CC BY
66
оссиискии
ДЕТСКОЙ О
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 2 II 2017
Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с различными по интенсивности режимами кондиционирования у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом
А.А. Осипова1, Е.В. Семенова1, Е.В. Морозова1, Т.А. Быкова1, В.Н. Овечкина1, А.С. Боровкова1, П.В. Кожокарь1, О.В. Паина1, С.В. Разумова1, Е.В. Бабенко1, А.Л. Алянский1, Т.Л. Гиндина1, И.М. Бархатов1, Б.И. Смирнов2, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1
'Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, '97022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8; 2ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина)» Министерства образования и науки РФ; Россия, '97376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 5
Контактные данные: Анна Алексеевна Осипова md.annarats@gmail.com
В статье представлены результаты сравнения эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с различными по интенсивности режимами кондиционирования у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом (МДС). В исследование включены 59 пациентов в возрасте от 1 до 18лет с МДС, получивших аллогенную ТГСК (алло-ТГСК) с 1996 по 2016 г. (30 пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования и 29 — с режимом со сниженной интенсивностью доз (РИК)). Анализ общей и бессобытийной выживаемости в обеих группах показал сопоставимую эффективность. Авторы обсуждают возможность использования РИК как альтернативного варианта кондиционирования при алло-ТГСК у детей и подростков с МДС.
Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, миелодиспластический синдром, дети, подростки
DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-70-77
Efficacy allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with different conditioning regimens
in pediatric myelodysplastic syndrome
A.A. Osipova1, E.V. Semenova1, E.V. Morozova1, T.A. Bykova1, V.N. Ovechkina1, A.S. Borovkova1, P.V. Kozhokar1, O.V. Paina1, S.V. Razumova1, E.V. Babenko1, A.L. Alyanskiy1, T.L. Gindina1, I.M. Barkhatov1, B.I. Smirnov2, L.S. Zubarovskaya1, B.V. Afanasiev1
'Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of Russia; 6—8 L'va Tolstogo St., Saint Petersburg, '97022, Russia; 2Saint Petersburg State Electrotechnical University "LETI" named after V.I. Ulianov (Lenin) of the Ministry of education and partnership education and science of the Russian Federation; 5 Professor Popov St., Saint Petersburg, '97376, Russia
Treatment results of hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) with myeloablative (MAC) and reduced intensity (RIC) conditioning regimen in children and adolescents with myelodysplastic syndrome (MDS). Fifty seven patients aged 'to'8years who received allo-HSCT from '996 to 20'6 (30 patients with MAC and 29 patients with RIC) are included in the study. Analysis of overall and event-free survival in both groups showed comparable efficacy. The use of RIC as alternative conditioning regimen in children and adolescents with MDS.
Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, children, adolescents, myelodysplastic syndrome
Введение жением гемопоэтической стволовой клетки (ГСК),
Миелодиспластический синдром/миелопролифе- в основе которых лежат соматические мутации раз-
ративные заболевания (МДС/МПЗ) — гетерогенная личных генов и/или эпигенетической регуляции, ин-
группа клональных заболеваний, связанных с пора- дуцированной нарушением микроокружения. У детей
оссиискии ЖУРнал
2017
МДС/МПЗ встречается в 2—5 % всех злокачественных заболеваний крови [1]. Ежегодная заболеваемость — 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет.
В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. к МДС/МПЗ детского возраста относятся миелоидные пролифе-ративные состояния, связанные с синдромом Дауна, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и МДС, включающий рефрактерную цитопению (РЦ), МДС с избытком бластов, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), развившийся из предшествующей миелодисплазии [2]. Последние варианты наиболее часто рассматриваются как первичный МДС, развившийся у ранее здоровых детей.
Отличительной особенностью является то, что у 30 % имеется конституциональная предрасположенность к МДС, например, у детей с синдромом Дауна, врожденной нейтропенией (синдром Костманна), синдромом Нунана, анемией Фанкони, нейрофибро-матозом I типа, синдромом Швахмана—Даймонда, мутацией GATA2 и др. Эти состояния предполагают вторичный характер МДС, наряду с вторичным МДС, развившимся после проведения курсов химио- (ХТ) и лучевой терапии предшествующих МДС злокачественных заболеваний.
МДС у детей имеет разнообразие клинических проявлений, что определяет выбор симптоматической и характер интенсивной терапии. Прогностические шкалы МДС для взрослых (IPSS, IPSS-R, WPSS, WPSS-R) при МДС у детей не имеют явного прогностического значения [3], ввиду особенностей патофизиологии, связанной с различиями в частоте мутации генов, участвующих в патогенезе. Среди них редкая встречаемость, по сравнению со взрослыми пациентами, мутаций, связанных с РНК-сплайсингом (SF3B1, SRSF2, иШ1, ZRSR2), ТЕТ2-мутации [4, 5]. Все дети с МДС/МПЗ, за исключением пациентов с синдромом Дауна, имеют крайне неблагоприятный прогноз. МДС у детей является безусловным показанием к выполнению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Источником гемопо-этических стволовых клеток (ГСК) могут быть совместимые по генам Н^-системы родственные доноры, неродственные доноры с допустимой степенью несовместимости по генам Н^-системы, в случае их отсутствия рассматривается вариант получения трансплантата от родственного гаплоидентичного донора [6].
Результаты алло-ТГСК у детей зависят от варианта МДС, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 63 % при рефрактерной анемии с избытком бластов, 32 % — при ОМЛ, развившемся из предшествующего МДС [7]. Основными причинами, определяющими летальность, связанную с трансплантацией, являются токсические и инфекционные осложнения, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в отдален-
ном периоде — рецидивы. При проведении алло-ТГСК у детей с МДС/МПЗ традиционно используются миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК), 5-летняя ОВ и бессобытийная (БСВ) выживаемость составляют 55 % и 49 % соответственно [8, 9]. Совершенствование технологии проведения алло-ТГСК направлено на снижение цитостатической нагрузки, при этом степень выраженности иммуноадоптивного эффекта после приживления аллогенного трансплантата может являться решающим фактором в эрадикации злокачественного клона клеток. Применение режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (редуцированная интенсивность кондиционирования — РИК) имеет особую привлекательность у детей ввиду уменьшения риска как ранних, так и отдаленных осложнений, в том числе риска развития вторичных злокачественных новообразований. В 2007 г. появилось сообщение B. Strahm и F. Locatelli об успешном применении РИК у детей с РЦ [10].
Цель нашего исследования — сравнить эффективность МАК и РИК, факторов, связанных с пациентом и донором, влияющих на ОВ детей с МДС после алло-ТГСК.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование вошли 59 пациентов, из них 20 (33 %) девочек и 39 (67 %) мальчиков с МДС/МПЗ. Медиана возраста пациентов составила 7 лет (интервал — 1—18 лет). Всем пациентам с 1992 по 2016 г. в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой было выполнено 72 алло-ТГСК (13 пациентам трансплантация выполнена повторно). Распределение пациентов по диагнозам согласно классификация ВОЗ 2016 г. было следующим: МДС с избытком бластов — 15 (25 %) пациентов, ОМЛ, связанный с миелодиспла-зией, - 21 (35 %), ЮММЛ - 10 (18 %), РЦ - 13 (22 %) детей. Первичный МДС был у 47 (80 %) пациентов. Из них конституциональную предрасположенность к МДС имели 6 (13 %) пациентов: нейрофиброматоз I типа (n = 1), синдром Костманна (n = 2), семейную форму моносомии 7-й хромосомы (n = 2), анемию Швахмана-Даймонда (n = 1). Вторичный МДС, обусловленный терапией предшествующих заболеваний (нейробластома (n = 1), нефробластома (n = 1), апластическая анемия (n = 8), лимфома (n = 1), острый лимфобластный лейкоз (n = 1)), был у 12 (20 %) больных.
У всех пациентов было выполнено цитогенети-ческое исследование, при этом нормальный кари-отип установлен у 20 (34 %) пациентов, моносомия 7-й хромосомы - у 18 (15 %), комплексные поломки - у 9 (15 %), другие цитогенетические аномалии (del 13q, del5q, t (6;9) fa23;q34), t(8;21), t(1;7), трисо-мия 8-й хромосомы) - у 12 (20 %) больных. У 15 пациентов выполнялось молекулярно-генетическое ис-
U
и
оссиискии
2017
следование, из них у 5 детей выявлены соматические мутации: NRAS(n = 2), PTPN11 (n = 2), CBL (n = 1).
Терапия до алло-ТГСК проведена 48 (81 %) пациентам: высокодозная ХТ (протоколы лечения ОМЛ) — 23 (39 %), терапия низкими дозами цитостатиче-ских препаратов, дифференцировочная терапия, гипометилирующие препараты — 25 (42 %), не получали лечения 11 (19 %) детей. В зависимости от состояния костного мозга (КМ) до алло-ТГСК ги-поклеточный КМ был выявлен у 20 (34 %) больных, нормоклеточный — у 33 (56 %), гиперклеточный КМ — у 6 (10 %). Количество бластов менее 5 % зафиксировано у 33 (56 %) пациентов, 5—19 % бластов — у 20 (34 %); более 20 % бластов - у 6 (10 %) больных. Продолжительность наблюдения от момента постановки диагноза до проведения первой алло-ТГСК составила от 30 до 4183 дней (медиана — 451 день). В зависимости от источника ГСК из 72 алло-ТГСК родственный, совместимый по генам HLA-систе-мы, донор использован при 10 (14 %) алло-ТГСК, неродственный, совместимый по генам HLA-си-стемы, донор при 48 (67 %) алло-ТГСК; 14 (19 %) алло-ТГСК было выполнено от гаплоидентичного донора. Повторные алло-ТГСК (n = 13) были исключены из анализа.
В качестве источника ГСК использовали КМ у 43 (73 %) пациентов, периферические стволовые клетки крови (ПСКК) — у 13 (22 %), КМ в комбинации с ПСКК — у 3 (5 %) больных. Содержание CD34+ в трансплантате составило 3—10,5 х 106/кг веса пациента (медиана — 5 х 106/кг веса пациента).
МАК использовали у 30 (51 %) пациентов: бусуль-фансодержащие режимы (бусульфан 14—16 мг/кг + циклофосфан 120 мг/кг; бусульфан 12 мг/кг + ци-клофосфан 2 г/м2 + цитозар 4 г/м2 + ломустин 120 мг/м2) — 24 пациента; треосульфансодержа-щие режимы (треосульфан 42 г/м2 + циклофосфан 120 мг/кг) — 6 больных. РИК применяли у 29 (49 %) пациентов: флударабин 150—180 мг/м2 + бусульфан 8 мг/кг — 12 пациентов; флударабин 150—180 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2 — 12 больных; флударабин150 мг/м2 + циклофосфан 40 мг/кг — 3 пациента; другие варианты — 2. Профилактика острой РТПХ проводилась циклоспоринсодержащими схемами (CsA) у 35 (59 %) пациентов, такролимусосо-держащими схемами (Tx) у 19 (32 %). Другие варианты профилактики острой РТПХ использовались у 5 (8,5 %) пациентов.
Серопрофилактика с антитимоцитарным глобулином (АТГ) в составе режима кондиционирования применена у 40 (68 %) пациентов, без использования АТГ алло-ТГСК выполнена у 19 (32 %) больных. Подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Статистический анализ выполнен в программах SPSS Statistics v.17. Выживаемость рассчитана по ме-
тоду Каплана—Майера. Сравнение выживаемости проводилось при помощи log-rank теста, сравнительный анализ разности долей — точного теста Фишера. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. ОВ оценивалась от момента проведения ал-ло-ТГСК до даты последнего контакта/даты смерти. БСВ — от даты выполнения алло-ТГСК до даты рецидива/даты смерти.
Результаты
ОВ пациентов с МДС/МПЗ у детей и подростков в общей группе (n = 59) была 44 % (рис. 1). Приживление ГСК достигнуто на 11—43-й день после алло-ТГСК (медиана — 21 день) у 46 (78 %) пациентов, из них у 22 (75 %) больных после РИК, у 24 (80 %) -
Таблица 1. Характеристика пациентов и алло-ТГСК (начало)
Параметры сравнения Число больных, n %
Число пациентов 59 100
Пол Мужчины 39 66
Женщины 20 34
Возраст по классификации ВОЗ Дети до 10 36 61
Подростки старше 10 23 39
Диагноз РЦ 13 22
МДС с избытком бластов 15 25
ОМЛ, связанный с миелодисплазией 21 35
ЮММЛ 11 18
Кариотип Нормальный 20 34
-7 18 31
Комплексные поломки 9 15
Другие цитогенетиче-ские аномалии 12 20
Терапия до трансплантации КМ (ТКМ) Высокодозная ХТ 23 39
Дифференцировочная терапия и/или гипометилирование ± низкие дозы ХТ 25 42
Без терапии 11 19
Клеточность КМ на момент ТКМ Гипоклеточный 20 34
Нормоклеточный 33 56
Гиперклеточный 6 10
Количество бластов на < 5 % 33 56
момент ТКМ 5-19 % 20 34
> 20 % 6 10
2017
Таблица 1. Характеристика пациентов и алло-ТГСК (окончание)
Параметры сравнения Число больных, n %
Тип донора Родственный 9 15
Неродственный 44 75
Гаплоидентичный 6 10
Возраст донора До 30 лет 27 46
Старше 30 лет 32 54
Пол донора Мужчина 31 53
Женщина 28 47
Источник КМ 43 73
трансплантата ПСКК 13 22
Комбинация 3 5
Клеточность CD34+/кг > 5,0 х 106 32 54
трансплантата СD 34+/кг < 5,0 х 106 27 46
Режим кондицио- МАК 30 51
нирования РИК 29 49
Профилактика острой РТПХ CsA-содержащая 35 59
Тх-содержащие 18 31
Другие 6 10
Серопрофилактика АТГ в режиме кондиционирования применялся 39 66
Не применялась 20 34
после МАК (р = 0,761). Пятилетняя ОВ пациентов, достигших приживления, составила 57 % (рис. 2). В зависимости от режима кондиционирования у пациентов с РИК ОВ была равна 55 %, у пациентов с МАК - 61 % (р = 0,495), БСВ составила 55 % и 50 % соответственно (log-rank = 0,499) (рис. 3). Частота развития рецидива в группе РИК была 18 % (n = 4), в группе МАК - 21 % (n = 5) (р = 0,987).
Частота развития инфекционных осложнений в раннем периоде после алло-ТГСК у пациентов после МАК и РИК не выявила значимых различий, однако частота ранних токсических осложнений, таких как токсический гепатит, лейкоэнцефалопатия, мукозит III—IV степени выраженности, была достоверно выше при проведении алло-ТГСК с МАК (табл. 2). В группе РИК и МАК причины смерти не имели отличительных свойств и были представлены инфекционными осложнениями (р = 0,350), РТПХ (р = 0,474), прогрессией заболевания (р = 0,070).
Общая выживаемость
100 200 Время после алло-ТГСК (мес)
Рис. 1. ОВ детей и подростков с МДС/МПЗ после алло-ТГСК
Рис. 2. ОВ детей и подростков с МДС, у которых достигнуто приживление донорскихГСКпосле алло-ТГСК
Рис. 3. БСВ детей и подростков с МДС/МПЗ после алло-ТГСК в зависимости от интенсивности режима кондиционирования
Шй Р&йатй ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
нодго
2017
Таблица 2. Осложнения алло-ТГСК в зависимости от режима кондиционирования
Осложнения РИК, n = 22 МАК, n = 24 p
Острая РТПХ 11 (50 %) 16 (67 %) 0,370
Инфекционные осложнения
Инвазивный микоз 3 (14 %) 6 (25 %) 0,464
Вирусные инфекции 6 (27 %) 5 (21 %) 0,734
Бактериальные инфекции 12 (54,5 %) 10 (42 %) 0,565
Токсические осложнения
Токсический гепатит 3(14 %) 11 (46 %) 0,026
Нейротоксичность 3 (14 %) 10 (42 %) 0,050
Мукозит III—IV степени 1 (4,5 %) 10 (42 %) 0,005
Анализ факторов, определяющих ОВ и БСВ пациентов, достигших приживления ГСК донора, представлен в табл. 3. При этом не выявлено влияния пола и возраста пациента: ОВ девочек — 55 %, ОВ мальчиков — 62 % (p = 0,981); ОВ детей в возрасте 1—9 лет составила 63 %, подростков от 10 до 18 лет — 49 % (p = 0,182). Диагноз также не оказал значимого влияния на ОВ пациентов, которая составила при РЦ — 71 %, при МДС с избытком бластов — 51 %, при ОМЛ, связанном с миелодисплазией, — 47 %, при ЮММЛ - 75 % (p = 0,558). Также и с БСВ: РЦ - 70 %; МДС с избытком бластов — 50 %; ОМЛ, связанный с миелодисплазией, — 39 %; ЮММЛ — 55 % (p = 0,714). Не было получено влияния кариотипа: у пациентов с нормальным кариотипом ОВ составила 55 %, БСВ — 39 %; при наличии моносомии 7-й хромосомы ОВ составила 33 %, БСВ — 32 %; при комплексных поломках ОВ и БСВ — 83 % и 83 % соответственно, другие цитогенетические поломки (del 13q, del5q, t(6;9) (р23^34), t(8;21), t(1;7), трисомия 8): ОВ — 61 % (p = 0,716), БСВ — 58 % (p = 0,648). ОВ и БСВ не имели достоверных различий в зависимости от количества бластов в КМ на момент алло-ТГСК: менее 5 % — 65 % и 50 %; 5—19 % бластов — 49 % и 47 %, более 20 % бластов — 33 % и 23 % соответственно (p = 0,142).
В зависимости от клеточности КМ на момент алло-ТГСК: 5-летняя ОВ и БСВ при нормоклеточ-ном КМ (n = 23) составили 70 % и 56 % соответственно; при гипоклеточном/гиперклеточном КМ (n=23)—46 % и 39% соответственно (p=0,045; p=0,042). В зависимости от проводимой до алло-ТГСК терапии пациенты были разделены на 2 группы: получавшие терапию (n = 37) и группа без лечения (n = 9), 5-летняя ОВ и БСВ составили 54 % и 35 % и 80 % и 80 % соответственно в группах (p = 0,047; p = 0,040).
Мы оценили влияние на ОВ и БРВ длительности интервала между постановкой диагноза и выполнением алло-ТГСК. Медиана наблюдения до алло-ТГСК составила 451 день. Пятилетняя ОВ при наблюдении до 451-го дня составила 65 %, после 451-го дня — 40 % (р = 0,049), БСВ - 65 % и 35 % соответственно (р = 0,048).
Тип донора не оказал влияния на выживаемость пациентов. При алло-ТГСК от неродственного донора ОВ составила 57 %, БСВ — 50 %; родственного донора — 44 % и 42 %; гаплоидентичного донора — 67 % и 67 % (р = 0,766 и р = 0,801 соответственно) (рис. 4). По нашим данным, на ОВ и БСВ достоверно влиял источник трансплантата. Так, при использовании КМ ОВ и БСВ были 73 % и 53 % соответственно, при ПСКК — 46 % и 46 % соответственно (р = 0,026; р = 0,012). Пол донора не оказал влияния на ОВ и БСВ (р = 0,301 и р = 0,918). Возрастная группа донора (до 30 лет) оказала влияние как на ОВ, так и на БСВ (р = 0,047 и р = 0,035). При определении влияния клеточности трансплантата на ОВ и БСВ всех пациентов разделили на 2 группы по медиане содержания CD34+/кг: при содержании СD34+/кг < 5,0 х 106 (п = 17) ОВ составила 42 %, при CD34+/кг > 5,0 х 106 ОВ была равна 65 %, п = 29 (р = 0,147).
Рис. 4. БСВ детей и подростков с МДС/МПЗ после алло-ТГСК в зависимости от типа донора
Данные о влиянии различных факторов на ОВ и БСВ представлены в табл. 3.
Обсуждение
В ряде клинических исследований, проведенных в последние годы в Европе и Америке, были получены убедительные данные, что алло-ТГСК должна стать обязательным этапом терапии МДС/МПЗ [11]. Исторически сложилось, что у детей с МДС/МПЗ
ДЕТСКОЙ нодго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
Таблица 3. Влияние различных факторов на ОВ и БСВ детей и подростков с МДС/МПЗ после алло-ТГСК (начало)
2017
Параметры сравнения Число больных, n ОВ Log-rank, р БСВ Log-rank, р
Число пациентов 46 57 % 49 %
Пол Мужчины 16 62 % 0,981 55 % 0,780
Женщины 30 55 % 45 %
Возраст по классификации ВОЗ Дети до 10 лет 28 63 % 0,182 52 % 0,286
Подростки старше 10 лет 18 49 % 47 %
Диагноз РЦ 12 71 % 70 %
МДС с избытком бластов 13 51 % 50 %
ОМЛ, связанный с миелодиспла-зией 15 47 % 0,558 39 % 0,714
ЮММЛ 6 75 % 55 %
Кариотип Нормальный 16 55 % 39 %
-7 12 33 % 32 %
Комплексные поломки 6 83 % 0,716 83 % 0,648
Другие цитогенетические аномалии 12 61 % 58 %
Терапия до ТКМ Терапия проводилась 37 54 % 0,047 35 % 0,040
Без терапии 9 80 % 80 %
Клеточность КМ на момент ТКМ Нормоклеточный 23 70 % 0,045 56 % 0,042
Гипоклеточный/гиперклеточный 23 46 % 39 %
Количество бластов на момент ТКМ < 5 % 28 65 % 50 %
5-19 % 15 49 % 0,142 47 % 0,596
> 20 % 3 33 % 23 %
Интервал от постановки диагноза до алло-ТГСК До 451-го дня 30 65 % 0,049 65 % 0,048
После 451-го дня 16 40 % 35 %
Тип донора Родственный 8 44 % 42 %
Неродственный 35 57 % 0,766 50 % 0,801
Гаплоидентичный 3 67 % 67 %
Возраст донора До 30 лет 24 62 % 0,047 60 % 0,035
Старше 30 лет 22 50 % 34 %
Пол донора Мужчина 26 52 % 0,801 50 % 0,918
Женщина 20 63 % 45 %
Источник КМ 33 73 % 53 %
трансплантата ПСКК 11 46 % 0,026 46 % 0,012
Комбинация 2 0 % 0 %
Клеточность трансплан- CD34+/кг > 5,0 х 106 29 65 % 0,147 55 % 0,178
тата СD34+/кг < 5,0 х 106 17 42 % 41 %
оссиискии
2017
Таблица 3. Влияние различных факторов на ОВ и БСВ детей и подростков с МДС/МПЗ после алло-ТГСК (окончание)
Параметры сравнения Число больных, n ОВ Log-rank, р БСВ Log-rank, р
Режим кондиционирования МАК 24 61 % 0,495 50 % 0,499
РИК 22 55 % 55 %
Профилактика острой РТПХ CsA-содержащая 28 62 % 54 %
Тх-содержащие режимы 15 46 % 0,134 45 % 0,160
Другие 2 0 % 0 %
перед алло-ТГСК использовались МАК. С учетом современных тенденций по снижению интенсивности терапии у детей и подростков с различными злокачественными заболеваниями крови с целью предупреждения ранних осложнений и, что более значимо для детского возраста, отдаленных последствий в ряде исследований были предприняты попытки проведения алло-ТГСК с РИК [12]. В работе В. Strahm, совместно с Е LocateШ РИК алло-ТГСК были выполнены у 19 пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет с диагнозом РЦ. Трехлетняя ОВ составила 84 %, БСВ — 74 % [13]. В нашем исследовании мы сравнили эффективность алло-ТГСК у детей и подростков с МДС/МПЗ в зависимости от интенсивности режимов кондиционирования по следующим критериям: частота приживлений, частота рецидивов после алло-ТГСК, количество ранних осложнений, ОВ и БСВ. Результаты, полученные по всем перечисленным критериям, сопоставимы в обеих группах, различия получены только в частоте ранних токсических осложнений. В группе с РИК частота ранних токсических осложнений была достоверно ниже (р = 0,032). Таким образом, отсутствие различий может свидетельствовать о сопоставимой эффективности алло-ТГСК с РИК и МАК, а также об уменьшении осложнений в посттрансплантационном периоде.
В нашем исследовании выполнение алло-ТГСК показало свою одинаковую эффективность у пациентов с различными вариантами МДС/МПЗ, в том числе и у пациентов с ЮММЛ (р = 0,558). Кроме того, алло-ТГСК нивелировала влияние на прогноз неблагоприятных цитогенетических аберраций, таких как моносомия 7-й хромосомы, делеция короткого плеча 7-й хромосомы и комплексные аберрации (р = 0,716).
На 5-летнюю ОВ и БСВ влияло морфологическое состояние КМ пациента на момент алло-ТГСК, ОВ и БСВ были достоверно выше у пациентов с нор-моклеточным КМ на момент алло-ТГСК (р = 0,045 и р = 0,042 соответственно).
До сих пор не существует четких рекомендаций по срокам проведения алло-ТГСК и терапии, которую необходимо выполнить до трансплантации. По литературным данным, высокодозная ХТ до алло-ТГСК неблагоприятно влияет на исход [11]. Результаты нашего исследования также показали, что алло-ТГСК необходимо выполнять как можно быстрее (в течение 450 дней). Проведение терапии перед алло-ТГСК достоверно ухудшает ОВ и БСВ (р = 0,047 и р = 0,040 соответственно), за исключением появления признаков трансформации МДС в ОМЛ.
Все виды алло-ТГСК показали одинаковую эффективность (р = 0,766). Таким образом, для пациентов, нуждающихся в проведении данного метода лечения, не существует проблемы отсутствия донора ГСК (родственный, неродственный, гаплоидентичный). В выборе донора ГСК необходимо, прежде всего, руководствоваться возрастом, преимущество имеют молодые (до 30-31 года) доноры (р = 0,035). Для детей с МДС/МПЗ в качестве источника ГСК предпочтение следует отдавать КМ (р = 0,026).
Выводы
Алло-ТГСК является эффективным методом терапии МДС/МПЗ у детей (ОВ — 57 %). В качестве режимов кондиционирования перед алло-ТГСК возможно использование РИК, их применение не увеличивает частоту рецидивов, но при этом достоверно снижает количество ранних токсических осложнений (р = 0,032).
оссиискии ЖУрнал
2017
ЛИТЕРАТУРА
1. Vardiman J., Thiele J., Arber D. et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114:947-51.
2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-405.
3. Hasle H., Baumann I., Bergstrasser E.
et al. International prognostic scoring system (IPSS) for childhood MDS and JMML. Blood 2001;98:624a.
4. Hasle H. Myelodysplastic and myeloprolif-erative disorders of childhood. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016(1):598-604.
5. Hirabayashi S., Floto C., Mooetter J. et al. European Working Group of MDS in Childhood. Spliceosomal gene aberrations are rare, coexist with oncoggenic mutations, and are unlikely to evert a driver effect in childhood MDS and JMML. Blood 2012;119(11):e96-e99.
6. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for allo- and auto-SCT for hemato-
logical diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant 2015;50(8):1037-56.
7. Strahm B., Nollke P., Zecca M. et al. EWOG-MDS study group. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelo-displastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Lukemia 2011;25(3):455-62.
8. Locatelli F., Nollke P., Zecca M. et al. Busulfan, cyclophosphamide and melphalan as conditioning regimen for bone marrow transplantation in children with myelodysplas-tic syndromes. Leukemia 1994;8(5):844-9.
9. Locatelli F., Nollke P., Zecca M. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105(1):410-9.
10. Strahm B., Locatelli F., Bader P. et al. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytope-nia in childhood. Bone Marrow Transplant 2007;40(4):329-33.
11. Woodard P., Carpenter P., Davies S. et al. Unrelated donor bone marrow transplanta-
tion for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(5):723-8.
12. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей
и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2011;6(4):19—26. [Semenova E.V., Stancheva N.V., Alyanskiy A.L. et al. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation with reduced intensity conditioning regimen in children and adolescents with unfavorable forms of acute lymphoblastic leukemia. Onkogema-tologiya = Oncohematology 2011;6(4):19— 26. (In Russ.)].
13. Hasle H., Niemeyer C.M. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 2011;154(2):185—95.
