CC BY
31
УДК 616.36-002-53(075.8) ББК 55.141я73
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ ПАНГЕНОТИПНЫМ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТОМ
Бабик Р. К. 1, Сорокин Д. В. 2, Киреева Г. Н. 2, Кастян И. Р. 3, Рыжкова А. И. 2, Яровая И. В. 1
1 Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия
2 Челябинская областная детская клиническая больница, Челябинск, Россия
3 Детская городская клиническая больница № 8, Челябинск, Россия
Аннотация. С разработкой противовирусных препаратов прямого действия терапия хронического гепатита C (ХГС) у детей вышла на новый уровень этиотропной направленности — на элиминацию вируса. Хронический гепатит C — заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом, с гемоконтактным механизмом передачи. При развитии инфекционного процесса вирус гепатита C (HCV) проникает в гепатоциты, где происходят его репликация и иммунопатологический процесс. Геном HCV кодирует структурные и неструктурные белки, к каждому из них вырабатываются антитела, которые не обладают вирус-нейтрализующим свойством. Особенность HCVзаключается в способности к быстрой замене нуклеотидов, что приводит к образованию большого числа генотипов, субтипов и мутантных штаммов. Выделяют 7 генотипов вируса и более 90 субтипов HCV Изменчивость генома вируса, строения антигенных детерминант определяет выработку специфических антител, не способных элиминировать возбудителя из организма и препятствующих созданию эффективной вакцины против гепатита C. В апреле 2019 г. EMA было одобрено применение пангенотипного противовирусного препарата глекапревир/пибрентасвир в фиксированной дозе для подростков 12-17 лет, инфицированных HCV на основе высокой частоты устойчивого вирусного ответа (100 %; 47 из 47 пациентов) в исследовании Dora [1, 4, 25]. Целью назначения противовирусных препаратов прямого действия детям, по рекомендации ESPGHAN, является лечение инфекции для предотвращения потенциального прогрессирования заболевания печени, связанного с HCV, и его осложнений. Эффективностью терапии ХГС у детей является не обнаруживаемая с помощью чувствительного метода исследования (нижний порог чувствительности менее 15 МЕ/мл) РНКHCVв крови через 12 недель (устойчивый вирусный ответ — УВО12) после окончания лечения препаратами прямого противовирусного действия.
Ключевые слова: дети, вирус гепатита С, хронический, противовирусный препарат прямого действия
Контакт: Бабик Рафия Касимовна: babikrk@mail.ru
THE EFFECTIVENESS OF THERAPY WITH A PANGENOTYPIC ANTIVIRAL THE DRUG OF CHRONIC HEPATITIS C IN CHILDREN
Babik R. K. i, Sorokin D. V. 2, Kireeva G. N. 2, Kastian I. R. 3, Ryzhkova A. I. 2, Yarovaya I. V. 1
1 South-Urals State Medical University, Chelyabinsk, Russia
2 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
3 Children's City Clinical Hospital № 8, Chelyabinsk, Russia
Abstract. With the development of direct-acting antiviral drugs, the therapy of chronic hepatitis C in children has reached a new level — an etiotropic focus on the elimination of the virus. Chronic viral hepatitis C is a disease caused by the RNA-containing hepatitis C virus (HCV), with a hemo-contact transmission mechanism. With the development of the infectious process, HCV penetrates into
hepatocytes, where its replication and immunopathological process occur. The HCV genome encodes structural and non-structural proteins, and antibodies are produced to each of them that do not have a virus-neutralizing property. The peculiarity of HCV is the ability to quickly replace nucleotides, which leads to the formation of a large number of genotypes, subtypes and mutant strains. There are 7 genotypes of the virus and more than 90 subtypes. The variability of the virus genome, the structure of antigenic determinants determine the production of specific antibodies that are unable to eliminate the virus from the body and prevent the creation of an effective vaccine against hepatitis C. In April 2019 EMA approved the use of the fixed-dose pan-genotypic antiviral drug glecaprevir-pibrentasvir for adolescents 12-17 years old infected with HCV, based on the high frequency of sustained viral response (100%; 47 out of 47 patients) in the Dora study [1, 4, 25]. The goal of therapy in children, according to the recommendation of ESPGHAN, is the treatment of HCV infection to prevent the potential progression of HCV-related liver disease and its complications. The effectiveness of therapy in children is not detectable by a sensitive method of investigation (lower threshold of sensitivity < 15 IU/ml) NSO RNA in the blood after 12 weeks (sustained viral response) after the end of treatment with direct antiviral drugs.
Keywords: children, hepatitis C virus, chronic, direct-acting antiviral drug
Contact: Rafiya Babik: babikrk@mail.ru
Сведения об авторах
Бабик Рафия Касимовна, д-р мед. наук, профессор, кафедра факультетской педиатрии им. Н. С. Тюриной, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Сорокин Дмитрий Владиславович, заведующий гастроэнтерологическим отделением, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Киреева Галина Николаевна, главный педиатр Минздрава Челябинской области, главный врач ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Кастян Ирина Ремовна, заведующая II инфекционным отделением, МАУЗ ДГКБ № 8, 454017, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Дружбы, 2
Рыжкова Анна Ивановна, канд. мед. наук, врач лабораторной диагностики, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Яровая Ирина Владимировна, ассистент, кафедра факультетской педиатрии им. Н. С. Тюриной, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Information about authors
Rafiya K. Babik, MD M.S., professor, Department of Faculty Pediatrics named after N. S. Tyurina, FSBEIHE SUSMUMOHRussia, 64, Vorovskogo sir., Chelyabinsk, 454092, Russia
Dmitry V. Sorokin, head of the Gastronomy Department, SAIH CRCCH, 42a, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia
Galina N. Kireeva, chief pediatrician of the Ministry of Health of the Chelyabinsk Region, chief physician SAIH CRCCH, 42a, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia
Irina R. Kastian, head of the II Infectious Diseases Department, MAIH CCCH № 8, 2, Druzhby str., Chelyabinsk, 454017, Russia
Anna I. Ryzhkova, PhD M.S., doctor of laboratory diagnostics, SAIH CRCCH, 42a, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia
Irina V. Yarovaya, assistant, Department of Faculty Pediatrics named after N. S. Tyurina, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Для цитирования: Бабик Р. К., Сорокин Д. В., Киреева Г. Н., Кастян И. Р., Рыжкова А. И., Яровая И. В. Эффективность терапии хронического гепатита C у детей пангенотипным противовирусным препаратом. Педиатрический вестник Южного Урала 2022;(1):32-39. DOI: 10.34710/ Chel.2022.10.65.005
For citation: Babik R. K., Sorokin D. V, Kireeva G. N., Kastian I. R., Ryzhkova A. I., Yarovaya I. V. The effectiveness of therapy with a pangenotypic antiviral the drug of chronic hepatitis C in children. Pediatric Bulletin of the South Ural 2022;(1):32-39. (In Russ.) DOI: 10.34710/Chel.2022.10.65.005
Актуальность. Вирус гепатита С редко самостоятельно элиминируется из инфицированного организма и является основной причиной хронического поражения печени. По данным ВОЗ, хроническим гепатитом С (ХГС) страдает свыше 60 миллионов человек в мире, а среди детей — более 10 млн [1-3]. Однако отсутствие в ряде стран мониторинга выявляемости среди населения вируса гепатита С [3] занижает статистические данные в целом. Среди возможных путей передачи вируса гепатита С у детей высок риск инфицирования по перинатальному контакту от матерей с ХГС. Это основной путь инфицирования детей. При этом у 80-85 % детей НС^инфекция переходит в хроническое течение. Вероятность спонтанной элиминации вируса С низкая: по данным отечественных исследователей, лишь у 15-20 % инфицированных детей, и, как правило, в раннем возрасте [1, 2].
ХГС у детей характеризуется мало-симптомным проявлением с медленным прогрессированием заболевания. Однако с возрастом увеличивается частота неблагоприятных осложнений ХГС с исходом к жизнеугрожающим состояниям. Выраженный фиброз, декомпенсированный цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома как исход гепатита С ожидаемы при достижении взрослого возраста. Однако морфологические изменения в печени по срокам развития непредсказуемы, описаны случаи развития декомпенсированного цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы у детей раннего возраста [3-11]. Несмотря на то, что большинство детей до достижения 18-летнего возраста не имеют признаков выраженного фиброза, по результатам ряда исследований, цирроз печени развился у трети пациентов, инфицированных в детстве, уже к 30 годам жизни [1, 2, 8].
Социально-эпидемиологической проблемой является распространение вируса гепатита С, связанное с началом половой жизни в подростковом возрасте. Рост сексуальной активности молодых людей сопровождается
недостаточной осведомленностью о методах контрацепции и профилактики инфекций, передающихся половым путем, в том числе ХГС, что способствует распространению вируса [3-9].
Прогрессирующий фиброз развивается чаще у детей в случае наличия у них комор-бидной патологии (гематологических заболеваний, ожирения, онкопатологии, коин-фекции) [9-14].
Одним из наиболее значимых достижений в лечении вирусных гепатитов стало внедрение препаратов прямого противовирусного действия, в частности, при хроническом гепатите С. Ранее лечение ХГС у детей ограничивалось применением препаратов интерферона. Применение системных пролонгированных интерферонов в лечении хронических вирусных гепатитов у детей в РФ с 2010 г. (с 3 лет жизни и старше) выявило ряд недостатков. Так, низкая их эффективность отмечена у детей с ХГС, обусловленным генотипом вируса 1; после 48 недель лечения пролонгированными интерферонами устойчивый вирусный ответ отмечен лишь у 30 %. Кроме того, развитие нежелательных явлений в виде длительно сохраняющегося фебрилитета, снижения массы тела более 10 %, цитопении, алопеции, невротических нарушений, аутоиммунные реакции ограничивали выбор пролонгированных интерфе-ронов для лечения ХГС [1].
Внедрение противовирусных препаратов прямого действия в педиатрическую практику привело к пересмотру тактики терапии ХГС. Для детей в Российской Федерации доступны в настоящее время следующие схемы противовирусной терапии ХГС: пе-гилированный интерферон и рибавирин для детей с 3 лет жизни, при 2-м и 3-м генотипах вируса гепатита С лечебным курсом в 24 недели, а при 1-м и 4-м генотипах вируса гепатита С — 48 недель; софосбу-вир с рибавирином применяется с 12 лет, при 2-м генотипе — 12-недельный курс, 3-м генотипе — прием препаратов 24 недели; пангенотипный противовирусный препарат
глекапревир/пибрентасвир разрешен к применению детям 12 лет и старше курсом 8 недель; софосбувир/велпатасвир — с 12 лет, курс 12 недель; предлагается с 12 лет жизни комбинированная схема софосбувира и ле-дипасвира (или с рибавирином) при 1, 4, 5 и 6-м генотипах вируса гепатита C курсами терапии 12 или 24 недели [14-28].
С 2019 г пангенотипный противовирусный препарат глекапревир/пибрентасвир для лечения ХГС стал доступен для лечения детей подросткового возраста в Российской Федерации [1, 2]. В 2022 г зарегистрирован глекапревир/пибрентасвир в России для лечения детей и младшего возраста. Препараты нового поколения являются весьма дорогостоящими, микроэлиминация вируса гепатита C в группе пациентов детского возраста будет возможна в случае долгосрочной поддержки льготных программ государством, правительством области.
Цель исследования. Оценить эффективность безинтерфероновой терапии препаратом прямого противовирусного действия хронического гепатита С у детей Челябинской области 12-17-летнего возраста.
Материалы и методы. Проведено проспективное исследование эффективности противовирусного препарата глекапревир/ пибрентасвир. Оценку эффективности препарата провели по завершении 8-недельно-го курса терапии (3 капсулы глекапревир/ пибрентасвира 1 раз в сутки 8 недель) спустя 12 недель у 63 детей с установленным диагнозом ХГС (33 мальчика и 30 девочек) в возрасте от 12 до 17 лет, Ме — 14 [12; 17] лет. Диагноз ХГС устанавливался на основании комплексного клинико-лабораторного обследования на базе лечебных учреждений ГАУЗ ЧОДКБ и МАУЗ ДГКБ № 8 г. Челябинска при выявлении анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови двукратно и более с интервалом не менее 6 месяцев.
Информированное согласие на обследование и лечение получено от всех пациентов или их законных представителей. Ответ на противовирусную терапию оценивался по элиминации вируса. Критерии неэффективности противовирусной терапии: отсутствие устойчивого противовирусного ответа через 12 недель после завершения терапии,
повторное появление РНК HCV в сыворотке крови. Безопасность лечения с оценкой нежелательных явлений оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений. Обследование детей носило комплексный характер и включало в себя изучение данных анамнеза заболевания наряду с эпидемиологическими, объективный осмотр пациента, оценку результатов клинических и биохимических анализов крови, проведение серологических, молекулярно-генетических и инструментальных методов исследования. Проводились оценка антропометрических данных (вес, рост), расчет индекса APRI, индекса FIB4 — неинвазивных методов определения фиброза и цирроза печени. Всем детям было проведено ультразвуковое обследование органов брюшной полости. Определение степени фиброза печени выполнено и методом непрямой эластометрии 41 ребенку.
У всех детей с НСV были исключены другие вирусные болезни печени.
Вирусную нагрузку определяли с помощью коммерческой тест-системы «ОТ-гепа-тоген-С-количественный» («ДНК-технология», Россия) с чувствительностью 15 МЕ/мл. Генотипирование HCV выполняли методом ОТ-ПЦР с системой генотип-специфических праймеров.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы Statistica 10.0, Windows. Результаты представлены в виде средних величин (M ± m), медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Lower Quartile (LQ) = 25-й и Upper Quartile (UQ) = 75-й перцентили]. Для анализа качественных показателей применялся метод хи-квадрат, а также точный критерий Фишера для небольших выборок. Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (R).
Результаты обследования и обсуждение. Все обследованные дети были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия активности процесса — синдрома цитолиза — до начала противовирусной терапии: I группа — 42 ребенка, которым проведен курс терапии глекапревир/пибрен-
тасвиром при отсутствии активности транс-аминаз, II группа — 21 ребенок, которым такой же курс терапии указанным противовирусным препаратом назначен при синдроме цитолиза, слабой и умеренной степени
активности трансаминаз. При изучении эффективности противовирусного препарата глекапревир/пибрентасвир были оценены анамнестические и лабораторные данные детей (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели детей с ХГС неактивным (I группа) и активным (II группа) на начало терапии противовирусным препаратом прямого действия
Показатели I группа (n=42) II группа (n = 21) Р
Возраст, лет, Ме [LQ; UQ] 13,5 [12,0; 17,5] 15,0 [14,0; 17,0] 0,02
Мальчики/девочки, n (%) 22/20 11/10 > 0,05
(52,40/47,60) (52,38/47,62)
Перинатальное инфицирование, n (%) 36 (85,7) 17 (80,1) > 0,05
АЛТ, Ед/л, Ме [LQ; UQ] 37,0 [27,0; 40,0] 59,5 [40,0; 116,1] 0,05
АСТ, Ед/л, Ме [LQ; UQ] 36,0 [30,8; 42,4] 53,0 [39,0; 89,0] 0,05
РНК HCV, n (%) 42 (100) 21 (100) 0,5
Генотип 1, n (%) 36 (85,7) 5 (23,8) 0,001
Генотип 2, n (%) 1 (2,3) 2 (9,5) 0,2
Генотип 3, n (%) 5 (12,0) 15 (71,7) 0,002
Примечание: p < 0,05 — статистически значимые различия.
Не отмечено статистически значимых различий групп по гендерному признаку, они были сопоставимы по предполагаемому источнику инфицирования. На основании раннего выявления анти-HCV у детей, рожденных матерями с HCV, в обеих группах наличие перинатального пути инфицирования зарегистрировано преобладающим (у 36 детей в первой группе и у 17 — во второй). У детей I группы длительность инфицирования и возраст были статистически значимо ниже по сравнению с детьми II группы. Дети, инфицированные HCV генотипом 1, 2 и 3, выявлялись в обеих группах, но статистически значимо во II группе преобладал 3-й генотип, генотип 1 — в первой. С фиброзом печени F1 отмечено статически значимо больше детей во второй группе наблюдения.
У детей обеих групп показатели транс-аминаз к завершению терапии не выходили за референсные значения. Стабильная био-
химическая ремиссия через 8 недель терапии достигнута у всех детей II группы сравнения. Не было отклонений биохимических показателей у наблюдаемых детей первой группы. УВО достигнут у 42 детей с исходно нормальным уровнем АЛТ и также у всех детей II группы с исходно повышенными значениями АЛТ и АСТ.
Основным критерием эффективности противовирусной терапии при ХГС явилась элиминация РНК HCV из сыворотки крови. У всех детей I и II групп вне зависимости от генотипа HCV УВО подтвержден спустя 12 недель после окончания терапии препаратом глекапревир/пибрентасвир. При выявленном инфицировании обследованных детей генотипами 1, 2 и 3 HCV эффективность УВО после лечения у всех детей составила 100 %. У детей с перинатальным инфицированием проявилась эффективность УВО на глекапре-вир/пибрентасвир в установленные сроки.
У обследованных детей в обеих группах наблюдения не отмечались побочные эффекты лечения. Оснований для прекращения терапии вследствие нежелательных явлений не было.
Заключение. Эффективностью этиотроп-ной терапии ХГС у детей 12 лет и старше в наблюдаемых группах явилась не обнаруживаемая с помощью чувствительного метода исследования (нижний порог чувствительности менее 15 МЕ/мл) РНК НСV в крови через 12 недель после окончания
лечения препаратом прямого противовирусного действия глекапревир/пибрентасвир. С учетом того, что при элиминации вируса гепатита С предотвращается прогрессиро-вание заболевания печени, соответственно, и осложнений, целесообразно рекомендовать проведение лечения детям с ХГС пан-генотипным противовирусным препаратом без промедления, до формирования фиброза и цирроза, внепеченочных проявлений и сопутствующих заболеваний, повышающих риск неблагоприятных исходов.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Волынец Г. В. Современный взгляд на лечение хронического гепатита С у детей и подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019;64(6):11-19. DOI: 10.21508/1027-4065-201964-6-11-19
[Volynets G. V. A modern view on the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2019;64(6):11-19. (In Russ.)]
2. Горячева Л. Г., Рогозина Н. В., Шилова И. В., Карев В. Е., Грешнякова В. А. Диагностика и лечение хронических гепатитов у детей: мед. пособие. СПб., 2016.
[Goryacheva L. G., Rogozina N. V., Shilo-va I. V., Karev V. E., Greshnyakova V. A. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis in children: medical allowance. St. Petersburg, 2016. (In Russ.)]
3. Indolfi G., Easterbrook P., Dusheiko G., El-Sayed M. H., Jonas M. M., Thorne C., Bulterys M., Siberry G., Walsh N., Chang M. H., Meyers T., Gi-aquinto C., Wirth S., Chan P. L., Penazzato M. Hepatitis C virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2019;4(6):477-487. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30046-9
4. Global hepatitis report, 2017. Geneva: World Health Organization, 2017.
5. Pawlowska M., Sobolewska-Pilarczyk M., Do-magalski K. Hepatitis C virus infection in children in the era of direct-acting antiviral. World J. Gastro-enterol. 2018;24(24):2555-2566. DOI: 10.3748/wjg. v24.i24.2555
6. Dhiman R. K., Grover G. S., Premkumar M.,
Taneja S., Duseja A., Rathi S., Satsangi S. Direct-acting antiviral therapy is safe and effective in pediatric chronic hepatitis C: the public health perspective. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2019;68(1):74-80. DOI: 10.1097/MPG.0000000000002139
7. El-Shabrawi M., Hassanin F. Paediatric hepatitis C virus infection and its treatment: Present, past, and future. Arab. J. Gastroenterol. 2019;20(3):163-174. DOI: 10.1016/j.ajg.2019.09.003
8. Mizuochi T., Takano T., Yanagi T., Ushijima K., Suzuki M., Miyoshi Y., Ito Y., Inui A., Tajiri H. Epidemiologic features of 348 children with hepatitis C virus infection over a 30-year period: a nationwide survey in Japan. J. Gastroenterol. 2018;53(3):419-426. DOI: 10.1007/s00535-017-1351-0
9. Modin L., Arshad A., Wilkes B., Bense-lin J., Lloyd C., Irving W. L., Kelly D. A. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection among children and young people. J. Hepatol. 2019;70(3):371-378. DOI: 10.1016/j.jhe p.2018.11.013
10. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J., Barbera C., Giacchino R., Zan-can L., Balli F., Crivellaro C., Cristina E., Pucci A., Rugge M. Fibrosis in chronic hepatitis C acquired in infancy: is it only a matter of time? Am. J. Gastroenterol. 2003;98(3):660-663. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.07293.x
11. Indolfi G., Guido M., Azzari C., Resti M. Histopathology of hepatitis C in children, a systematic review: implications for treatment. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2015;13(10):1225-1235. DOI: 10.1586/14787210.2015.1070668
12. Goodman Z. D., Makhlouf H. R., Liu L., Balistreri W., Gonzalez-Peralta R. P., Haber B., Jonas M. M., Mohan P., Molleston J. P., Murray K. F., Narkewicz M. R., Rosenthal P., Smith L. J., Robuck P. R., Schwarz K. B. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C Trial. Hepatology. 2008;47(3):836-843. DOI: 10.1002/hep.22094
13. Cesaro S., Petris M. G., Rossetti F., Cusina-to R., Pipan C., Guido M., Masiero L., Botta G. A., Meloni G. A., Zanesco L. Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy. Blood 1997;90(3):1315-1320. DOI: 10.1182/blood. V90.3.1315
14. Turkova A. The European Paediatric HIV/ HCV Co-infection Study Group in European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration. Uptake and outcomes of HCV treatment in children and young adults with HIV/HCV co-infection in Europe. 20th International AIDS Conference. Australia, Melbourne, 2014.
15. Malik S., Dekio F., Wen J. W. Liver transplantation in a child with multifocal hepatocellular carcinoma hepatitis C and management of post-transplant viral recurrence using boceprevir. Pediatr. Transplant. 2014;18(2):E64-E68. DOI: 10.1111/ petr.122232
16. Morales A., Vallejo-Medina P., Abello-Luque D., Saavedra-Roa A., Garcia-Roncallo P., Gomez-Lugo M., Garcia-Montano E., Marchal-Ber-trand L., Niebles-Charris J., Pérez-Pedraza D., Espada J. P. Sexual risk among Colombian adolescents: knowledge, attitudes, normative beliefs, perceived control, intention, and sexual behavior. BMC Public Health 2018;18(1):1377. DOI: 10.1186/s12889-018-6311-y
17. Forsyth S., Rogstad K. Sexual health issues in adolescents and young adults [published correction appears in Clin Med (Lond) 2015;15(6):565]. Clin. Med. (Lond.) 2015;15(5):447-451. DOI: 10.7861/clinmedicine.15-5-447
18. Balistreri W. F., Murray K. F., Rosenthal P., Bansal S., Lin C. H., Kersey K., Massetto B., Zhu Y., Kanwar B., German P., Svarovskaia E., Brainard D. M., Wen J., Gonzalez-Peralta R. P., Jonas M. M., Schwarz K. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection. Hepatology 2017;66(2):371-378. DOI: 10.1002/ hep.28995
19. Wirth S., Rosenthal P., Gonzalez-Peralta R. P., Jonas M. M., Balistreri W. F., Lin C. H., Hardikar W., Kersey K., Massetto B., Kanwar B.,
Brainard D. M., Shao J., Svarovskaia E., Kirby B., Arnon R., Murray K. F., Schwarz K. B. Sofosbuvir and ribavirin in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection. Hepatology 2017;66(4):1102-1110. DOI: 10.1002/hep.29278
20. Murray K. F., Balistreri W. F., Bansal S., Whitworth S., Evans H. M., Gonzalez-Peralta R. P., Wen J., Massetto B., Kersey K., Shao J., Garrison K. L., Parhy B., Brainard D. M., Arnon R., Gil-lis L. A., Jonas M. M., Lin C. H., Narkewicz M. R., Schwarz K., Rosenthal P. Safety and efficacy of ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin for chronic hepatitis C in children ages 6-11. Hepatology 2018;68(6):2158-2166. DOI: 10.1002/hep.30123
21. Jonas M. M., Squires R. H., Rhee S. M., Lin C. W., Bessho K., Feiterna-Sperling C. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of glecaprev-ir/pibrentasvir in pediatric patients with genotypes 1-6 chronic HCV infection: Part 1 of the Dora Study. Hepatology 2018;68:1347A-1348A.
22. Harris H. E., Mieli-Vergani G., Kelly D., Davison S., Gibb D. M., Ramsay M. E.; HCV National Register Steering Group. A national sample of individuals who acquired hepatitis C virus infections in childhood or adolescence: risk factors for advanced disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007;45(3):335-341. DOI: 10.1097/ MPG.0b013e3180dc93373
23. Iorio R., Giannattasio A., Sepe A., Terrac-ciano L. M., Vecchione R., Vegnente A. Chronic hepatitis C in childhood: an 18-year experience. Clin. Infect. Dis. 2005;41(10):1431-1437. DOI: 10.1086/497141
24. Mohan P., Barton B. A., Narkewicz M. R., Molleston J. P., Gonzalez-Peralta R. P., Rosenthal P., Murray K. F., Haber B., Schwarz K. B., Goodman Z. D. Evaluating progression of liver disease from repeat liver biopsies in children with chronic hepatitis C: a retrospective study. Hepatology 2013;58(5):1580-1586. DOI: 10.1002/hep.26519
25. Chan J., Gogela N., Zheng H., Lammert S., Ajayi T., Fricker Z., Kim A. Y., Robbins G. K., Chung R. T. Direct-acting antiviral therapy for chronic HCV infection results in liver stiffness regression over 12 months post-treatment. Dig. Dis. Sci. 2018;63(2):486-492. DOI: 10.1007/s10620-017-4749-x
26. Bachofner J. A., Valli P. V., Kröger A., Ber-gamin I., Künzler P., Baserga A., Braun D., Seifert B., Moncsek A., Fehr J., Semela D., Magenta L., Müllhaupt B., Terziroli Beretta-Piccoli B., Mertens J. C. Direct antiviral agent treatment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastog-
raphy and fibrosis markers fibrosis-4 score and as-partate aminotransferase-platelet ratio index. Liver Int. 2017;37(3):369-376. DOI: 10.1111/liv. 13256
27. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Mizuno K., Sone Y., Kataoka S., Hashinokuchi S. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response. J. Gas-
troenterol. Hepatol. 2017;32(12):1982-1988. DOI: 10.1111/jgh.13788
28. Fahmy D. M., Shokeir M., El Zeiny S. M., Jonas M. M., Abdallah A. Changes in liver stiffness and noninvasive fibrosis scores in Egyptian adolescents successfully treated with ledipasvir-sofosbu-vir for chronic hepatitis C virus infection. J. Pediatr. 2021;231:110-116. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.12.031
УДК 616.31-006.6: 616.31-001.27: 615.849: 615.06 ББК 56.65я73
СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ОБЛАСТИ ГОЛОВЫ И ШЕИ
Онилэ Е. А., Нечеснюк А. В., Обухов Ю. А.
Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
Аннотация
Актуальность. Лучевая терапия (ЛТ) часто является обязательным компонентом противоопухолевой терапии и может вызывать повреждение органов и тканей полости рта.
Целью данного исследования является выявление зависимости между облучаемым объемом и риском развития стоматологических нарушений и дисфункции слюнных желез.
Материалы и методы. В данное исследование были включены 12 пациентов с новообразованиями в области головы и шеи, получавших радиотерапию в отделении лучевой терапии в период с 2012 по 2020 г. и проходивших реабилитацию в лечебно-реабилитационном научном центре «Русское поле» (ЛРНЦ «Русское поле») Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева). Для того чтобы выявить зависимость между полученной дозой на область зубочелюстной системы и больших слюнных желез (околоушных, подниж-нечелюстных), у данной когорты пациентов были пересмотрены и проанализированы планы облучения и сопоставлены со стоматологическим статусом детей. При анализе лечебных планов оценивались средняя доза (Dmean) на сегменты зубного ряда, средняя доза на большие слюнные железы (околоушные, поднижнечелюстные), согласно рекомендациям группы PENTEC.
Результаты. В настоящем исследовании не были проанализированы социальный статус пациентов, состояние микрофлоры полости рта, выполнение рекомендаций стоматолога. Согласно промежуточным результатам исследования на 12 пациентах, достоверной зависимости между средней дозой облучения, пришедшейся на большие слюнные железы, и выраженностью патологических изменений в полости рта (в частности, кариозного поражения зубов) выявлено не было. У одного из пациентов через 5 лет после проведения ЛТ были выявлены следующие аномалии развития зубного ряда: микродентия, тортоаномалия. Средняя доза на данные сегменты составила 0,33 Гр. Полученные данные коррелируют с результатами исследования группы Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC).
Заключение. Связи между риском развития кариеса и дозой облучения отдельных пораженных зубов выявлено не было. Минимальная токсическая доза для возникновения аномалий развития зубов неизвестна, что позволяет предположить, что доза на зубной ряд должна быть
