CC BY
93
материалы национального конгресса «дискуссионные вопросы современного акушерства»
77
© А. В. Тиселько, н. В. Боровик, В. В. Потин
Отдел эндокринологии репродукции научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург, 199034
эффективность различных режимов инсулинотерапии у больных с сахарным диабетом 1-го типа во время беременности
УДК: 618.2-06:616.379-008.64]-08
■ В статье изложены принципы использования помповой инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 1 типа во время беременности. Представлены собственные данные
0 состоянии углеводного обмена у беременных с сахарным диабетом
1 типа, использующих режим помповой инсулинотерапии и режим множественных инъекций инсулина, исходы беременности и родов.
■ Ключевые слова: сахарный диабет, беременность, помповая инсулинотерапия, режим множественных инъекций инсулина.
Несмотря на то, что в течение более 40 лет известно о негативном влиянии гипергликемии на рост и формирование плода, сохраняется высокой частота перинатальных осложнений у беременных с сахарным диабетом [2, 6, 10]. Как хроническая, так и эпизодическая гипергликемия у матери приводит к формированию гиперинсулинемии у плода. Гиперинсулинемия является основной причиной формирования диабетической фетопатии. Весомо больший вклад в среднесуточный уровень гликемии у больных сахарным диабетом (СД) вносит пост-прандиальная гликемия. Несмотря на улучшение самоконтроля уровня глюкозы в крови, использование современных препаратов инсулина, близких по фармакологическим свойствам человеческим, достижение целевых значений гликемии как натощак, так и после еды остается серьезной проблемой для больных сД.
Для улучшения течения и исходов беременности у женщин с СД необходим жесткий контроль гликемии и достижение значений глюкозы, соответствующих физиологической беременности. Был проведен метаанализ, включающий 12 крупномасштабных исследований профиля глюкозы при физиологической беременности [20]. Двенадцать исследований соответствовали критериям включения 255 беременных женщин с нормальным весом и толерантностью к глюкозе. Сравнивались значения глюкозы, полученные в условиях стационара, и результаты самоконтроля. В 6 исследованиях дополнительно использовался метод непрерывного мониторирования уровня глюкозы в интерстициальной жидкости.
По результатам анализа представлены данные уровня глюкозы натощак, через 1 и 2 часа после еды, среднесуточный уровень глюкозы (рис. 1).
Время максимальной концентрации глюкозы после приема пищи составило в среднем 69,4 ± 23,9 минут. Полученные значения глюкозы были существенно ниже рекомендуемых в настоящее время терапевтических целей: натощак <5,3 ± 0,4 ммоль/л, через 1 час после еды 7,8 ммоль/л и через 2 часа после еды 6,7 ммоль/л соответственно [15]. Более 40 лет назад академик В. Г. Баранов высказал тезис о том, что достижение значений уровня глюкозы, соответствующего физиологическому, являются основным методом профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с СД. Однако достижения физиологических значений гликемии при беременности, особенно незапланированной, увеличивает риск гипоглике-мических состояний и может привести к ухудшению здоровья матери и ее будущего ребенка [3].
Внедрение метода непрерывного мониторирования уровня глюкозы (НМУГ) в практику более 10 лет назад позволи-
Рис. 1. Гликемический профиль при физиологической беременности
[Hemandes J. et.al. Diabetes Care 2011 July; 34 (7)]
ло получить дополнительную информацию о характере гликемического профиля у женщин при физиологической беременности и у женщин с СД. Специфичность метода неоднократно подтверждена в исследованиях, и получена высокая корреляция уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и уровня глюкозы в цельной капиллярной крови при самоконтроле [12, 13, 18]. Ряд рандомизированных многоцентровых исследований: STAR-3, the Eurythmics Trial, GDRF (The Juvenile Diabetes Research Foundation) подтвердили эффективность НМУГ в достижении целевых значений гликемии, уровня HbAlc у больных с СД 1-го типа без увеличения частоты гипоглике-мических эпизодов [23, 24].
В рандомизированном исследовании H. Murphy и др. также подтверждена эффективность применения НМУГ как дополнительного метода контроля углеводного обмена у женщин с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1) и сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) типа во время беременности [8].
Для достижения уровня глюкозы, близкого к физиологическому, во время беременности больные СД 1-го типа должны в полной мере владеть навыками самоконтроля, базис-болюсной инсу-линотерапии, знать принципы рационального питания. Для получения целевых значений глюкозы после еды беременной женщине с СД 1-го типа необходимо умение правильно оценить в потребляемой пище не только количество углеводов, но и количество белков и жиров, которые существенно влияют на характер гликемического профиля после еды. Количество белка и жира, эквивалентное 100 ккал, соответствует 1 хлебной единице (ХЕ) и приводит к повышению уровня глюкозы после еды на 3-4 часа. Трудоемкой для пациента является процедура выбора болюсной дозы инсулина. Для получения физиологического профиля действия инсулина в настоящее время использу-
ются инсулиновые дозаторы, с помощью которых можно программировать скорость и длительность введения инсулина (имитировать как быструю, так и медленную фазу его секреции) [21].
Используя различные режимы болюсного введения инсулина (многоволновой болюс или болюс двойной волны) с помощью инсулиновой помпы, больная с сахарным диабетом может изменять скорость и длительность введения бо-люсной дозы, учитывая состав пищи [17, 19, 26]. Расчет дозы инсулина, вводимого перед едой, включает: анализ уровня глюкозы в крови перед едой, количество употребляемых в пищу углеводов, белков и жиров, выбор вида болюса в зависимости от состава пищи и программирование длительности введения инсулина. С помощью калькулятора, имеющегося в инсулиновом дозаторе, в который внесены целевые значения гликемии, длительность действия используемого инсулина, рассчитанный углеводный коэффициент (количество ЕД инсулина/на 1ХЕ), коэффициент чувствительности (величина изменения уровня глюкозы при введении 1 ЕД инсулина), больная с СД может максимально точно рассчитать дозу инсулина, вводимую перед едой.
Целью нашей работы было проведение анализа эффективности применения различных режимов болюсного введения инсулина при использовании инсулинового дозатора и режима множественных инъекций инсулина у беременных женщин с СД 1-го типа.
Субъекты и методы
Обследовано 109 беременных женщин с СД 1-го типа. Группа беременных, использующих множественные инъекции инсулина (МИИ), составила 45 человек; группа женщин, использующих простой болюс с помощью помповой ин-сулинотерапии (ПИ), — 30 человек и группа беременных, использующих болюс двойной волны (многоволновой болюс), составила 34 человека. Возраст женщин и ИМТ были сопоставимы в исследуемых группах. Длительность СД 1-го типа составляла от 2 до 30 лет и также не отличалась в исследуемых группах. Все женщины, участвующие в исследовании, прошли обучение в школе «Диабет и беременность», обучены навыкам подсчета ХЕ, принципам инсулинотерапии и получили рекомендации по диете (в сутки 40 % — углеводов, 30 % — белков, 30 % — жиров).
С целью анализа гликемического профиля всем женщинам проводилось НМУГ в течение 6 суток во II и III триместрах беременности (система Paradigm Real-time, система CGMS, система Guardin, Medtronic). Целевой уровень глюкозы был определен как 3,3-7,2 ммоль/л.
В группе женщин, использующих ПИ, применялись помпы Medtronic и помпы Акку-Чек® Комбо. Оценивался уровень постпрандиальной глюкозы после основных приемов пищи, средний уровень глюкозы в течение суток, HbAlc во всех триместрах беременности. Для оценки вариабельности глюкозы использовался индекс стандартной девиации (SD). Проанализирована общая прибавка веса во время беременности, частота и тяжесть гестоза, срок гестации при родоразрешении, частота оперативного родоразрешения, частота макросомии и неонатальных гипогликемий. Все женщины получали аналоги инсулина ультракороткого действия для болюсного введения (ново-рапид, хумалог) и группа женщин, использующая МИИ, получала аналоги инсулина продленного действия (левемир, лантус). Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики программы Statistica for Windows 8.0. Сравнение количественных параметров в группах осуществляли с использованием критериев Манна-Уитни, Уилкоксона. Анализ корреляций осуществлялся методом Спирмана. Различия считались достоверными при p < 0,05.
Результаты
В группе беременных, использующих болюс двойной волны для достижения целевых значений постпрандиальной гликемии, получены статистически достоверные (p < 0,01) более низкие, близкие к физиологическим, уровни глюкозы после завтрака, обеда и ужина: 6,1 ± 0,9 ммоль/л, 6,4 ± 0,7 ммоль/л, 6,3 ± 0,0,9 ммоль/л соответственно (рис. 2).
В группе беременных, использующих только простой болюс с помощью инсулиновой помпы значения постпрандиальной гликемии составили 7,1 ± 1,3 ммоль/л, 6,8 ± 1,3 ммоль/л, 7,2 ±1,4 ммоль/л, а в группе беременных с СД 1-го типа, использующих МИИ 8,0 ± 2,3 ммоль/л, 9,2 ± 1,2 ммоль/л, 6,9 ± 1,6 ммоль/л соответственно (p < 0,01). Обращает на себя внимание достоверно (p < 0,01) меньшая вариабельность глюкозы (SD) в группе беременных, использующих многоволновой болюс (3 группа) 1,8 ± 0,6, по сравнению с показателями 1 и 2 группе беременных с СД 1 типа, использующих только простой (быстрый) болюс: 2,5 ± 0,8 и 2,1 ± 0,6 соответственно. Не было найдено достоверных отличий уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в I, II и III триместрах беременности в 1 и 2 группах обследуемых (рис. 3).
В 3 группе беременных, использующих функцию многоволнового болюса, уровни HbA1c составили 6,5 ± 1,4 %, 5,7 ± 0,8 %, 5,7 ± 0,7 % и
Рис. 2. Уровень постпрандиальной глюкозы в интерстициаль-ной жидкости у беременных женщин с СД 1-го типа, использующих простой болюс в режиме МИИ, простой болюс в режиме ПИ, многоволновой болюс в режиме ПИ
достигли во II и в III триместрах беременности физиологических значений. Значения среднего уровня глюкозы в крови были самым низким в группе 3, составили 6,2 ± 0,3 ммоль/л; в группе 2: 6,5 ± 0,7 ммоль/л и достоверно (р < 0,01) отличались от группы 1-7,2 ± 1,3 ммоль/л. Частота гестоза средней и тяжелой степени была значительно ниже в группе беременных женщин с СД 1-го типа, использующих многоволновой болюс и составила 6 % по сравнению с показателями в группе женщин, использующих простой болюс; с помощью инсулиновой помпы 20,0 % и 46,6 % в группе женщин, использующих МИИ. Общая прибавка веса превысила физиологическую в группе женщин, использующих МИИ, и составила 14,0 ± 3,6 кг, по сравнению со значениями в группах 2 и 3, использующих ПИ, простой болюс
Рис. 3. Уровень НЬА1с у беременных женщин с СД 1-го типа, использующих простой болюс в режиме МИИ, простой болюс в режиме ПИ, многоволновой болюс в режиме ПИ
12,6 ± 2,8 кг и ПТ и многоволновой болюс 12,6 ± 3,6 кг соответственно. Срок родоразрешения был максимально близким к физиологическому в группе 3 и составил 38,5 ± 0,9 недель. В группах
1 и 2 эти показатели составили: 37,1 ± 1,8 и 37,7 ± 1,8 недель, соответственно. Частота преждевременных родов не отличалась в 1 и 2 группах беременных с СД 1 типа и составила 17,7 % и 20 % соответственно. В группе 3 частота преждевременных родов составила 6,0 %. Частота оперативного родоразрешения была достаточно высокой и достоверно не отличалась в обследуемых группах — 71 % в 1 группе беременных, 80 % во
2 группе и 76 % в 3 группе. Частота макросомии у новорожденных от матерей с СД 1 типа, использующих многоволновой болюс, составила 17,6 %, и достоверно не отличалась от этого показателя в группе женщин, использующих простой болюс с помощью инсулиновой помпы — 20 %. Частота макросомии была достоверно (p < 0,01) самой высокой в группе женщин, использующих МИИ, — 40 %. Частота неонатальных гипогликемических состояний была достоверно (p < 0,001) меньше в группе женщин с СД 1-го типа, использующих режим многоволнового болюса, — 15 %, чем в группе женщин, использующих простой болюс с помощью инсулиновой помпы, — 23 % и значительно отличалась от группы женщин, использующих простой болюс в режиме МИИ, — 46 %.
Обсуждение
Полученные данные согласуются с данными литературы о возможности достижения лучшего гликемического контроля у пациентов с СД 1-го типа, использующих системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы и программированное введение инсулина с помощью инсули-новых дозаторов [21, 22]. Дискутабельным до недавнего времени оставался вопрос об эффективности и безопасности применения инсулиновых дозаторов у больных СД во время беременности. В настоящее время ряд исследований подтверждают эффективность и безопасность применения инсулиновых дозаторов совместно с НМУГ в достижении оптимального гликемического контроля у беременных с СД 1-го и СД 2-го типа без увеличения частоты гипогликемических эпизодов [4, 5, 23, 27].
В рандомизированном исследовании H. Murphy и соавт. [8] получено статистически достоверное снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1-го типа, использующих НМУГ. Авторы подтвердили снижение частоты преждевременных родов и частоты неонатальных гипогликемий в группе беременных, использующих НМУГ с целью оптими-
зации инсулинотерапии. Эти данные согласуются с полученными нами результатами уменьшения частоты преждевременных родов до 6 % у беременных, использующих ПИ и НМУГ, и снижение частоты неонатальных гипогликемий до 15 %, что статистически достоверно ниже, чем в группе беременных с СД 1-го типа, использующих МИИ. В ряде исследований [7, 9, 14] представлены данные об увеличении частоты макросомии у беременных с СД 1-го типа, использующих инсулино-вые помпы и отсутствии отличий в исходах беременности у больных СД 1-го типа использующих ПИ и МИИ. Вероятная причина увеличения частоты макросомии у больных с СД 1-го типа, использующих ПИ, связана с тем, что пациенты не используют в полной мере все режимы инсули-новой помпы в достижении строгого контроля постпрандиальной гликемии. Еще в 90-х годах прошлого века L. Jovanovic был выдвинут тезис о том, что превышение гликемии после еды более 6,6 ммоль/л приводят к гиперинсулинемии плода и, как следствие, к формированию макросомии [16]. Вероятно, необходим пересмотр нормативов целевых значений гликемии у беременных женщин с СД 1-го типа во время беременности.
В нашем исследовании подтверждена эффективность применения калькулятора болюса и режима многоволнового болюса во время беременности для достижения целевых значений постпрандиальной гликемии, близких физиологическим, что является основным средством профилактики макросомии и других проявлений диабетической фетопатии. Значительное уменьшение частоты гестоза в группе беременных с СД 1-го типа, использующих многоволновой болюс, вероятно, связано не только с достижением лучшего уровня постпрандиальной глюкозы, но и с уменьшением вариабельности глюкозы при использовании данного режима. Индекс SD (стандартной девиации) в группе беременных, использующих оптимальный болюсный режим ПИ, составил 1,8 ± 0,6 и был достоверно (р < 0,01) ниже данного показателя в группе женщин, использующих МИИ, — 2,5 ± 0,8. Рядом исследований подтверждена негативная роль патологической вариабельности глюкозы в формировании окси-дативного стресса и эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе формирования гестоза у беременных женщин с СД [1, 11, 25].
Заключение
Преимущества помповой инсулинотерапии в лечении СД 1-го типа во время беременности по сравнению с использованием режима множественных инъекций инсулина состоят в эффективном достижении целевой гликемии, уменьшении
вариабельности глюкозы в крови, снижении частоты гестоза и уменьшении проявлений диабетической фетопатии.
Литература
1. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз: теория и практика. — М.: МЕД пресс-информ, 2008. — 271 с.
2. Аржанова О.Н, Кошелева Н. Г. Особенности течения беременности и родов при сахарном диабете в современных условиях // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — № 1. — С. 12-16.
3. Боровик Н. В., Аржанова О. Н. Влияние беременности на микрососудистые осложнения сахарного диабета // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — № 2. — С. 10-13.
4. Выбор метода инсулинотерапии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа / Демидова И. Ю., Игнатова Н. Г., Арбатская Н. Ю. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — N 3. — С. 37-43.
5. Помповая инсулинотерапия сахарного диабета во время беременности / Потин В. В., Тиселько А. В., Боровик Н. В. [и др.] // Медицинский академический журнал. — 2008. — № 2. — С. 92-99.
6. Потин В. В., Боровик Н. В., Тиселько А. В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — № 1. — С. 86-90.
7. Continuous subcutaneous insulin infusion vs intensive conventional insulin therapy in pregnant diabetic women: a systematic review and metaanalysis of randomized, controlled trials / Mukhopadhyay A., Farrel T., Fraser R. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol.197, N 5. — P. 447-456.
8. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial / Murphy H., Rayman C., Lewis K. [et al.] // BMJ. — 2008. — Vol. 337. — P. 1680.
9. Fetal growthin women managed with insulin pump therapy compared to conventional insulin / Kernaghan D., Farrell T., Hammod P. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2008. — Vol. 137. — P. 47-49.
10. Freinkel N. Banting Lecture 1980. Of pregnancy and progeny // Diabetes. — 1980. — Vol. 29. — P. 1023-1035.
11. Glycemic Variability: The Third rnmponent of the Dysglycemia in Diabetes. Is It Important? How to Measure It? / Monnier L., Colette C., David R. [et al.] // J. Diabetes Sci. Technol. — 2008. — Vol. 2, N 6. — P. 1094-1100.
12. Kerssen A, de Valk H. W, Visser G. H. The Continuous Glucose Monitoring System during pregnancy of women with type 1 diabetes mellitus: accuracy assessment // Diabetes Technol Ther. — 2004. — Vol. 6, N 5. — P. 645-651.
13. Kerssen A., De Valk H.W, Visser G. H. Validation of the Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) by the use of two CGMS simultaneously in pregnant women with type 1 diabetes mellitus // Diabetes Technol. Ther. — 2005. — Vol. 7, N 5. — P. 699-706.
14. Macrosomia in well controlled CSII treated Type I diabetic pregnancy / Cohen O., Keidar N., Simchen M. [et
al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2008. — Vol. 24, N 11. — P. 611-613.
15. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care / Kitzmiller J. L., Block J. M., Brown F. M. [et al.] // Diabetes Care. — 2008. — Vol. 31. — P. 1060-1079.
16. Maternal postprandial blood glucose levels and infant birth weight: the diabetes in early pregnancy study / Jovanovic-Peterson L., Peterson C. M., Reed G. F. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1991. — Vol. 164. — P. 103.
17. OlinderA.L, KernellA, Smide B. Missed bolus doses: devastating for metabolic control in CSII-treated adolescents with type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. — 2009. — Vol. 10. — P. 142-148.
18. Optimal timing for postprandial glucose measurement in pregnant women with diabetes and a non-diabetic pregnant population evaluated by the Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) // Buhling K. J., Winkel T., Wolf C. [et al.] // J. Perinat. Med. — 2005. — Vol. 33. — P. 125-131.
19. Pankovska E., Blazik M. Bolus calculator with nutrition database software, a new concept of prandial insulin programming for pump users // J. Diabetes. Sci. Technol. — 2010. — Vol. 4, N 3. — P. 571-576.
20. Patterns of glycemia in normal pregnancy should the current therapeutic targets be challenged? / Hernandes T., Friedman J., VanPelt R. [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol.34, N 7. — P. 1660-1668.
21. Pickup J., Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25, N 3. — P. 593-598.
22. Pickup J. C., Freeman S. C., Sutton A. J. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data // BJM. — 2011. — Vol. 343.
23. Sensor-augmented pump therapy lowers HbA (1c) in suboptimally controlled Type 1 diabetes; a randomized controlled trial / Hermanides J., Nergaard K., Bruttomesso D. [et al.] // Diabet Med. — 2011. — Vol. 28, N 10. — P. 1158-1167.
24. STAR 3 randomized controlled trial to compare sensor-augmented insulin pump therapy with multiple daily injections in the treatment of type 1 diabetes: research design, methods, and baseline characteristics of enrolled subjects / Davis S. N., Horton E. S., Battelino T. B. [et al.] // Diabetes Technol. Ther. — 2010. — Vol. 12, N 4. — P. 249-255.
25. The relationship between blood glucose excurtion and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study / Oyibo S. O., Prasad Y. D. M., Jeckson N. J. [et al.] // Diabet Med. — 2002. — Vol. 19. — P. 870-873.
26. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial / Battelino T., Conget I., Olsen B. [et al.] // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, N 12. — P. 3155-3162.
27. Wollitzer A. D., Zisser H., Jovanovic L. Insulin pumps and their use in pregnancy // Diabetes Technol Ther. — 2010. — Vol.12, suppl. 1. — P. S33-36.
Статья представлена М. С. Зайнулиной, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
efficacy of the different modes of insulin therapy in pregnant women with type 1 diabetes mellitus
Tiselko A. V., Borovik N. V., Potin V. V.
■ Summary: The article describes the principles of using the insulin pump therapy in patients with type 1 diabetes mellitus during pregnancy. There were obtained data about the state of the carbohydrate metabolism in pregnant women with type 1 diabetes using insulin pump therapy regimen (PI) and multiple daily insulin injections, the outcomes of pregnancy and labor.
■ Key words: diabetes mellitus, pregnancy, pump therapy, multiple injections of insulin.
■ Адреса авторов для переписки-
Потин Владимир Всеволодович—з. д. н. РФ, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, СПб., Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Боровик Наталья Викторовна — к. м.н. отделение гинекологической эндокринологии. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, СПб., Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Тиселько Алена Викторовна — к. м.н., врач. Отделение репродуктивной эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, СПб., Менделеевская линия, д. 3. Е-mail: [email protected].
Potin Vladimir Vsevolodovoch — PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinilogy Department. FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS. 199034, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 33. E-mail: [email protected].
Borovik Natalia Viktorovna — MD Department of Gynecological Endocrinology. FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS. 199034, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3. E-mail: [email protected].
Tiselko Alena Viktorovna — PhD, MD Department of Reproductive Endocrinology FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS). 199034, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3. Е-mail: [email protected].
