CC BY
32
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академИ'
УДК 616.61-002.02:616.5-002.525.2-08
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ
Гюльмамедова М.Ф., Синяченко О.В., Ермолаева М.В., Лаушкина Е.М.
Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького
При системной красной волчанке уменьшаются показатели вязкоэластичности и релаксации сыворотки крови на фоне повышения ее межфазной активности в зоне очень коротких и коротких времен существования поверхности, что регистрируется соответственно у 47%, 51%, 58% и 48% обследованных. Характер исходных изменений физико-химического состояния крови определяет эффективность дальнейшего использования микофенолата мофетила, метотрекса-та и циклоспорина. В процессе патогенетического лечения цитостатики оказывают влияние на динамику физико-химических свойств крови.
Ключевые слова: системная красная волчанка, лечение, цитостатики, кровь, физико-химические свойства.
Введение
Распространенность системной красной волчанки (СКВ) в Украине составляет 15-30 человек на 100 тыс. населения [1], причем за последние годы наблюдается рост численности таких больных [3]. Социально-экономический ущерб в связи с утратой трудоспособности пациентов постоянно увеличивается, при этом эффективность лечения болезни зачастую остается неудовлетворительной, а прогноз неблагоприятным [7, 12].
В качестве патогенетической терапии СКВ сейчас широко используют иммунодепрессанты цитотоксического действия или цитостатики: циклофосфамид (ЦФ), микофенолат мофетил (ММ), азатиоприн (AT), метотрексат (МТ), циклоспорин (ЦС) [5, 8, 9], а у больных волчаноч-ным нефритом и нейролюпусом они являются обязательным компонентом лечения [6, 13]. Необходимо отметить, что поскольку применение цитостатиков при СКВ зачастую проводится эмпирически эффективность их нередко неудовлетворительна [4]. Актуальной остается проблема прогнозирования результатовлечения [11].
Цель исследования. Оценить изменения физико-химических свойств сыворотки крови, которые считаются интегральным отражением белковых, липидных и неорганических электролитных поверхностно-активных (сурфактантов) и поверхностно-инактивных веществ при СКВ, их связь с дальнейшей цитостатической терапией болезни, выделить критерии для прогнозирования ее эффективности.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находилась 91 женщина, страдающая СКВ, в возрасте от 16 до 54 лет (в среднем 35±1,1 лет). Длительность болезни составляла от 1 года до 20 лет (в среднем 6±0,5 лет). У 2% больных констатировано острое течение СКВ, у 41% - подострое, у 57% - хроническое. I степень активности патологического процесса установлена в 18% наблюдений, II - в 22%, III - в 60%. У 76% от числа обследованных
больных диагностировано поражение суставов (артрит, артралгии, контрактуры), у 43% - мышц (миозит, миалгии), у 75% - кожи (васкулитная «бабочка», дискоидные очаги, эритематозный фотодерматит, синдром Роуэлла, анулярные очаги, пурпура, сетчатое ливедо), у 54% - ее придатков и слизистых оболочек (алопеция, хейлит, язвенный стоматит), у 51% - лимфоузлов, у 79% - миокарда (миокардит, миокардио-дистрофия, коронарит), у 35% - перикарда (сухой или экссудативный перикардит), у 70% - эндокарда и клапанов сердца, у 48% - легких (дис-ковидные ателектазы, интерстициальный пнев-монит, фиброзирующий альвеолит, легочная ги-пертензия), у 36% - плевры (сухой или экссудативный плеврит), у 47% - печени (гепатит, гепа-тодистрофия), у 24% - селезенки, у 45% - центральной нервной системы, у 85% - почек (гло-мерулонефрит, интерстициальный нефрит). В 23% случаев установлен антифосфолипидный синдром, у 22% - синдром Рейно.
60% больных в комплексном лечении получали иммунодепрессанты цитотоксического действия (цитостатики), 93% - глюкокортикоидные гормоны, 15% - антикоагулянты, 55% - антиагре-ганты, 41% - полиферментные смеси. Среди цитостатиков ЦФ или эндоксан назначали 27% больных (50-200 мг/сут), ММ - 15% (1000-2000 мг/сут), АТ - 26% (50-150 мг/сут), МТ - 13% (7,515 мг/нед), ЦС (сандиммун, лайфмун) - 20% (100-200 мг/сут). Эффективность лечения больных СКВ оценивали спустя 3-27 недель от начала наблюдения (в среднем через 13±0,8 недель).
Межфазная тензиореометрия сыворотки крови проведена с помощью методов максимального давления в пузырьке и анализа формы осесим-метричных капель. Использованы компьютерные адсорбционные тензиореометры «МРТ2-Ьа^а» (Германия) и «АРБА-Того^о» (Канада). Результаты поверхностного натяжения (ПН) представлялись в виде тензиограмм - кривых зависимости его от времени (1), на которых компьютер определял точки, соответствующие
* Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работДонецкого медицинского университета и является фрагментом темы «Оптимизация патогенетической терапии поражений опорно-двигательного аппарата и внутренних органов при ревматических заболеваниях (клинико-экспериментальные исследования)» (№ госрегистрации 0105и008727)
Актуальт проблеми сучасно! медицини
t=0,01 с (ПН1), t=1 с (ПН2), t=100 с (ПН3) и t^œ (ПН4). Определяли также модуль вязкоэластич-ности (ВЭ) и время релаксации (BP) [2, 10].
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно- и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica»). Определяли средние значения (M), их ошибки (m), сред-неквадратические отклонения (б), коэффициенты корреляции, критерии регрессии, дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона-Рао, хи-квадрат и достоверность статистических показателей (р).
Результаты и их обсуждение
У больных СКВ показатели ВЭ крови составляют 27,0±0,69 мН/м, BP - 99,8±3,50 с, ПН1 -72,8±0,19 мН/м, ПН2 - 68,9±0,17 мН/м, ПН3 -59,1±0,33 мН/м, ПН4 - 46,5±0,41 мН/м. По сравнению со здоровыми женщинами обнаружено уменьшение вязкоэластичных свойств сыворотки на 20% (p<0,001), релаксационных - на 22% (p<0,001), на фоне увеличение межфазной активности в зоне очень коротких и коротких времен (соответственно p=0,008 и p=0,027). Такие сдвиги фиизико-химических свойств крови (меньше или больше M±a здоровых) констатируются соответственно в 47%, 51%, 58% и 48% наблюдений.
Модуль ВЭ имеет обратную корреляционную связь с BP (p=0,002) и ПН4 (p=0,011), а прямую
- с ПН2 (p=0,003) и ПН3 (p<0,001), BP позитивно соотносится с межфазной активностью при t^-œ (p<0,001). Кроме того, ВЭ коррелирует с параметрами в сыворотке крови фосфолипидов (p=0,012), малонового диальдегида (p=0,033), антител к нативной ДНК и кардиолипиду (соответственно р=0,037 и р=0,042) и содержанием туморонекротического фактора a (p=0,013), ПН1
- с активностью супероксиддисмутазы (p=0,049), c уровнями циркулирующих иммунных комплексов (p=0,003), интерлейкина-4 (p=0,027) и ин-терлейкина-6 (p=0,005), ПН2 - с антинуклеар-ным фактором (p=0,020).
Эффективность лечения больных СКВ связана с исходными параметрами BP крови (p=0,037). По данным однофакторного дисперсионного анализа релаксационные свойства сыворотки определяют результаты использования цитостатиков (p=0,017) и антиагрегантов (p<0,001). Необходимо отметить, что на эффект применения ММ оказывают достоверное воздействие параметры ПН2 (p=0,026) и ПН3 (p=0,002), на МТ - только межфазная активность при t=1 c (p=0,003), на эффективность циклоспоринотерапии - ВЭ (p=0,005) и BP (p=0,046).
Анализ множественной регрессии свидетельствует о положительной связи результатов терапии больных СКВ цитостатиками с исходными релаксационными свойствами крови (p=0,030), а
эффективность применения ММ - с параметрами ПН3 (р=0,036). На наш взгляд, представленные данные дисперсионного и регрессионного анализа имеют определенную практическую значимость. Так, прогнозпозитивным критерием дальнейшего использования иммунодепрессив-ной цитотоксической терапии при СКВ можно считать значения ВР>110 с (>М+3т больных), а назначения больным ММ, кроме того, показатель ПН3>60 мН/м.
По результатам многофакторного дисперсионного анализа на интегральную динамику физико-химических показателей в процессе лечения оказывает достоверное влияние использование антиагрегантов (р=0,010), но не цитостатиков, глюкокортикоидных гормонов, антикоагулянтов и полиферментных смесей. Вместе с тем, среди иммунодепрессантов цитотоксиче-ского действия имеет место отчетливое действие ЦС (р<0,001).
Параметры динамического межфазного натяжения сыворотки крови у больных СКВ практически не изменяются, что свидетельствует об общей стабильности в данной биологической жидкости сурфактантов и инсурфактантов веществ. На исходное физико-химическое состояние сыворотки крови оказывают влияние возраст больных (р=0,006), степень активности патологического процесса (р=0,005), поражение миокарда (р<0,001), эндокарда (р=0,003) и размеры камер сердца (р=0,003). Дальнейшую интегральную динамику изученных биофизических параметров определяют активность СКВ (р<0,001), изменения миокарда (р=0,045), наличие серозитов (р=0,043), вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы (р=0,046) и функция почек (р=0,004).
У больных СКВ, получавших и неполучавших цитостатики, параметры межфазной активности сыворотки крови в процессе лечения изменяются недостоверно. Следующим этапом нашей работы была оценка динамического поверхностного натяжения у лиц, которым назначали отдельные группы иммунодепрессантов цитоток-сического действия. В группе больных, получавших различные цитостатики, но не ЦФ, констатируется уменьшение ПН2 крови с 69,0±0,24 мН/м до 68,3±0,35 мН/м (р=0,046), тогда как на фоне циклофосфамидотерапии регистрируется увеличение межфазной активности в зоне 1=100 с (с 57,5±1,23 мН/м до 60,3±0,52 мН/м; р=0,016). Можно высказать гипотезу, согласно которой ЦФ уменьшает в крови уровень высокомолекулярных соединений, с которыми обратно связаны показатели ПН3. ММ повышает абсорбционные свойства сыворотки крови при очень длинных временах существования поверхности, приближающихся к равновесию (^да). Так, до лечения показатели ПН4 у больных СКВ составляли 43,7±1,26 мН/м, а к концу наблюдения -47,2±1,14 мН/м (р=0,013).
Том 8, Выпуск 4
103
BÍCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академи
Выводы
1. При СКВ уменьшаются показатели ВЭ и ВР сыворотки крови на фоне повышения ее межфазной активности в зоне очень коротких и коротких времен существования поверхности, что регистрируется соответственно у 47%, 51%, 58% и 48% обследованных.
2. Характер исходных изменений физико-химического состояния крови определяет эффективность дальнейшей цитостатической терапии, в частности, использования ММ, МТ и ЦС.
3. В процессе патогенетического лечения на интегральную динамику вязкоэластичных, релаксационных и межфазных абсорбционных свойств крови оказывают влияние исходная степень активности патологического процесса, тяжесть поражения миокарда, серозных оболочек, центральной нервной системы и почек, применение в комплексе терапевтических мероприятий ЦС, а ЦФ способен увеличивать ПН сыворотки при 1=100 с, ММ - при 1^-да, уменьшая тем самым уровень в крови высокомолекулярных сурфактантов.
Литература
1. Гайдаев Ю.О., Коваленко В.М., Корнацький В.М. Стан здоров'я населения Украши та забезпечення надання
2. Казаков В.Н., Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Файнер-ман В.Б. Физико-химические исследования биологических жидкостей в ревматологии.-Донецк: Донеччина, 2003.-286 с.
3. Коваленко В.Н., Каминский А.Г. Ревматология как одна из важнейших проблем медицины // Укр. ревматол. журн.-2000.-Т.1, №1.-С.3-8.
4. Шевчук С.В. Досвщ застосування лефлуномщу у хворих на системний червоний вовчак // Л1ки Укра'ши.-2005.-Т.92, №3.-С.125-128.
5. Amoura Z., Piette J.C. Treatment of systemic lupus erythematosus // Rev. Med. Interne.-2007.-Vol.28, Suppl.4.-P.306-309.
6. Barber C.E., Geldenhuys L., Hanly J.G. Sustained remission of lupus nephritis // Lupus.-2006.-Vol.15, N2.-P.94-101.
7. Doi Y., Yokoyama T., Sakai M. Trends in mortality from intractable diseases in Japan, 1972-2004 // Nippon Koshu Ei-sei Zasshi.-2007.-Vol.54, N10.-P.684-694.
8. Dooley M.A., Ginzler E.M. Newer therapeutic approaches for systemic lupus erythematosus: immunosuppressive agents // Rheum. Dis. Clin. North Am.-2006.-Vol.32, N1.-P.91-102.
9. Fischer-Betz R., Schneider M. Modern therapy for systemic lupus erythematosus // Z. Rheumatol.-2007.-Vol.66, N8.-P.662-671.
10. Kazakov V.N., Sinyachenko O.V., Fainerman V.B., Miller R. Dynamic surface tensiometry in medicine.-Amsterdam: Elsevier, 2000.-373 p.
11. Petri M. Monitoring systemic lupus erythematosus in standard clinical care // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2007.-Vol.21, N4.-P.687-697.
12. Trethewey P. Systemic lupus erythematosus // Dimens. Crit. Care Nurs.-2004.-Vol.23, N3.-P.111-115.
13. Vadacca M., Buzzulini F., Rigon A., Coppolino G. Neuropsychiatry lupus erythematosus // Reumatismo.-2006.-Vol.58, N3.-P. 177-186.
медично! допомоги.-К.: МОЗУ, 2007.-97 с.
Реферат
ЕФЕКТИВНЮТЬ ЦИТ0СТАТИЧН01 ТЕРАП11 ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК В ЗАЛЕЖНОСТ1 В1Д Ф13ИКО-Х1М1ЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ KPOBI
Гюльмамедова М.Ф., Синяченко О.В., Срмолаева М.В., Лаушк1на О.М.
Ключов1 слова: системний червоний вовчак, лкування, цитостатики, кров, фЬико-хЫчы властивостк
При системному червоному вовчаку зменшуються показники в'язкоеластичност1 й релаксацп сироватки KpoBi на тл1 пщвищення Vi м1жфазноТ активное^ в 30Hi дуже коротких i коротких част ¡снування поверхн1, що рееструеться вщповщно у 47%, 51%, 58% i 48% обстежених. Характер вихщних змш ф1зико-х1м1чного стану KpoBi визначае ефективнють подальшого використання мкофе-нолату мофетилу, метотрексату та циклоспорину. В процес1 патогенетичного лкування цитостатики впливають на динамку фь зико-хЫчних властивостей KpoBi.
Summary
EFFECTIVENESS OF CYTOSTATIC THERAPY IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN DEPENDENCE ON
PHYSICAL AND CHEMICAL PROPERTIES OF BLOOD
Gulmamedova M.F., Sinjatchenko O.V., Yermolajeva M.V., Laushkina O.M.
Key words: systemic lupus erythematosus, therapy, cytostatic, blood, physical and chemical properties, blood.
Under systemic lupus erythematosus the indices of blood serum viscoelasticity and relaxation decrease against the increase of its interphase activity in the area of short-length and ultra-short-length periods of the surface existence that is registered accordingly in у 47%, 51 %, 58%, and 48% of patients. The character of the changes of physical and chemical blood properties predetermines the effectiveness of the further application of mycophenolate mofetil, methotrexate and cyclosporine. During the therapy cytostatics effect on the dynamics of physical and chemical properties of blood.
