CC BY
11* * *
doi: 10.17116/terarkh201587683-87 © Коллектив авторов, 2015
Эффективность терапии такролимусом у больных с перианальными поражениями при болезни Крона
Б.А. НАНАЕВА, А.В. ВАРДАНЯН, И.Л. ХАЛИФ
ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России, Москва, Россия
Efficiency of tacrolimus therapy for perianal Crohn's disease
B.A. NANAEVA, A.V. VARDANYAN, I.L. KHALIF
State Coloproctology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Определить эффективность мази такролимус (0,1%) у больных с перианальными поражениями при болезни Крона (БК).
Материалы и методы. В проспективное рандомизированное исследование включили 20 больных БК с перианальными поражениями в виде трещин анального канала и свищей прямой кишки. Критериями исключения являлись ректовагиналь-ные свищи, экстрасфинктерные свищи и наличие гнойных затеков. Основную группу составили 11 пациентов, из которых трещины анального канала отмечались у 9, свищи — у 2. В контрольную группу входили 9 пациентов, из которых трещины имелись у 8, свищи — у 1. Пациенты основной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и мазь такролимус (1 мг/сут), пациенты контрольной группы — системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут), гормональную мазь (1 мг/сут) и свечи с метронидазолом (250 мг/сут). Контрольный осмотр и определение индекса активности перианаль-ной БК (PCDAI) проводили через 6 и 12 нед от начала терапии.
Результаты. Через 6 нед от начала исследования при местном осмотре у 5 (45,5%) из 11 пациентов основной группы и у 3 (33,3%) из 9 контрольной отмечалось появление признаков эпителизации анальной трещины. Через 12 нед эпители-зация трещин и облитерация свищей констатированы у 6 (54%) больных из 11 основной группы и у 3 (33%) из 9 больных контрольной. PCDAI через 12 нед в основной группе составил 2,00 балла, в контрольной группе — 4,44 балла (р=0,01). Заключение. По результатам проведенного исследования выявлена эффективность местного использования мази такролимус (0,1%) у больных с перианальными поражениями при БК по сравнению с антибактериальными свечами и гормональными мазями. Местная терапия такролимусом (0,1%) способствовала снижению PCDAI.
Ключевые слова: болезнь Крона, перианальные поражения, такролимус.
Aim. To determine the efficacy of 0.1% tacrolimus ointment in patients with perianal Crohn's disease (CD). Subjects and methods. This prospective randomized trial enrolled 20 patients with perianal CD as anal fissures and rectal fistulas. The inclusion criteria were rectovaginal or extrasphincteric fistulas and purulent leakages. A study group comprised 11 patients, including 9 with anal fissures and 2 with fistulas. A control group included 9 patients, including 8 with fissures and 1 with fistulas. The study group received systemic therapy with azathioprine 2 mg/kg/day and tacrolimus ointment 2 mg/day; the control group had systemic therapy with azathioprine 2 mg/kg/day, hormone ointment 1 mg/day, and metronidazole suppositories 250 mg/day. Control examination and perianal CD activity index (PCDAI) determination were done 6 and 12 weeks after therapy initiation. Results. At 6 weeks after beginning the study, local examination revealed the signs of anal fissure epithelialization in 5 (45.5%) of the 11 patients in the study group and in 3 (33.3%) of the 9 patients in the control one. At 12 weeks, fissure epithelialization and fistula obliteration were stated in 6 (54%) patients in the study group and in 3 (33%) of the 9 patients in the control group. At 12 weeks, PCDAI in the study and control groups was 2.00 and 4.44 scores (p=0.01).
Conclusion. The findings suggest that topical 0.1% tacrolimus ointment versus antibacterial suppositories and hormone ointments is effective in treating patients with perianal CD. Topical 0.1% tacrolimus ointment therapy caused a reduction in PCDAI.
Key words: Crohn's disease, perianal lesions, tacrolimus.
БК — болезнь Крона PCDAI (Perianal Crohn's Disease Activity Index) — индекс ак-
ИЛ — интерлейкин тивности перианальной БК
ПП — перианальные поражения
Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений. Впервые БК описана в 1932 г. B. Crohn и соавт. [1], представившими клиническую картину 14 случаев с поражением терминального отдела подвздошной кишки (терминальный илеит).
У 14—38% пациентов с БК возникают перианальные поражения (ПП) [2—4], которые существенно ухудшают течение заболевания. В 16% случаев наличие ПП может привести к деструкции анального сфинктера и недержанию кала [5], что существенно снижает качество жизни пациентов. Впервые ПП при БК описаны в 1938 г. B. Crohn и соавт. [6] у больных с поражением терминального отдела подвздошной кишки. В настоящее время ПП
считаются инвалидизирующими проявлениями БК, которые в 5% случаев служат первым проявлением заболевания [5]. При БК с поражением терминального отдела подвздошной кишки ПП встречаются у 30% пациентов, при БК в форме илеоколита — у 50% [7]. При БК в форме колита с вовлечением в патологический процесс прямой кишки ПП встречаются в 92% случаев [4].
Одно из наиболее частых проявлений БК — формирование наружных и внутренних свищей вследствие транс-мурального характера воспаления. Ректовагинальные и параректальные свищи встречаются у 25—75% пациентов [5]. Наличие свищей нередко приводит к формированию абсцессов, затеков в параректальной клетчатке, что обусловливает необходимость вскрытия и дренирования затека, а также установки дренирующей лигатуры ^еШп), эффективность которой составляет 79% [8—12].
Анальные трещины при БК встречаются у 35% пациентов. По локализации у 35% пациентов [5] анальные трещины располагаются на 6-и и 12-и часах условного циферблата, однако в 8% случаев определяются множественные анальные трещины [13].
К наиболее тяжелым ПП при БК относятся стриктуры анального канала, которые встречаются у 34% пациентов и являются следствием тяжелого и деструктивного процесса, что в 45% случаев приводит к необходимости выполнения проктэктомии [5].
Препаратами первого ряда при БК, в том числе при ПП являются антибактериальные средства метронидазол и ципрофлоксацин [14]. В 40% случаев антибиотики эффективно купируют симптомы заболевания, но редко приводят к полному заживлению ПП. При использовании антибактериальной терапии отмечаются побочные эффекты: развитие диспепсического синдрома, невропатии, в связи с чем дальнейшее лечение данными препаратами не представляется возможным.
Антибактериальные препараты используются также в сочетании с иммуносупрессорами (меркаптопурин, иму-ран, циклоспорин), эффективность которых отмечается в 70—90% [15]. По рекомендациям консенсуса ЕССО (Европейская организация болезни Крона и язвенного колита) эти препараты относятся препаратам второго ряда [14]. По данным метаанализа эффективность азатиоприна при ПП БК составила 54% по сравнению с группой контроля — 21%, получавшей плацебо [16].
Препараты биологической терапии инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаб пегол используются как для достижения, так и для поддержания ремиссии и являются препаратами второго ряда [14]. Частота ремиссии при применении антицитокиновой терапии составляет 19—48% [17]. В сочетании с системной терапией проводится местная терапия с использованием нитроглицериновой мази, свечей и мази с метронидазолом [18].
При наличии тяжелых ПП необходимо выполнение операции по отключению пассажа по толстой кишке, однако эффективность этого вмешательства составляет
Сведения об авторах:
Варданян Армен Восканович — н.с. отд. хирургии ободочной кишки Халиф Игорь Львович — д.м.н., проф., рук. отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника
лишь 40% [19]. У пациентов с длительно незаживающими ПП на фоне терапии в 20% случаев проводится проктэк-томия [2—4].
В последнее время появились новые классы иммуно-модуляторов, к которым относятся макролидные производные такролимуса (FK-506). Такролимус дает широкий спектр иммуномодулирующих эффектов за счет супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, угнетения экспрессии рецептора ин-терлейкина (ИЛ) 8 на клетках Лангерганса [20—24]. Известно, что клетки Лангерганса играют важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний [25]. Та-кролимус также ингибирует транскрипцию и выделение цитокинов, в частности ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, Y-интерферона, фактор некроза опухоли и гранулоцитар-но-моноцитарного колониестимулирующего фактора [26]. Кроме того, под действием такролимуса происходит ин-гибирование продукции цитокинов Т-хелперами (Th1, Th2) [26]. Следует отметить, что абсорбция такролимуса не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу — 40 нг/см2/ч. Таким образом, при местной терапии на коже происходит все меньшее абсорбирование по мере выздоровления. Такая способность к саморегуляции является преимуществом препарата и уменьшает риск развития нежелательных реакций в течение курса лечения [27].
Изначально такролимус применялся системно для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов, с целью предотвращения отторжения трансплантата. Однако вскоре было отмечено, что использование такро-лимуса вызывает улучшение течения фоновых дерматозов у пациентов, которые получали его в связи с трансплантацией. В дальнейшем появились сообщения об успешном применении такролимуса в дерматологической практике.
Препарат такролимус в настоящее время эффективно используются и при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности у больных с ПП при БК. По данным исследования по оценке эффективности перорального приема такролимуса в течение 10 нед в дозе 0,20 мг/кг/сут, у 43% больных получена положительная динамика ПП по сравнению с 8% пациентов в контрольной группе. Однако при приеме препарата отмечаются побочные эффекты, такие как головная боль, бессонница, судороги в нижних конечностях, парестезии, повышение уровня креатинина, что ограничивает применение такролимуса.
Разработаны также местные формы такролимуса, позволяющие широко внедрить его в качестве эффективного наружного средства лечения воспалительных заболеваний кожи. Так, при использовании 0,1% мази такролиму-са у больных с перистомальной гангренозной пиодермией и гранулематозным хейлитом отмечен положительный эффект во всех случаях. Однако у 15% пациентов с грану-лематозным хейлитом и у 5% пациентов с перистомаль-ной гангренозной пиодермией возник рецидив заболевания после полной отмены препарата.
Учитывая изложенное, а также отсутствие в доступной литературе данных о местном применении такроли-
Контактная информация:
Нанаева Белла Александровна — клин. ординатор отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника; Москва, ул. Саляма Адиля, 2; тел.: +7(905)423-9076; e-mail: nanaeva1987@mail.ru
Таблица 1. PCDAI
Признак Баллы Характеристика признака
Отделяемое 0 Отсутствие отделяемого
1 Минимальное выделение слизи
2 Умеренное слизистое или гнойное отделяемое
3 Значительное отделяемое
4 Макроскопически заметное присутствие кала
Боль и ограничение деятельности 0 Отсутствие ограничения деятельности
1 Небольшой дискомфорт, отсутствие ограничения активности
2 Умеренный дискомфорт, некоторое ограничение активности
3 Значительный дискомфорт, значительное ограничение активности
4 Сильная боль, строгое ограничение активности
Ограничение сексуальной активности 0 Отсутствие ограничения сексуальной активности
1 Незначительное ограничение сексуальной активности
2 Умеренное лимитирование сексуальной активности
3 Значительное ограничение сексуальной активности
4 Невозможность заниматься сексом
Тип перианальных поражений 0 Отсутствие перианальных поражений и разрастаний кожи
1 Анальная трещина или разрыв слизистой
2 <3 перианальных свищей
3 >3 перианальных свищей
4 Свищевое изъязвление анального сфинктера со значительным подрывом кожи
Степень инфильтрации 0 Отсутствие уплотнения
1 Минимальное уплотнение
2 Умеренное уплотнение
3 Значительное уплотнение
4 Явная флюктуация или абсцесс
муса при БК с ПП, мы провели рандомизированное исследование по оценке эффективности местного использования препарата такролимус при таких ПП у больных БК, как анальная трещина и свищи.
Материалы и методы
В рандомизированное исследование включили 20 пациентов с БК, находившихся на стационарном лечении в ГНЦ колопрок-тологии с апреля 2013 г. по май 2014 г. Программа обследования включала клинический осмотр, пальцевое исследование прямой кишки, оценку индекса активности перианальной БК (PCDAI — Perianal Crohn's Disease Activity Index), профилометрию, ультразвуковое исследование прямой кишки ректальным датчиком.
В 1995 г. для подсчета активности перианальной БК разработан PCDAI, который включает 5 признаков: ограничение деятельности, ограничение половой активности, наличие отделяемого, тип ПП, степень инфильтрации (от минимальной степени уплотнения до признаков флюктуации). Каждый из признаков имеет градацию от 0 до 5 баллов (табл. 1).
Среди 20 пациентов с БК было 10 мужчин в возрасте от 20 до 55 лет (средний 30,2+10,4 года) и 10 женщин в возрасте от 19 до 48 лет (средний 29,9+9,0 года).
По распространенности воспалительного процесса больные распределились следующим образом: у 2 (10%) пациентов БК в форме илеита, у 9 (45%) в форме колита и у 9 (45%) в форме иле-околита.
Среди 20 пациентов БК состояние 7 при поступлении расценивалось как легкое, индекс Беста составил 172,29+3,0 (165— 180) балла, у 11 пациентов — средней тяжести, индекс Беста равен 280,60+59,4 (190—430) балла, в 2 случаях — тяжелое, индекс Беста — 470,20+14,1 (455—490) балла.
У всех пациентов имелись ПП в виде трещин и свищей. Критериями исключения являлись ректовагинальные свищи, перианальные свищи с затеками и экстрасфинктерные свищи. Пациенты основной группы получали системную терапию азатиопри-ном (2 мг/кг/сут) и местную терапию мазью такролимус (0,1% протопик) в дозе 1 мг/сут. Пациенты контрольной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и местную терапию (гормональная мазь 1 мг/сут и свечи метронидазол 250 мг/сут). Терапия проводилась на протяжении 12 нед.
Из 20 пациентов у 17 определялись трещины, у 3 — неполные интрасфинктерные свищи. В основную группу входили 11 пациентов, из которых трещины отмечались у 9, свищи — у 2. В контрольную группу входили 9 пациентов: трещины были у 8 пациентов, свищи — у 1.
В основной группе у 2 (22%) пациентов определялась передняя анальная трещина, у 5 (55%) — задняя анальная трещина, у 2 (22%) — сочетание передней и задней анальных трещин. В контрольной группе у 3 (37%) пациентов имелась передняя анальная трещина, у 4 (50%) — задняя анальная трещина и у 1 (13%) — сочетание передней и задней анальных трещин.
В основной группе у 2 больных имелись задние неполные интрасфинктерные свищи, в контрольной группе с таким свищем был 1 пациент.
Полученные данные обработаны с помощью пакета программ SPSS 17. Проверка нормальности распределения выполнена с помощью гистограмм распределения. В дальнейшем использовали непараметрические критерии. Для сравнения зависимых групп использовались критерии знаковых рангов Вилкоксона.
Результаты
У пациентов основной и контрольной групп оценку эффективности проводили через 6 и 12 нед от начала тера-
пии. На момент начала терапии в основной и контрольной группах отсутствовали статистически значимые различия. Через 6 нед от начала терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома в анальном канале, появления признаков эпителизации анальной трещины у 5 пациентов основной группы и у 3 пациентов контрольной группы. При сравнительной оценке через 6 нед от начала терапии в каждой из групп отмечено статистически значимое снижение РСОЛ1. Однако более выраженные различия выявлялись в основной группе (р=0,03) чаще, чем в контрольной (р=0,011) (табл. 2).
Через 12 нед от начала терапии стойкий положительный эффект в виде эпителизации трещин и облитерации свищей констатирован у 6 (54%) из 11 пациентов основной группы и у 3 (33%) из 9 пациентов контрольной группы.
РСОЛ1 через 12 нед от начала терапии у пациентов основной группы статистически значимо снизился до 2,00 балла (р=0,01) по сравнению с контрольной группой — 4,44 балла, что статистически незначимо отличалось от исходного (р=0,049).
Обсуждение
В настоящее время схема лечения ПП при БК с доказанной эффективностью представлена антибиотиками, иммуносупрессорами и биологическими препаратами. Кроме того, описано назначение местной терапии препаратами с использованием нитроглицериновой мази, бло-каторов кальциевых каналов, мазей и свечей с метронида-золом. Следует подчеркнуть высокую частоту рецидивов при отмене данной терапии — до 85% случаев [28]. При неэффективности консервативной терапии нередко приходиться прибегать к хирургическому лечению. Важно отметить, что при анальных трещинах на фоне БК эффективность выполнения сфинктеротомии отмечается в 88% случаев, тогда как остальные 12% осложняются развитием абсцессов и свищей [29]. Имеются указания, что в 15%
Таблица 2. Изменение PCDAI через 6 и 12 нед от начала терапии
PCDAI, баллы
Группа -
среднее значение стандартное отклонение
Через 6 нед
Основная 5,54 1,92
Контрольная 5,11 1,45
Через 12 нед
Основная 2,00 1,95
Контрольная 4,44 4,45
случаев хирургическое лечение может привести к развитию недостаточности анального сфинктера, формированию длительно незаживающих обширных ран [29].
В связи с этим в настоящее время активно обсуждаются новые возможные методы консервативной терапии ПП, среди которых несомненный интерес представляет применение 0,1% мази такролимус у пациентов с БК. Однако в настоящее время нет данных литературы о местном использовании препарата такролимус при ПП у больных БК.
Мы проанализировали полученные данные и выявили, что применение мази такролимус при ПП у больных БК в течение 12 нед способствует снижению РСОЛ1, а также эпителизации трещин, а это может свидетельствовать об эффективности применения данного препарата. В дальнейшем необходимо продолжение этого исследования с применением цитологического исследования мазков-отпечатков.
Заключение
На основании полученных данных показано, что местное использование 0,1% мази такролимус является эффективным средством лечения ПП у больных БК. Местная терапия данным препаратом способствовала устранению болевого синдрома, снижению РСБЛ!.
ЛИТЕРАТУРА
1. Crohn B.B., Ginzberg L, Oppenheimer G.D. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. JAMA 1932; 99: 1323.
2. Hellers G., Bergstrand O, Ewerth S. Occurrence and outcome after primary treatment of anal fistulae in Crohn's disease. Gut 1980; 21 (6): 525—527.
3. Sandborn W.J., Fazio V.W., Feagan B.G. et al. AGA technical review on perianal Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125 (5): 1508—1530.
4. Schwartz D.A., Loftus E.V., Tremaine W.J. et al. The natural history of fistulizing Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122 (4): 875—880.
5. Linares L., Moreira L.F., Andrews H. et al. Natural history and treatment of anorectal strictures complicating Crohn's disease. Br J Surg 1988; 75 (7): 653—655.
6. Penner A., Crohn B. Perianal fistulae as a complication of regional ileitis. Ann Surg 1938; 108: 867—873.
7. McClane S.J., Rombeau J.L. Anorectal Crohn's disease. Surg Clin North Am 2001; 81 (1): 169—183.
8. Williams J.G., Rothenberger D.A., Nemer F.D. et al. Fistula-in-ano in Crohn's disease. Results of aggressive surgical treatment. Dis Colon Rectum 1991; 34 (5): 378—384.
9. Halme L., Sainio A.P. Factors related to frequency, type, and outcome of anal fistulas in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995;
38 (1): 55—59.
10. Sangwan Y.P., Schoetz D.J., Murray J.J. et al. Perianal Crohn's disease. Results of local surgical treatment. Dis Colon Rectum 1996;
39 (5): 529—535.
11. Faucheron J.L., Saint-Marc O, Guibert L. et al. Long-term seton drainage for high anal fistulas in Crohn's disease — a sphincter-saving operation? Dis Colon Rectum 1996; 39 (2): 208—211.
12. Pearl R.K., Andrews J.R., Orsay C.P. et al. Role of the seton in the management of anorectal fistulas. Dis Colon Rectum 1993; 36 (6): 573—577.
13. Keighley M.R., Allan R.N. Current status and influence of operation on perianal Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1986; 1 (2): 104—107.
14. Lichtenstein G.R. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130 (3): 940—987.
15. Dejaco C., Harrer M, Waldhoer T. et al. Antibiotics and azathioprine for the treatment of perianal fistulas in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (11 — 12): 1113—1120.
16. Colombel J.F., Lemann M., Cassagnou M. et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiquesdes Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94: 674—678.
17. Peyrin-Biroulet L, Lemann M. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 870—879.
18. Madoff R.D., Fleshman J.W. AGA technical review on the diagnosis and care of patients with anal fissure. Gastroenterology 2003; 124 (1): 235—245
19. Шелыгин Ю.А., Кашников В.Н, Болихов К.В. и др. Илеостомия и ее эффективность при осложненных формах БК толстой кишки. Колопроктология 2012; 3: 41—47.
20. Stange E.F., Travis S.P.L., Vermeire S. et al. European evidence based guidelines on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis. Gut 2006; 55: 16—35.
21. Carter M.J., Lobo A.J., Travis S.P.L. British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53: 1—16.
22. Fleisher A.B. Treatment of atopic dermatitis: Role of tacrolimus ointment as a topical noncorticosteroid therapy. J Allergy Clin Immunol 2000; 104: 62—66.
23. Wollenberg A., Biber T.F.K. Tacrolimus in: Strategies for immu-nointerventions in Dermatology. Heiderberg: Springer-Verlag. 1997.
24. Colombo M., Bochner B.S., Marone G. Human skin mast cells express functional betal integrins that mediate adhesion to extracellular matrix proteins. J Immunol 1995; 154: 6058—6064.
25. Panhans-Gro A., NovakN., Kraft S. Human epidermal Largerhans cells are targets for the immunosuppressive macrolide tacrolimus (FK506). J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 345—352.
26. LeungD.Y.M., SoterN.A. Cellular and immunologic mechanisms in atropic dermatitis. J Am Acad Dermotol 2001; 44: S1—S12.
27. Bieber T. Topical tacrolimus (FK506): a new milestone in the management of atopic dermatitis. N Engl J Med 1997; 337: 816—821.
28. Jakobovits J., Schuster M.M. Metronidazole therapy for Crohn's disease and associated fistulae. Am J Gastroenterol 1984; 79: 533— 540.
29. Fleshner P.R., Schoetz D.J., Roberts P.L. et al. Anal fissure in Crohn's disease: a plea for aggressive management. Dis Colon Rectum 1995; 38 (11): 1137—1143.
Поступила 07.07.2014
