 введений Г-КСФ (медиана — 7 введений). Медиана числа введений Лейкостима составила 3,5 (2; 5), Нейпогена — 3 (3; 5).
Общая оценка боли по ВАШ при введении Лейкостима и Нейпогена равнялась 46,5 и 64,8 баллов при средней оценке, соответственно, 1,1 (0-10) и 1,7 (0-9) балла (р = 0,67). Ни у одного пациента оценки болезненности
при введении того или иного препарата статистически значимо не различались (см. таблицу).
За время проведения 1-го этапа исследования отмечены: 1 случай развития нежелательного явления, не связанного с введением исследуемого препарата (септический шок); у этого ребенка исследование было досрочно завершено, и он переведен на внутривенное применение препарата Г-КСФ; а также 1 случай оссал-гии, связанной с назначением Г-КСФ, не требовавшей терапевтического вмешательства и разрешившейся самопроизвольно. Местных реакций на инъекции препарата Г-КСФ и нежелательных изменений лабораторных показателей не было.
Второй этап
Характеристика больных
Исследовано 40 детей в возрасте от 2 мес до 17 лет (медиана — 9 лет), В-клеточная лимфома была диагностирована у 12 детей (в том числе лимфома Беркитта — у 5), лимфогранулематоз — у 8, нейробластомы различной локализации — у 5, Т-клеточные лимфомы — у 3, саркомы различной локализации — у 4 (из них саркома Юинга — 3), острый Т- и В-клеточныйе лейкоз — у 3, другие опухоли нейронального и эмбрионального происхождения — у 5 детей.
В общей сложности больным провели 102 курса введений Г-КСФ: 50 курсов Лейкостима и 52 курса Нейпогена. Оба препарата Г-КСФ назначали при нейтропении
IV степени. Медиана числа нейтрофилов перед началом лечения составила 0,23 (0,10; 0,47)х109/л при применении Нейпогена и 0,27 (0,10; 0,48)х109/л при применении Лейкостима (р = 0,99). В первые дни лечения (57 курсов Г-КСФ) снижение числа нейтрофилов до минимального уровня (< 0,1х109/л) было отмечено у 56% детей. У 32 (80%) пациентов нейтропения сопровождалась инфекционными осложнениями, которые
Таблица. Оценка болезненности инъекций по визуально-аналоговой шкале
№ Пол Возраст, годы Лейкостим Нейпоген
число введений суммарный балл болезненности число введений суммарный балл болезненности
1 М 16 5 5 2 2
2 М 11 4 0 3 0
3 Ж 5 13 6,5 8 0,8
4 М 8 5 0 3 1,8
5 Ж 8 2 1,8 3 4,2
6 М 5 2 15 3 21
7 Ж 12 2 9 3 13,8
8 М 7 3 8,7 5 12,5
9 Ж 11 4 0 6 6,9
10 М 16 1 0,5 3 1,8
Всего 41 46,5 39 64,8
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1
Оригинальная статья
были купированы с помощью антибактериальных и противогрибковых препаратов.
Для оценки равнозначности курсов Г-КСФ анализировали корреляцию между уровнем нейтрофилов перед назначением Г-КСФ и порядковым номером курса. В результате анализа корреляции между указанными показателями обнаружено не было (г = 0,17, р = 0,10). Это позволяло считать, что результаты лечения Г-КСФ не зависят от того, после какого по счету цикла химиотерапии оно проводится. Кроме того, сравнивали уровень нейтрофилов перед назначением Г-КСФ у пациентов, у которых первым назначенным препаратом был Лейкостим (или, наоборот, Нейпоген). Число ней-трофилов (медиана и межквартильный размах) в группах сравнения не различалось и составило в парах Нейпоген^Лейкостим 0,20 (0,06; 0,60)х109/л, а группе Лейкостим^Нейпоген — 0,37 (0,07; 0,55)х109/л (р = 0,77). Это означало, что при анализе можно было не учитывать, какой из препаратов Г-КСФ применялся первым, а какой — вторым.
Равнозначность курсов Г-КСФ и одинаковый исходный уровень нейтрофилов перед лечением Лейкостимом и Нейпогеном позволяли проводить сравнительный анализ эффективности курсов введения этих препаратов, а также парный перекрестный анализ.
Сроки ликвидации нейтропении
При лечении и Лейкостимом (50 курсов) и Нейпогеном (52 курса) отмечены одинаковые сроки как устранения тяжелой нейтропении, так и полной нормализации числа нейтрофилов. Для достижения содержания нейтрофилов > 0,5х109/л потребовалось 5 (2; 6) дней лечения Лейкостимом и 5 (3; 6) дней лечения Нейпогеном (рис. 2). Полная нормализация числа нейтрофилов
Рис. 2. Количество инъекций Нейпогена и Лейкостима, необходимых для достижения уровня нейтрофилов > 0,5Х109/л
(> 2,0х109/л) была достигнута в результате проведения 39 (78%) курсов введения Лейкостима и 42 (80%) — Нейпогена. Продолжительность лечения до достижения числа нейтрофилов > 2,0х109/л также была одинаковой — 5,7 ± 2,3 дней при использовании Лейкостима и 5,4 ± 2,4 дня — Нейпогена (рис. 3).
У всех пациентов было проведено 2 и более курсов введения препаратов Г-КСФ с их чередованием. Для проведения перекрестного парного анализа было сформировано 68 пар (Нейпоген^Лейкостим и наоборот). Продолжительность лечения до достижения числа нейтрофилов > 0,5х109/л между двумя препаратами Г-КСФ не различалась — по данным перекрестного парного анализа разница средних составила 0,4 дня (95% ДИ -0,4; 1,1) (рис. 4). Продолжительность лечения до полной нормализации числа нейтрофилов (> 2,0х109/л) в группах сравнения также не различалась — разница средних составила 0,3 дня (95% ДИ -1,0; 0,3) (см. рис. 4).
Абсолютный прирост числа нейтрофилов
Величину прироста абсолютного числа нейтрофилов рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным числом нейтрофилов при проведении курса Г-КСФ. Проведение курсов лечения препаратами Г-КСФ сопровождалось одинаково выраженным приростом числа нейтрофилов к концу курса (рис. 5). Медиана прироста числа нейтрофилов в результате лечения Лейкостимом оказалась равной 2,4 (1,7; 3,8)х109/л, в результате лечения Нейпогеном — 2,6 (1,9; 4,3)х109/л (р = 0,89). Величина прироста числа нейтрофилов в сравниваемых парах (Нейпоген^Лейкостим и наоборот) не различалась — разница средних составила 0,15 (95% ДИ -0,63; 0,92)х109/л (см. рис. 4).
Рис. 3. Количество инъекций Нейпогена и Лейкостима, необходимых для достижения уровня нейтрофилов > 2,0х109/л
Оригинальная статья
Рис. 4. Перекрестный анализ сроков достижения уровня нейтрофилов > 0,5 и 2,0х109/л и абсолютного прироста их числа в группах сравнения
Срок 0,5
Срок 2,0
Средняя I I Стандартное отклонение
Амплитуда роста числа нейтрофилов
: 95% ДИ
Рис. 5. Величина прироста числа нейтрофилов в результате лечения Г-КСФ
Анализ безопасности
Данные по безопасности введения Г-КСФ анализировали у всех детей, получивших хотя бы 1 инъекцию препарата. За время проведения II этапа исследования зарегистрированы единичные случаи побочных реакций на введение как Нейпогена, так и Лейкостима. У одного ребенка первые 3 курса введения Г-КСФ сопровождались появлением боли в костях и мыш-
цах, симптомы респираторного дистресс-синдрома (одышка, хрипы в легких) отмечались во время введения как Лейкостима, так и Нейпогена. Симптомы респираторного дистресс-синдрома появлялись к концу курса Г-КСФ, были нетяжелыми и купировались при медикаментозном вмешательстве. У другого ребенка однократно возникли костно-мышечные боли при проведении курса лечения Нейпогеном. Все случаи костно-мышечной боли были умеренно выражены, проходили сами, либо купировались нестероидными противовоспалительными средствами. Местные реакции проявлялись болезненностью в месте введения препарата, которая отмечалась у 3 детей (после 18 инъекций Нейпогена и 16 — Лейкостима) и не являлась препятствием для продолжения лечения. Как видно, побочные реакции на оба препарата были немногочисленными, нетяжелыми и купировались при медикаментозной поддержке.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что препарат Лейкостим при применении у детей в дозе 5 мкг/кг в сут характеризуется высокой эффективностью (не уступающей зарубежному аналогу) при лечении и профилактике нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований, у детей всех возрастов. Лейкостим хорошо переносится и безопасен при применении у детей.
Лучшим методом сравнительного исследования показателей безопасности и эффективности были и остаются рандомизированные двойные слепые клинические исследования. Особое значение имеют исследования безопасности и эффективности лекарственных средств, предназначенных для применения у детей. Возможные отличия структуры рекомбинантного белка и различный состав вспомогательных веществ в готовой лекарственной форме могут предопределить высокий риск возникновения побочных реакций при исследовании воспроизведенного биологического препарата. Поэтому задачей I этапа исследования была оценка переносимости отечественного биоаналога филграсти-ма. Порядок введения Г-КСФ определялся рандомизацией, что позволило избежать эффекта «ожидания», возникающего при введении препаратов строго через день, и получить объективные данные о болезненности на введение обоих препаратов у каждого пациента. Установлено, что оба препарата переносились одинаково хорошо — средняя оценка болезненности была < 2 баллов и лишь у 1 пациента превысила 3 балла. Другие побочные эффекты, присущие подкожным инъекциям (в частности болезненные инфильтраты), отсутствовали.
Хорошая переносимость препарата Лейкостим была основанием для проведения II этапа исследования, с целью изучения его клинической эффективности в сравнении с зарубежным аналогом — препаратом Нейпоген, который долгое время был одним из основных лекарственных средств для лечения и профилактики нейтропении различной этиологии как у взрослых, так и у детей.
24
В результате исследования получены подтверждения одинаковой эффективности Нейпогена и Лейкостима при лечении тяжелой нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований у детей. У всех обследованных удалось повысить уровень нейтрофилов > 0,5х109/л, для чего потребовалось от 3 до 8 инъекций Лейкостима или Нейпогена. Сроки нормализации числа нейтрофилов и величина прироста этого показателя при лечении обоими препаратами Г-КСФ не различались.
Участие нескольких ведущих детских онкогематологи-ческих клиник России и Беларуси обеспечило репрезентативность исследуемой выборки. Перекрестный дизайн подразумевал формирование пар для анализа из курсов Г-КСФ, проводимых одному и тому же пациенту, что позволило устранить влияние на сравнитель-
ный анализ индивидуальных различий между пациентами по выраженности ответа на введение препаратов Г-КСФ. По результатам парного анализа эффективности препаратов Г-КСФ ни по одному из 3 критериев различий не выявлено.
Побочные реакции, возникавшие в процессе лечения как Нейпогеном, так и Лейкостимом, были ожидаемыми, нечастыми, носили нетяжелый характер и купировались медикаментозной терапией. Отсутствие значимых побочных эффектов свидетельствует о том, что оба препарата при применении в стандартной терапевтической дозе (5 мкг/кг в сут) безопасны, хорошо переносятся детьми и могут быть использованы в педиатрической практике для лечения нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Matsui K., Masuda N., Uchida Y. et al. Determinants of
myelosuppression in the treatment of non-small cell lung cancer with cisplatin-containing chemotherapy // Jpn. J. Cancer. Res. 1996. 87 (7). R 781-786.
2. Hudson M., Donaldson S. Treatment of pediatric Hodgkin's lymphoma // Semin Hematol. 1999. 36 (3). R 313-323.
3. Balzarotti M., Spina M., Sarina B. et al. Intensified CHOP
regimen in aggressive lymphomas: maximal dose intensity and dose density of doxorubicin and cyclophosphamide // Ann. Oncol. 2002. V. 13. R 1341-1346.
4. Bronchud M.H., Potter M.R., Morgenstern G. et al. In vivo and in vivo analysis of the effects of recombinant hyman granulocyte colony-stimulating factor in patients // Br J Cancer. 1988. V. 58. R. 64-69.
5. Yamamoto Y., Klein T., Friedman H. et. al. Yamaguchi H.
Granulocyte colony-stimulating factor potentiates anti-Candida
albicans growth inhibitory activity of polymorphonuclear cells // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1993. V. 7 (1). R 15-22.
6. Финогенова Н. А. Характеристика гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: показания к применению // Современная онкология. 2007. Т. 9 (4). С. 18-20.
7. Масчан А. А., Самочатова Е. И. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в детской гематологии/онкологии // Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. 2006. Т. 5 (1). С. 3-9.
8. Попов А. Ю., Жуков Н. В., Миненко С. В. и др. Применение препарата Лейкостим для мобилизации и сбора гемо-поэтических стволовых клеток // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. 2007. Т. 1. С. 12-17.
9. Mitchell P, Morland B., Stevens M. et al. Granulocyte colony-stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients // J. Clin. Oncol. 1997. V. 15 (3). R. 1163-1170.
10. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small lung cancer // New Engl. J. of Med. 1991. V. 325. R 164-170.
11. Welte K., Reiter A., Mempel K. et al. A randomized phase-III study of the efficacy of granulocyte-colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia // Blood. 1996. V. 87. R. 3143-3150.
12. Okamura J., Yokoyama M., Tsukimoto I. et al. Treatment of chemotherapy-induced neutropenia in children with subcutaneously administered recombinant human granulocyte colony-stimulating factor // Pediatr Hematol Oncol. 1992. V. 9 (3). P 199-207.
13. Sasse E., Sasse A., Brandalise S. et. al. Colony stimulating factors for prevention of myelosupressive therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia // Cochrane. Database. Syst. Rev. 2005. V. 20 (3). CD004139.
14. Alonzo T., Kobrinsky N., Aledo A. et al. Woods WG. Impact of granulocyte colony-stimulating factor use during induction for acute myelogenous leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group // Pediatr. Hematol. Oncol. 2002. V. 24 (8). Р. 627-635.
15. Michon J., Hartmann O., Bouffet E. et al. An open-label, multicentre, randomised phase 2 study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) as an adjunct to combination chemotherapy in paediatric patients with metastatic neuroblastoma // Eur. J. Cancer. 1998. V. 34 (7). Р 1063-1069.
16. Воробьев А. И., Моисеева Т. Н., Габеева Н. Г. и др. Результаты клинического исследования российского рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Лейкостим // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. 2006. Т. 2. С. 2-7.
17. Зубаровская Л. С., Семенова Е. В., Бабенко Е. В. и др. Эффективность мобилизации периферических стволовых клеток крови с помощью препарата Лейкостим у больных злокачественными новообразованиями // Онкогематология. 2008. Т. 1-2. С. 70-75.
18. Строяковский Д. Л., Профатило И. В., Стрельникова Г. Б. и др. Результаты проспективного клинического исследования эффективности и безопасности программ дозоинтенсивной химиотерапии злокачественных новообразований // Онкогематология. 2008. Т. 3. С. 38-43.
19. Chambers C., Hardial J., Craig K. et al. Faces scales for the measurement of postoperative pain intensity in children following minor surgery // Clin. J. Pain. 2005. V. 21 (3). Р 277-285.
20. Keck J., Gerkensmeyer J., Joyce B. A. et al. Reliability and validity of the Faces and Word Descriptor Scales to measure procedural pain // J. Pediatr. Nurs. 1996. V. 11 (6). Р 368-374.
21. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера. 2006. 312 с.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1
