CC BY
41
медицинскии
совет »5-6-2008
Ф.Е.ХЛЕБОДАРОВ, к.м.н., начальник госпиталя ФГУЗ «Медсанчасть УВД Курской области»;
В.П.МИХИН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2 Курского государственного медицинского университета, Л.Н.ИВАНЕНКО, врач поликлиники ФГУЗ «Медсанчасть УВД Курской области»
Эффективность терапии мексикором
У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Артериальная гипертензия в настоящее время является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы как в Российской Федерации, так и во всем мире [5]. Около 35—45% летальных исходов от болезней сердца и сосудов так или иначе связано с наличием повышенного артериального давления (АД) [10]. В нашей стране артериальная гипертензия встречается у 39,2% мужчин и 41,1% женщин, при этом лишь 21,6% мужчин и 45,7% женщин, страдающих заболеванием, получают антигипертензивную терапию. Эффективно лечатся 5,7% мужчин и 17,5% женщин [4]. В зарубежных странах доля больных, получающих адекватную антигипертензивную терапию, также довольно низка и составляет: 27% — в США, 24% — во Франции, 9% — в Италии, 6% — в Великобритании, 3% — в Китае и 2% — в Польше [11].
Одной из причин низкого контроля артериальной гипертензии является применение неэффективных схем терапии, наличие у препаратов побочных эффектов и осложнений [5]. Все это диктует необходимость поиска новых подходов к лечению данного заболевания.
В последнее время в литературных источниках была показана эффективность некоторых кардиоцито-протекторов, в частности мексикора (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината), в лечении гипертонической болезни. У больных с кризовым течением заболевания на фоне применения мексикора отмечалось снижение показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), ускорение стабилизации состояния, уменьшение частоты рецидивов гипертонических кризов [1, 6].
С учетом механизмов, определяющих и регулирующих вазоактивную функцию эндотелия, можно представить несколько путей повышения гипотензивной эффективности традиционных гипотензивных препаратов при использовании цитопротекторов. Важную роль в развитии гипертонической болезни играет дисфункция эндотелия, характеризующаяся снижением синтеза вазодилатирующих субстанций, увеличением продукции и повышением чувствительности гладкомы-шечных клеток сосудов к действию вазоконстриктор-ных субстанций, а также развитием резистентности к эндотелийзависимым вазодилататорам [8, 12]. С одной стороны, применение цитопротекторов повысит устойчивость молекул оксида азота к перекисной модификации, с другой — активация энергообмена в эндо-телиальных клетках может ускорить экспрессию NO-синтазы. Учитывая, что мексикор сочетает в себе как
антиоксидантные, так и энергопротективные свойства, его применение у больных артериальной гипертензией представляется оправданным, что подтверждается опытом использования мексикора при гипертонических кризах [1, 2, 6, 9]. В целом литературные источники дают неоднозначную оценку цитопротективными и ан-тиоксидантным препаратам. В отношении ряда средств были получены данные, свидетельствующие об их ма-лоэффективности или неэффективности в лечении артериальной гипертензии. Во многом это можно объяснить отсутствием адекватных лекарственных форм, трудностью подбора дозы, прооксидантным эффектом [3,9]. Ряд цитопротекторов показал достаточно высокую эффективность, что является поводом для дальнейших научных исследований [1, 2, 6, 9].
Целью исследования явилось изучение влияния кардиоцитопротектора мексикора в сочетании с традиционной гипотензивной терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов, функцию эндотелия, суточный профиль АД, внутрисердечную гемодинамику у больных эссенци-альной артериальной гипертонией.
Н МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 40 больных эс-сенциальной артериальной гипертензией в возрасте от 43 до 65 лет с гипертоническим анамнезом — от 5 до 14 лет. Среди обследованных: 28 — мужчины, 12 — женщины.
Критериями включения в исследование являлись: уровень АД 160/100 мм рт.ст. и выше; наличие пораже-
пгщ медицинский МС совет »5-6-2008
Таблица 1. Динамика параметров ПОЛ у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (М±т)
Параметры До лечения 1 мес. 6 мес. 8 мес.
Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор
ДК (нмоль/л) 19,45±2,45 19,20±2,92 15,62±2,27*** 8,59±2,13*** 15,67±2,32*** 7,51±1,98*** 15,44±2,17*** 12,99±2,19***
МДА (нмоль/л) 15,71±2,92 15,89±2,62 13,88±2,20* 8,98±2,75*** 13,16±2,17** 8,11±2,13*** 13,03±2,35** 12,99±2,64**
* Р<0,05, ** Р<0,01,
* Р<0,001 в сравнении с исходным уровнем.
Таблица 2. Динамика параметров суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (М±т)
Параметры До лечения 1 мес. 6 мес. 8 мес.
Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор
САД (мм рт. ст.) 160,8±11,2 161,6±14,0 140,8+5,2*** 136,0+2,4*** 129,2±7,6*** 117,4±2,9*** 129,2±9,9*** 118,1±7,0***
ДАД (мм рт. ст.) 101,9±10,9 105,3±11,6 90,5±10,2** 88,2+5,8*** 84,4+7,4*** 77,3+4,7*** 83,6+7,6*** 78,3+7,6***
ИВСАД(%) 93,9±10,7 93,6±9,0 70,1+15,8*** 58,0+9,7*** 37,0+21,4*** 7,0+6,9*** 37,5+30,1*** 11,4+8,6***
ИВДАД (%) 86,0±15,8 87,7±18,4 65,5+29,9* 57,6+23,8*** 50,0±22,1*** 22,5+15,0*** 46,6+26,1*** 30,7+22,5***
ИПСАД (мм рт. ст.) 28,4±11,4 28,9±14,0 10,8+3,9*** 6,4+2,2*** 4,1+3,0*** 0,9+1,9*** 4,4+4,5*** 0,8+1,1***
ИПДАД (мм рт. ст.) 17,6±10,1 20,8±10,9 9,6+7,0** 6,4+4,1*** 4,9+3,5*** 1,6±1,6*** 4,2+4,0*** 2,2±2,1***
Максимальное САД (мм рт. ст.) 201,6±16,8 203,1±17,7 180,2+12,8*** 171,1+8,4*** 167,2+20,6*** 157,6+20,6*** 169,3+20,6*** 150,8+14,3***
Максимальное ДАД (мм рт. ст.) 128,4±10,4 136,3±11,6 116,4+9,7*** 116,4±11,6*** 109,7±10,5*** 104,4+11,8*** 112,1±9,7*** 103,2±11,5***
* Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001в сравнении с исходным уровнем.
Таблица 3. Динамика параметров внутрисердечной гемодинамики у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (М±т)
Параметры До лечения 1 мес. 6 мес. 8 мес.
Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор Эналаприл Эналаприл и мексикор
ИММЛЖ (г/м2) 156,1+2,8 156,3+3,1 147,6+3,0*** 145,4+3,1*** 139,5+2,9*** 126,1+3,1*** 137,3+2,6*** 124,3+2,9***
ВИВР (мс) 113,6+1,4 116,2+1,7 111,6+1,4 111,5+1,7*** 101,7+1,7*** 93,4+2,0*** 98,6+1,6*** 91,3+1,9***
Е/Д 0,97+0,03 0,99+0,03 1,05+0,03** 1,19+0,04*** 1,21+0,04*** 1,57+0,04*** 1,24+0,04*** 1,59+0,0***
ФВ (%) 62,7+1,8 61,3+1,7 63,0+1,5 62,7+1,5 64,7+1,2 67,1+1,3*** 65,2+1,1* 67,9+1,1***
* Р<0,05,
' Р<0,01,
: Р<0,001в сравнении с исходным уровнем.
ний органов-мишеней [7]; добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования; отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования. Критерии исключения: вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия; инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 3 мес. до начала исследования; наличие стойких функциональных нарушений со стороны нервной системы вследствие перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения; выраженная недостаточность кровообращения (стадия Н11Б и выше); почечная и печеночная недостаточность.
Пациенты, включенные в исследование, были ран-домизированы на 2 группы по 20 человек. Не менее чем за 10 дней до начала лечения больные не принимали антигипертензивных препаратов. В обеих группах в течение первых 10 суток исследования проводи-
лась монотерапия эналаприлом с целью титрования дозы препарата и коррекции артериального давления. В основной группе с 11-х суток исследования к лечению добавлялся мексикор в дозе 300 мг/сут. На 6-й мес. лечения мексикор отменяли.
До начала лечения, через 1 мес., через 6 мес., через 8 мес. после начала лечения всем пациентам проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) на аппарате МДП-НС-01 (ООО «ДМС Передовые Технологии», Россия) с определением среднесуточного систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД), индекса времени систолического артериального давления (ИВСАД), индекса времени диасто-лического артериального давления (ИВДАД), индекса площади систолического артериального давления (ИПСАД), индекса площади диастолического артериального давления (ИПДАД), максимального САД, мак-
медицинскии
совет »5-6-2008
симального ДАД; эхокардиография с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), времени изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИВР), соотношения максимальной скорости потока в фазы раннего и позднего наполнения (Е/А), фракции выброса (ФВ), исследовалась эндоте-лийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, определялась толщина комплекса интим-медиа (КИМ) на сонной артерии (аппарат Sonoline G50, Siemens, Германия); исследовалось содержание продуктов ПОЛ — малонового диальдегида (МД), диеновых конъюгатов (ДК) — в сыворотке крови.
Полученные данные были подвергнуты обработке стандартными статистическими методами.
Н РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
До начала исследования все изучаемые параметры в группах были статистически сопоставимы.
В таблице 1 представлена динамика некоторых параметров ПОЛ у обследованных больных. В основной группе уже к 1-му мес. исследования отмечалось уменьшение содержания ДК на 55,3%, МДА на 43,5%, к 6-му мес. снижение составило, соответственно, 60,9 и 49,0%. Через 2 мес. после отмены кардиопротектора было выявлено некоторое увеличение уровня продуктов ПОЛ в крови, однако он был существенно ниже по сравнению с исходным. В контрольной группе к 1-му мес. исследования динамика показателей была менее выраженной (p<0,001), чем в основной группе. Снижение содержания ДК в крови составило 19,7%, МДА — 11,6%. В дальнейшем на протяжении всего исследования уровень продуктов ПОЛ у больных, получавших монотерапию, существенной динамики не претерпел.
На рисунке 1 представлена динамика ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. В группе, где применялась комбинированная терапия эналаприлом и мексикором, через 1 мес. лечения было выявлено увеличение ЭЗВД плечевой артерии в 2,5 раза по сравнению с исходной, через 6 мес. исследования — в 2,7 раза. Спустя 2 мес. после отмены мекси-кора существенного изменения прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией не произошло. В контрольной группе ЭЗВД плечевой артерии также увеличилась, однако динамика показателя на протяжении всего исследования была существенно менее выражена (p<0,001), чем при комбинированной терапии.
В таблице 2 представлена динамика параметров суточного профиля АД у обследованных больных.
Толщина КИМ представлена на рисунке 2. К 1-му мес. лечения как в основной, так и в контрольной группе показатель не изменился. На 6-й мес. исследования толщина КИМ уменьшилась в обеих группах, причем у больных, получавших комбинированную терапию, от-
мечалась более выраженная (р<0,001) динамика, чем при монотерапии.
Среднесуточный уровень САД в основной группе к 1-му мес. исследования уменьшился на 15,8%, среднесуточный уровень ДАД — на 16,2%. К 6-му мес. исследования снижение составило, соответственно, — 27,4 и 26,6%. Спустя 2 мес. после отмены мексикора уровень АД существенно не изменился. В контрольной группе среднесуточное АД также снизилось к концу 1-го мес. лечения. Вместе с тем через 1 мес. исследования у больных, получавших комбинированную терапию, среднесуточное САД было меньше (р<0,05), чем при монотерапии эналаприлом, а к 6-му мес. — как среднесуточное САД (р<0,001), так и среднесуточное ДАД (р<0,01).
Снижение максимального АД отмечалось как в основной, так и в контрольной группе спустя 1 мес. терапии. Более выраженная (р<0,01) динамика максимального САД и ДАД отмечалось к 8-му мес. исследования при комбинированной терапии.
Среднесуточные показатели нагрузки давлением у больных, получавших комбинированное лечение эна-лаприлом и мексикором, уменьшилось через 1 мес. терапии. Снижение ИВСАД составило 38,0%, ИВДАД — 34,3%, ИПСАД — 77,9%, ИПДАД — 69,1%. Через 6 мес. исследования показатели уменьшились, соответственно, на 92,5, 74,3, 96,8, 92,5%. Отмена кардиопротектора не вызвала увеличения показателей нагрузки давлением. В контрольной группе также отмечалось уменьшение показателей нагрузки давлением, однако менее выраженное, чем в основной группе. К 1-му мес. исследования у больных, получавших комбинированную терапию, индексы нагрузки систолическим АД были ниже (р<0,05), чем при монотерапии эналаприлом, а к 6-му мес. меньше стали и индексы нагрузки диастоли-ческим АД (р<0,01). Спустя 2 мес. после отмены мекси-кора в основной группе ИВСАД и ИПСАД оставались меньше, чем в контроле (р<0,01).
Изменение параметров эхокардиографии представлено в таблице 3.
Величина ИММЛЖ как в основной, так и в контрольной группе спустя 1 мес. лечения снизилась. Однако к 6-му мес. динамика показателя была более выраженной (р<0,001) у пациентов, получавших комбинированную терапию (7,0%), чем у лечившихся только эналаприлом (5,4%).
Снижение ВИВР к 1-му мес. терапии в основной группе составило 4,0%, к 6-му — 19,6%. Отмена мекси-кора не вызвала изменения ВИВР. В контрольной группе ВИВР уменьшилось лишь к 6-му мес. лечения, причем динамика показателя (10,5%) была менее выражена, чем в основной группе (р<0,001).
Отношение Е/А увеличилось к 1-му мес. терапии на 20,8% в основной группе и на 8,1% — в контрольной, к 6-му мес. лечения динамика составила, соответственно, — 58,5 и 33,1%. После отмены мексикора отноше-
пгщ медицинский MC совет »5-6-2008
Рисунок 1. Величина ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (%)
Рисунок 2. Толщина КИМ у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (мм)
ние Е/А в основной группе оставалось больше, чем в контрольной (p<0,001).
У больных, получавших монотерапию эналапри-лом, ФВ увеличилась лишь к 8-му мес. лечения (на 3,9%). При использовании комбинированной терапии эналаприлом и мексикором показатель увеличился на 9,5% к 6-му мес. исследования, на 10,9% — к 8-му.
Таким образом, эналаприл достаточно эффективно влиял на показатели ПОЛ, ЭЗВД плечевой артерии, суточный профиль АД и внутрисердечную гемодинамику. Использование вместе с эналаприлом кардиопро-тектора мексикора способствовало более выраженной коррекции нарушений в антиоксидантной системе, более эффективному восстановлению нормальной функции сосудистого эндотелия. Реализация таких эффектов была связана, вероятно, со способностью мек-сикора, с одной стороны, замедлять процессы свобод-норадикального окисления и тем самым увеличивать «продолжительность жизни» оксида азота. С другой стороны, улучшение клеточного энергетического баланса эндотелия может повышать как экспрессию NO-синтазы, так и увеличивать чувствительность бароре-цепторов и других регуляторных систем, усиливать ва-зодилатирующий отклик сосудов на гипотензивное воздействие. Следствием вышеуказанных процессов является более выраженная коррекция суточного профиля АД при сочетанном применении мексикора и
эналаприла. Данные литературы также свидетельствуют, что мексикор, не оказывая непосредственного гипотензивного эффекта, способствует нормализации АД при гипертонических кризах, что обусловлено комплексным воздействием препарата на эндотелиальную функцию и ПОЛ [1, 2, 6].
Сочетанное применение эналаприла и мексикора способствовало более эффективной коррекции систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, более выраженному обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, чем монотерапия эналаприлом. При этом эффекты мексикора сохранялись через 2 мес. после отмены препарата.
Н ВЫВОДЫ
Включение мексикора в комбинированную терапию артериальной гипертензии в значительной мере повышает гипотензивную эффективность эналаприла, что выражается в улучшении суточного профиля АД, а также улучшает морфо-функциональное состояние левого желудочка, способствует нормализации параметров свободнорадикального окисления. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования цитопротектора мексикора в комплексном лечении гипертонической болезни.
ЛИТЕРАТУРА
1. Антиоксиданты в терапии острого инфаркта миокарда и гипертонического криза / А.П.Голиков, В.Ю.Полумисков, С.А.Бойцов и др. // ЦЭМПИН-ФОРМ. — 2002. — № 6(54). — С. 14—23.
2. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту / А.П.Голиков, П.П.Голиков, Б.В.Давыдов и др. // Кардиология. — 2002. — №3. — С. 25—29.
3. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты / НА Грацианский // Кардиология. — 1998. — № 6. — С. 4—19.
4. Кобалава ЖД. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник практикующих врачей / ЖДКобалава, Ю.В.Котовская; под ред. В.С.Моисеева. — М.: Фортэ АРТ, 2002. — С. 100.
5. Комбинированная терапия гипертонической болезни умеренной и тяжелой формы течения / И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, В.В.Дмитриев и др. // СО№-SILIUM-MEDICUM. — 2003. — Т. 5, №5. — С. 258—261.
6. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью / А.П.Голиков, М.М.Лукьянов, ВАРябинин и др. // Клинические исследования лекарственных средств в России. — 2003. — №3-4. — С. 56—59.
7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — Приложение к журналу. — С. 20.
8. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни / О.М.Моисеева, ЛААлександрова, И.В.Емельянов и др. // Артериальная гипертензия. — 2003. — Т.9, №6. — С. 202—205.
9. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П.Голиков, С.А.Бойцов, В.П.Михин, В.Ю.По-лумисков // Леч. врач. — 2003. — №4.— С. 70—74.
10. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: Пер с англ. / Под ред. М.Вудли, А.Уэлан. — М.: Практика, 1995 — С. 832.
11. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии / И.Е. Чазова // CONSILIUM-MEDICUM. — 2001. — Т.3,№1. — С. 7—11.
12. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M.Vanhoutte // J.Hypertens. Suppl. — 1996. — Vol. 14, N 5. — P. 83—93.
