CC BY
62
© Е. В. Мусина1, И. Ю. Коган1, Э. Н. Попов2
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, кафедра акушерства и гинекологии
эффективность трансдермального использования прогестерона ПРИ лечении ФИБРОзНО-КИСТОзНОй болезни молочных желез
УДК: 618.19-006-085
■ В статье рассматриваются вопросы эффективности применения микронизи-рованного прогестерона при фиброзно-кистозной болезни у женщин репродуктивного возраста.
■ Ключевые слова: молочная железа; фиброзно-кистозная болезнь; прогестерон.
Актуальность
В последние годы в мире профилактика, диагностика и лечение заболеваний молочных желез является актуальной медико-социальной проблемой. Это обусловлено неуклонным ростом частоты онкологической патологии молочных желез, которая занимает лидирующее место в структуре новообразований среди женского населения (в РФ 19,8 %, данные МЗ СРРФ).
Фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) — наиболее частое заболевание молочных желез женщин репродуктивного возраста. Доказано, что ее пролиферативные формы являются фактором риска рака молочных желез [3]. В настоящее время не существует общепринятой тактики ведения больных с данной патологией. Известно, что хирургическое вмешательство не затрагивает механизмы развития заболевания и не является патогенетически обоснованным [4]. Поэтому основой лечения заболевания является использование консервативных подходов, в том числе с применением гормональных средств: антиэстрогенов, антигона-дотропинов, агонистов Гт-РГ, агонистов рецепторов дофамина, а также препаратов прогестерона. Использование большинства гормональных препаратов сопровождается появлением нежелательных побочных эффектов, что ограничивает их использование при фиброзно-кистозной болезни. Применение препаратов прогестерона при фиброзно-кистозной болезни основано на данных о наличии относительного или абсолютного дефицита прогестерона у больных с данной патологией [7]. Однако сведения о механизмах их влияния на ткани молочных желез являются немногочисленными и противоречивыми [8, 15, 11].
Цель исследования
Изучение показателей гормональной функции яичников и эффективности трансдермального применения прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желез у больных репродуктивного возраста.
Материалы и методы исследования
Критериями включения в исследование явились: возраст 1840 лет, ИМТ 18,5-29,9, клинические, ультразвуковые, морфологические признаки ФКБ. Критериями исключения из исследования явились: беременность, послеродовый период, лактация, подозрение или подтвержденный злокачественный процесс в молочной железе, тяжелая экстрагенитальная патология, злокачественные новообразования, использование в течение последних 6 месяцев гормональных препаратов. Было обследовано 42 больных фиброзно-кистозной болезнью, удовлетворяющих критериям включения и исключения из исследования.
С целью оценки состояния овариальной функции обследованных больных до начала лечения иммуноферментным методом определяли содержание в крови прогестерона (на 20-22-й день цикла), ФСГ, ЛГ (на 3-5 день цикла). При уровне прогестерона > 25 нмоль/л менструальный цикл считали овуляторным, от 10 до 25 нмоль/л — с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), < 10 нмоль/л — ановуляторным.
Для лечения ФКБ всем пациенткам применяли микронизированный прогестерон виде накожных аппликаций (трансдермально) — прожестожель гель 1 % с 16-го по 25-й день менструального цикла 2 раза в день в дозе 2,5 гр. Контроль терапии осуществляли через 3 и 6 месяцев от начала лечения. Для этого использовали клинические, ультразвуковые и допплерометрические характеристики.
Для оценки масталгии использовали следующие характеристики: частота встречаемости, возраст женщины при возникновении масталгии, связь с менструальным циклом, длительность в течение месяца, интенсивность, характер (распирающая, ноющая, чувство тяжести). Для оценки интенсивности масталгии применяли «визуально-аналоговую шкалу». Считали, что пациентка испытывает боль легкой интенсивности при указании на отрезок от 1 до 3 см, средней — от 4 до 6 см и сильную — от 7 см и более.
На 5-7-й день цикла выполняли ультразвуковое исследование молочных желез, при котором определяли толщину железистой ткани, ее эхоген-ность, степень жировой трансформации, диаметр млечных протоков, наличие и диаметр кист.
На 5-7-й день цикла проводили допплероме-трическое исследование кровотока в паренхиматозных артериях молочной железы с последующим качественным анализом кривых скоростей кровотока (КСК). При этом использовали величины пульсационного индекса (ПИ), индекса резистентности (ИР) и систоло-диастолического отношения (СДО).
Результаты исследования
При оценке гормональной функции яичников было определено, что в 75 % случаев ФКБ сочетается с нормогонадоторпной недостаточностью яичников, которая в 49,6 % проявлялась ановуля-цией, в 25,3 % — НЛФ. У 25,1 % больных менструальный цикл был овуляторным.
До начала терапии все пациентки предъявляли жалобы на болевой синдром. Возраст начала масталгии варьировал от 11 до 38 лет и в среднем составил 19,5 ± 0,8 года. У всех пациенток боль носила циклический характер и беспокоила во вторую фазу цикла. Средняя продолжительность масталгии больных составила 7,5 ± 0,9 года. Превалировала умеренная степень масталгии (54,4 %). Четверть опрошенных (25,3 %) предъявляли жалобы на сильную степень масталгии, и только 20,3 % больных отметили легкую степень болевого синдрома. По характеру болевого синдрома распирающая боль наблюдалась у 35 больных (44,3 %), чувство тяжести — у 33 пациенток (41,8 %), ноющая боль — у 11 женщин (13,9 %).
До начала терапии толщина слоя железистой ткани в среднем составила 17,58 ± 0,04 мм, средний диаметр млечных протоков — 1,79 ± 0,06. У 36,7 % больных в молочных железах выявлены кисты диаметром до 10 мм. У 41,8 % больных эхоген-ность тканей органа была средняя, у 46 больных (58,2 %) — повышенная. Более половины больных (56,9 %) имели слабую жировую трансформацию тканей молочной железы, в 26,6 % случаев — выраженную, у 16,5 % — умеренную.
Через 3 месяца от начала лечения частота ма-сталгии снизилась в 2,5 раза (до 36 %), а через 6 месяцев в 3 раза (до 12 %). У всех пациенток боль продолжала наблюдаться во вторую фазу менструального цикла и носить циклический характер. Тяжелая степень масталгии сократилась с 25,3 % до 2,3 % (в 11 раз) (р < 0,05), умеренная — с 54,4 % до 4,8 % (в 11 раз) (р < 0,05) (рис. 2). Чувство распи-рания в молочных железах исчезло у всех пациен-
Таблица 1
Качественные допплерометрические показатели сопротивления кровотоку в артериях перенхимы молочных желез при трансдермальном применении микронизированного прогестерона (М ± ш)
Показатель До начала терапии Через 3 месяца от начала терапии Через 6 месяцев от начала терапии Р
1 2 3
ПИ 0,80 ± 0,06 1,44 ± 0,07 1,64 ± 0,06 р12 < 0,001 р23 < 0,05 р13 < 0,001
ИР 0,46 ± 0,03 0,76 ± 0,02 0,90 ± 0,03 р12 < 0,001 р23 < 0,01 р13 < 0,001
СДО 2,89 ± 0,47 3,29 ± 0,13 4,39 ± 0,39 р12 > 0,05 р23 < 0,01 р13 < 0,05
I чувство расп ира ния
чувство тяжести
I ноющая боль
до лечения через 3 мес. через 6 мес. Рис. 1. Характер масталгии на фоне терапии микронизиро-ванным прогестероном
ток. 30,9 % женщин испытывали чувство тяжести, и только 4,8 % - ноющую боль (рис. 1).
Через 6 месяцев лечения у 88 % больных болевого синдрома не наблюдалось. Только 9,5 % пациенток испытывали масталгию легкой степени и 2,4 % — умеренной степени выраженности. Сильная степень масталгии после 6 месяцев применения прогестерона не наблюдалась (рис. 2). 11,9 % больных мастопатией отмечали наличие только чувства тяжести. Боли распирающего характера и ноющие боли не наблюдались ни у одной из больных (рис. 1).
Динамика изменения толщины железистого слоя представлена на рисунке 3. Через 3 месяца лечения толщина железистого слоя составила 14,28 ± 0,53 мм, что в 1,2 раза мень-
ше, чем до начала терапии (р < 0,05), а через 6 месяцев она уменьшилась до 10,78 ± 0,47 мм (р < 0,05). Диаметр млечных протоков уменьшился с 1,79 ± 0,06 до 1,31 ± 0,05 через 3 месяца и до 1,14 ± 0,04 (р < 0,05) через 6 месяцев от начала лечения. Через 6 месяцев применения прогестерона частота кист уменьшилась до 11,9 %. Достоверных изменений эхогенности ткани молочных желез, а также степени жировой трансформации выявлено не было.
На фоне применения прогестерона произошли существенные изменения кровообращения в молочных железах, что выразилось в прогрессирующем возрастании величин ПИ, ИР и СДО (в среднем в 1,6 раза).
Обсуждение результатов
Полученные данные подтвердили имеющиеся представления о том, что в патогенезе фиброзно-кистозных изменений молочных желез важное место занимает гормональная недостаточность яичников. Недостаточное влияние на ткани молочных желез прогестерона и избыточное воздействие эстрадиола способствует активизации пролиферативной активности эпителия молочных желез, стимулирует фиброзирование стро-мы органа, способствует расширению протоков, формированию кист.
В исследовании выявлено, что основным клиническим симптомом фиброзно-кистозной болезни в репродуктивном возрасте является масталгия. Причем болевой синдром появляется у больных в
Рис. 2. Степень тяжести масталгии. А — до начала лечения, Б — через 3 месяца от начала трансдермального применения прогестерона, В — через 6месяцев от начала трансдермального применения прогестерона, — р < 0,05
до лечения через 3 мес. через 6 мес,
Рис. 3. Толщина слоя железистой ткани при трансдермаль-ном применении микронизироанного прогестерона
раннем репродуктивном возрасте, что совпадает с периодом активного формирования органа [5, 6]. В это время (по разным оценкам около 16-20 лет) происходит усиленное развитие железистой ткани молочных желез, формирование протоков и долек, увеличение массы железы [5, 6]. Возможно, что нарушение морфофункционального развития молочных желез в этот критический для развития молочных желез период и сопровождается появлением болевого синдрома.
Все пациентки с мастопатией испытывали циклическую масталгию, что определяется существенными изменениями тканей молочной железы в лютеиновую фазу менструального цикла. Согласно имеющимся морфологическим данным, в это время в тканях органа наблюдается усиление кровообращения, отек внутридольковой стромы, активизация пролиферативной активности эпителия [6].
Трансдермальное применение прогестерона приводило к снижению частоты, длительности, интенсивности, и изменению характера боли в молочных железах. Причем наибольшие темпы изменения характеристик масталгии наблюдались в первые три месяца от начала терапии.
Изменение клинической картины заболевания сочеталось с существенными изменениями биометрических ультразвуковых показателей — уменьшением толщины железистого слоя молочных желез, диаметра млечных протоков, снижением частоты кист.
Полученные результаты могут быть обусловлены влиянием прогестерона на пролиферативную активность клеток молочных желез. В некоторых исследованиях было установлено, что прогестерон оказывает влияние на пролиферативную активность млечного эпителия. В работе J.-М. Foidart et al. (1998) in vivo показано, что локальное применение препаратов прогестерона приводит к снижению содержания в молочных железах маркера пролиферации — ядерного антигена пролиферирующих
клеток (PCNA), а также миготического индекса [9]. Кроме этого есть сведения о том, что эффект прогестерона на клеточный цикл может определяться длительностью его воздействия и его дозой [12]. Так, в первые 12 часов воздействия прогестерона на клетку, происходит ускорение клеточного цикла, экспрессия ряда протоонкогенов, эпидермально-го фактора роста, а через 24-48 часов происходит остановка клеточного цикла и последующее введение прогестерона не приводит к его активации пролонгируя состояние покоя клетки.
Изменения клинической картины мастопатии и биометрических характеристик паренхимы молочных желез могли быть обусловлены также изменениями в интенсивности органного кровообращения на фоне применения прогестерона. Действительно, согласно результатам нашего исследования в течение 6 месяцев лечения происходит повышение сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях молочных желез. Это свидетельствует о снижении интенсивности органного кровообращения. В некоторых экспериментальных исследованиях показаны направления влияния прогестерона на сосудистый тонус. Так, White M. (1995) [10] выявил, что прогестерон, стимулируя продукцию вазоактивных пептидов эндотелием, может препятствовать вазодилятации. В ряде работ доказано, что стимуляция прогестероном тромбинзависимой вазоконстрикции способствует спазму сосудистой стенки, что достигается путем увеличения ее рецепторов к тромбину [14, 17]. Кроме этого есть сведения о возможном влиянии прогестерона на процесс васкулогенеза. Так, Ботвич Т. А. и соавторы (2007) [1] в работе на грызунах показали, что ежедневное введение 1 % масляного раствора прогестерона в течение одного эстрального цикла снижает активность Mg-АТФазы и приводит к уменьшению суммарной длины и диаметра капилляров в яичниках. Возможным механизмом изменения кровообращения в молочных железах под влиянием прогестерона является изменение локального синтеза эстрогенов в тканях молочных желез. Прогестерон стимулирует продукцию ферментов (17р-гидроксистероид дегидрогеназы и эстрон-сульфотрансферазы), которые окисляют эстрадиол в эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрон сульфат [16]. Тем самым снижается концентрация эстрадиола в тканях молочных желез. В экспериментальной работе на коронарных артериях Miller V. M. (1991) [13] было показано, что прогестерон способен ингибировать эстрадиол-индуцируемую вазодилятацию.
Таким образом, применение микронизирован-ного прогестерона у больных с мастопатией приводит к снижению выраженности клинической картины заболевания (снижению продолжитель-
ности, интенсивности и характера масталгии), изменению биометрических (уменьшение толщины паренхимы, диаметра млечных протоков, частоты кист) и функциональных (гемодинамических) характеристик молочных желез.
литература
1. Ботвич Т. А., Кожевникова Т. А., НедобыльскаяЮ. П. Влияние прогестерона на активность магниевой АТФазы микрососудов яичников и матки // Естествознание и гуманизм. — 2007. — Т. 4, № 4. — С. 29.
2. Коган И. Ю. Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин (патогенез, прогнозирование течения): автореф. дис.... д-ра мед.наук. — СПб., 2008. — 35 с.
3. Семиглазов В. Ф., Веснин А. Г., Моисеенко В. М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). — СПб.: Гиппократ, 1992. — 240 с.
4. Сидоренко Л. Н. Мастопатия: психосоматические аспекты. — 2-е изд. — Л.: Медицина, 1991. — 264 с.
5. ЧумаченкоП. А., ПанкратоваЕ. С. Дисгормональная патология молочных желез у женщин зрелого и пожилого возраста // Материалы межрегиональной научно-практической конференции. — Рязань, 1996.— С. 153-155.
6. Чумаченко П. А., Хмельницкий О. К., Шлыков И. П. Молочная железа и эндокринный гомеостаз. — Воронеж, 1987. — 128 с.
7. Clarke C. L. Progestin regulation of cellular proliferation / Clarke C. L., Sutherland R. L. // Endocr. Rev. — 1990. — Vol. 11, N 2. — P. 266-301.
8. DruckmannR. Progestins and their effects on the breast // Ma-turitas. — 2003. — Vol. 46, suppl. 1. — P. S59-S69.
9. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells / Foidart J. M. [et al.] // Fertil. Steril. — 1998. — Vol. 69. — P. 963-969.
10. Estrogen, progesterone, and vascular reactivity: potential cellular mechanisms / White M. [et al.] // Endocrine Rev. — 1995. — Vol. 16. — P. 739-751.
11. Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk/ Pike M. С. [et al.] // Epidemiol. Rev. — 1993. — Vol. 15, N 1. — P. 17-35.
12. Lange C. A., Richer J. K., Horwitz K. B. Hypothesis: Progesterone Primes Breast Cancer Cells for Cross-Talk with Proliferative or antiproliferative Signals // Mol. Endocrinol. — 1999. — Vol. 13, N 6. — P. 829-836.
13. Miller V. M., Vanhoutte P. M. Progesterone and modulation of endothelium-dependent responses in canine coronary arteries // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 261. — Р. 1022-1027.
14. Orshal J. M., Khalil R. A. Gender, sex hormones, and vascular tone // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2004. — Vol. 286. — P. R233-R246.
15. Pasqualini J. R. Differential effects of progestins on breast tissue enzymes // Maturitas. — 2003. — Vol. 46, suppl. 1. — P. S45-S54.
16. SchindlerA. E., SchindlerE. M. Mechanism of action of danazol, personal clinical experiences and guidelines for the treatment of benign breast diseases // Gynakologe. — 1989. — Vol. 22, N 4 — P.271-273.
17. Thrombospondin-1, an inhibitor of angiogenesis, is regulated by progestins, in the human endometrium / Iruela-Arispe M. L. [et al.] // J Clin Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 403-412.
Статья представлена Э. К. Айламазяном, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
EFFECTIVE USE OF MEDICATION PROGESTERONE
FOR TREATMENT OF FIBROCYSTIC BREAST DISEASE
Musina E. V., Kogan I. Y., Popov E. N.
■ Summary: This article discusses the effectiveness of
micronized progesterone in fibrocystic breast disease in women
of reproductive age.
■ Key words: mammary gland; fibrocystic breast disease;
progesterone.
■ Адреса авторов для переписки-
Мусина Екатерина Валентиновна — аспирант. НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: iagmail@ott.ru.
Коган Игорь Юрьевич — д. м. н., доцент, ученый секретарь. НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: ikogan@mail.ru.
Попов Эдуард Николаевич — к. м. н. доцент кафедры акушерства
и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского
университета им. акад. И. П. Павлова.
197022 ул. Льва Толстого, 6/8. Санкт-Петербург, Россия.
E-mail: ikogan@mail.ru.
Мusina Ekaterina Valentinovna — PhD student. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: iagmail@ott.ru.
Kogan Igor Yurievich — M. D., docent, Academic Secretary. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: ikogan@mail.ru.
Popov Edvard Nikolaevich — PhD, assistant department of obstetrician and genecology, St. Petersburg State Medical University. St. Petersburg State Medical University named after Pavlov I. P. 197022, Sankt-Peterburg, st. Leo Tolstoy, 6/8. E-mail: ikogan@mail.ru.
