CC BY
30
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 616.345-07.98(07)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ФАРМПРЕПАРАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ РЕЦИДИВОВ ДИВЕРТИКУЛИТА ТОЛСТОЙ КИШКИ
С.В. Левченко1
1 Левченко Светлана Владимировна, ассистент кафедры поликлинической терапии. Тел.: 8(495) 6233660. E-mail: sv_levchenko@list.ru.
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Представлен анализ результатов исследований последних лет по оценке эффективности различных групп лекарственных препаратов в противорецидивной терапии дивертикулита.
Ключевые слова: дивертикулит, салицилаты, пробиотики, бутират, противоре-цидивное лечение, профилактика рецидивов
THE EFFECTIVENESS OF THE DIFFERENT GROUPS OF PHARMACEUTICALS IN ANTI-RECURRENT TREATMENT OF COLON DIVERTICULITIS S.V. Levchenko1
1 Levchenko S.V., assistant of department of policlinic therapy. Tel..: 8(495) 6233660. E-mail: sv_levchenko@list.ru. MSMSUn.a. A.I. Evdokomov
The article presents the analysis of the recent studies results of different variants of anti-recurrent treatment of colon diverticulitis with the assessment of the effectiveness of therapy.
Keywords: diverticulitis, salicylates, probiotics, butyrate, anti- recurrent treatment, relapse prevention
В настоящее время в результате системного обзора 14 исследований определено, что среди амбулаторных обращений по поводу абдоминального болевого синдрома дивертикулит диагностирован у 3% больных с абдоминальной болью, занимая по частоте третье место среди заболеваний желудочно-кишечного тракта после гастрита (5,2%) и патологии желчных путей и поджелудочной железы (4,0%), опережая аппендицит (1,9%) и неопластические заболевания (1,0%) [18]. В связи с этим все больше внимания уделяется поиску наиболее эффективного
терапевтического подхода к лечению и профилактике рецидивов дивертикулита, поскольку амбулаторное лечение, признанное безопасным и эффективным у 90% больных с неосложнен-ным течением дивертикулита, позволяет уменьшать затраты системы здравоохранения без отрицательного влияния на качество жизни пациентов с неосложненным течением дивертикулита и снижать их более чем на 60% [13]. По данным других авторов, экономия может составить от 35 до 83% [8].
В последние 25 лет показатели госпитализации и заболеваемости острым и рецидивирующим дивертикулитом значительно выросли. Регрессионный анализ Пуассона показал рост случаев госпитализации в 2,8 раза (ДИ 2,2—3,5). Общая заболеваемость составила 29,4 (ДИ 27,1-31,7) на 100 000 человеко-лет. Отмечен её рост в 2,6 раза (ДИ 1,96-3,34), а коэффициент роста для острого дивертикулита, осложненного перфорацией, был еще выше 3,3 (ДИ 1,24-8,58) [9].
Острый дивертикулит ассоциирован с низкой смертностью после консервативного лечения, примерно 1% [6].
Противорецидивное лечение дивертикулита. Антибиотики. Хотя современные руководства рекомендуют применение антибиотиков для амбулаторного лечения острого неосложненного дивертикулита, доказательств этого не достаточно. Использование антибиотиков в лечении острого дивертикулита по меньшей мере дискута-бельно [14].
Доказательств, подтверждающих использование невсасывающихся антибиотиков для предупреждения рецидива дивертикулита толстой кишки, также недостаточно. Возможности ри-факсимина оценивались в многоцентровом рандомизированном открытом контролируемом исследовании у 165 пациентов с недавним эпизодом дивертикулита толстой кишки, находящихся во время включения в исследование в стадии ремиссии. Пациенты получали диету с высоким содержанием клетчатки (3,5 г) с невсасываемым антибиотиком рифаксимином в дозе 400 мг в течение одной недели каждого месяца на протяжении 12 мес или без него. Первичной конечной точкой был рецидив дивертикулита, включая эпизоды острой симптоматики с осложнениями или без осложнений, с последующим многомерным логистическим регрессионным анализом и определением коэффициента Кокса (регрессия Кокса, или модель пропорциональных рисков, -прогнозирование риска наступления события для рассматриваемого объекта и оценка влияния заранее определенных независимых переменных (предикторов) на этот риск). Рецидивы отмечены у 10,4% пациентов, получавших рифакси-мин + волокна, против 19,3% пациентов, получавших только пищевые волокна. Логистический анализ с учетом пола, возраста, длительности
заболевания, времени от последнего эпизода обострения и локализации дивертикулита продемонстрировал значительный эффект лечения (отношение шансов 3,20; (1,16—8,82) с 95% доверительным интервалом; p = 0,025). У пациентов с диагностированным дивертикулитом более 1 года, получающих рифаксимин, также был более низкий уровень рецидивов (10% (2—47%); 95% ДИ против 67% (37-100%); 95% ДИ). Оба вида лечения признаны безопасными. Таким образом, профилактический прием рифаксимина с целью снижения риска рецидива дивертикули-та признан авторами эффективным [11].
Сходные результаты по эффективности ри-факсимина в снижении риска или прогрессиро-вания осложнений острого дивертикулита были получены в другом небольшом (36 больных) исследовании [7]. Однако противорецидивный эффект рифаксимина меньше, чем таковой у меса-лазина [16].
Пробиотики. Основанием для выбора проби-отиков в качестве патогенетической и профилактической терапии служат результаты работ по изучению микробиоты у пациентов дивертику-лярной болезнью толстой кишки и её осложненными формами [1].
Кишечник хорошо известен как крупнейший лимфоэпителиальный орган человека, в котором ежедневно продуцируется больше антител, преимущественно секреторного IgA, чем во всех других лимфоидных тканях [4]. По мнению L. Dughera и соавт., основной причиной острого дивертикулита являются аномальное накопление фекальных бактерий в просвете дивертикула и их адгезия к слизистой оболочке кишечника, ведущие к дисбалансу между нормальной мик-робиотой и патогенными видами: грамотрица-тельными Enterobacteriaceae, главным образом Escherichia coli и Proteus spp.. Целью их исследования была оценка эффективности перорального иммуностимулятора - высокоочищенного полимикробного лизата в профилактике повторных атак дивертикулита. Наблюдались 83 пациента с рецидивирующим симптомным острым дивертикулитом, как минимум с двумя его атаками в предшествующий год. Завершили исследование 76 пациентов. В группе принимавших высокоочищенный полимикробный лизат улучшилась симптоматика и снизилось число эпизодов рецидива дивертикулита в сравнении с груп-
пой плацебо. Эффективность препарата авторы объясняли прямой стимуляцией IgA-опосредо-ванной защиты слизистой оболочки толстой кишки [2].
Однако при дальнейшем сравнительном изучении эффективности различных групп препаратов, и в частности полимикробного лизата, в профилактике рецидивов дивертикулита оказалось недостаточно аргументов, чтобы рекомендовать этот препарат для иммуностимуляции с позиций доказательной медицины [19].
По мнению некоторых исследователей, сочетание месалазина и пробиотиков может уменьшить число рецидивов дивертикулита. Однако для проверки этого факта необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования [17].
Патогенетические и фармакотерапевти-ческие исследования по неосложненной симп-томной дивертикулярной болезни и острому дивертикулиту опубликованы в PubMed, www.clinicaltrials.gov и рассмотрены в рамках Международного конгресса. Применение про-биотиков может быть многообещающим, но необходимы дальнейшие надежные исследования, чтобы подтвердить предварительные результаты [14].
Салицилаты. На сегодняшний день нет доказанного вида лечения для профилактики рецидива дивертикулита. Месалазин (аналог — Mesalamine) показал эффективность в предотвращении рецидивов воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), и есть предварительные данные, что он может быть эффективным при дивертикулярной болезни толстой кишки.
В 2012 г. V. Gross писал, что из-за широкого спектра противовоспалительных свойств меса-лазин является кандидатом для лечения симп-томной дивертикулярной болезни и её осложнений. В этой статье он ожидал результатов 5 проводимых в то время рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые позволили бы прояснить роль месалазина в предотвращении рецидивов дивертикулита, поскольку к тому времени несколько рандомизированных неконтролируемых исследований уже продемонстрировали эффективность месалазина у пациентов с симптомами неосложненной ди-вертикулярной болезни и в улучшении симптомов сегментарного колита, ассоциированного с
дивертикулезом [5]. Хотя препараты 5-амино-салициловой кислоты (5-АСК) доказали свою эффективность в лечении симптомной неослож-ненной дивертикулярной болезни толстой кишки, их роль в профилактике рецидивов дивер-тикулита все еще находится в стадии обсуждения [14].
По эффективности месалазина в профилактике рецидивов в сравнении с другими группами препаратов существуют работы и мнения отдельных авторов и коллективов исследователей (уровень доказательности С). Одни считают препараты 5-АСК высокоэффективными в профилактике рецидивов [16]. При этом длительный непрерывный прием месалазина в дозе 1,6 г был эффективней, чем прием в той же дозе по схеме — 10 дней каждого месяца в течение 12 мес (наблюдались 311 больных, перенесших недавний эпизод острого дивертикулита, в течение 3лет) [15].
В другом исследовании при сравнении числа рецидивов дивертикулита в течение 5-летнего наблюдения в популяции пациентов, страдающих симптомной неосложненной дивертикуляр-ной болезнью, на фоне приема 800 мг mesalamine по 10 дней каждого месяца и без препаратов 5-аминосалициловой кислоты в первой группе дивертикулит развился у 2 больных (4%; 95% CI 1,1 — 13,5), во второй — у 8 больных (10,4%; 95% CI 5,4—19,2). Разница между двумя группами была несущественной (разница = —6,4% (-15,6 до 4,3); 95% ДИ; p = 0,1256) [3].
Значимой и по-прежнему не дающей окончательного решения является недавняя публикация результатов двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований (идентичные подтверждающие испытания были проведены по нормативным причинам). В этих исследованиях оценивались эффективность и безопасность муль-тиматриксного месалазина (multimatrix mesala-mine) и плацебо в профилактике рецидивирующего дивертикулита у 590 (PREVENT1) и у 592 (PREVENT2) взрослых пациентов с одним и более эпизодами острого дивертикулита в предыдущие 24 мес, устраненными без хирургического вмешательства. Пациенты получали mesalamine (1,2, 2,4, или 4,8 г) или плацебо один раз в день в течение 104 недель. Главной конечной точкой был процент рецидива у пациентов к 104-й неде-
ле. Рецидив дивертикулита был определен как хирургическое вмешательство на любом этапе исследования или наличие КТ-признаков дивертикулита (утолщение стенки кишки (более 5 мм) и/или спаянная с дивертикулом жировая ткань). У некоторых больных признаками рецидива было наличие боли в животе и лейкоцитоз.
Неожиданными стали следующие цифры: mesalamine не уменьшает количество рецидивов к 104-й неделе исследования. Среди пациентов PREVENT1 у 53—63% не было рецидива заболевания по сравнению с 65% получавших плацебо. У 59-69% пациентов PREVENT2 не было рецидивов заболевания по сравнению с 68% получавших плацебо. Mesalamine не уменьшает число рецидивов и число больных, требующих хирургического лечения. По этим показателям группы месаламина и плацебо были сопоставимы. Новых побочных эффектов при назначении mesalamine не отмечено.
Авторами сделано заключение: Mesalamine не превосходит плацебо в профилактике рецидивирующего дивертикулита и не может быть рекомендован в качестве препарата выбора для этой патологии [12].
Бутират. Интерес к препаратам масляной кислоты связан с противовоспалительным и регенеративным действием бутирата в отношении слизистой оболочки толстой кишки. В работе L. Krokowicz и соавт. из Познаньского университета изучалась роль микрокапсулированного бутирата (Microencapsulated sodium butyrate — MSB) у больных с дивертикулезом, его возможный потенциал для снижения частоты эпизодов и в профилактике дивертикулита. В рандимизиро-ванное плацебо-контролируемое исследование были включены 73 пациента с дивертикулезом (диагноз установлен при колоно- или ирригоско-пии и (или) КТ-колонографии). Группы не различались по полу и возрасту. Пациентам исследуемой группы назначали MSB 300 мг в сутки; в контрольной — плацебо. Через 12 мес завершили исследование 52 пациента (30 — в исследуемой группе и 22 — контрольной). Конечными точками исследования было количество эпизодов острого дивертикулита (симптомный диагноз — острая боль, лихорадка и лейкоцитоз), госпитализаций и операций. Кроме того, проводился опрос больных и оценивалось субъективное улучшение симптомов с изменением качества жизни.
В течение 12 мес наблюдения в исследуемой группе было 2 (6,67%) эпизода дивертикулита против 7 в контрольной группе (31,8%), что было статистически значимо (p = 0,0425). В сравнении с группой плацебо число случаев ультразвукового подтверждения дивертикулита было значимо ниже (1 vs 5, p = 0,0229). Схожие результаты были при КТ-колонографии. Субъективное улучшение оценивали по одному вопросу с ответом «да или нет»: «Чувствовали ли адекватное облегчение симптомов — боль и/или дискомфорт в животе — в течение последних 12 мес?». Процент больных, отметивших улучшение самочувствия и повышение качества жизни, в группе получавших бутират был значимо выше (55,67 vs 22,73 %, p = 0,0143). За все время наблюдения (12 мес) не отмечено ни одного случая побочных эффектов микрокапсулирован-ного бутирата. Авторы сделали вывод: прием препаратов масляной кислоты больными с бессимптомным дивертикулезом значимо снижает число эпизодов дивертикулита, уменьшая число инструментальных методов исследования, требующихся для подтверждения дивертикулита (p = 0,0229). После 12-месячного приема бути-рата отмечено улучшение самочувствия у большинства больных (p = 0,0143), побочных действий препарата не отмечено. Соответственно бутират может рассматриваться как вариант профилактики прогрессирования клинических симптомов дивертикулеза [10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, вопросы выбора консервативной профилактической терапии рецидивов дивертикулита толстой кишки лекарственными препаратами различных групп в разных группах пациентов окончательно не решены и требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Daniels L.I., Budding A.E., de Korte N., Eck A., Bo-gaards J.A., Stockmann H.B., Consten E.C., Savelkoul P.H., Boermeester M.A. Fecal microbiome analysis as a diagnostic test for diverticulitis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014. Jun 4. Epub ahead of print.
2. Dughera L.I., Serra A.M., Battaglia E., Tibaudi D., Navino M., Emanuelli G. Acute recurrent diverticulitis is prevented by oral administration of a polybacterial lysate
suspension // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2004. Jun. Vol. 50. № 2. P. 149-153.
3. Gatta L.I., Di Mario F., Curlo M., Vaira D., Pilotto A., Lucarini P., Lera M., Enkleda K., Franze A., Scarpignato C. Long-term treatment with mesalazine in patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease // Intern. Emerg.Med. 2012. Apr. Vol. 7. № 2. P. 133-137. doi: 10.1007/s11739-011-0509-7. Epub 2011. Jan 29.
4. Groschwitz K.R., Hogan S.P. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 124. P. 3-20.
5. Gross V. Aminosalicylates. Dig Dis. 2012. Vol. 30. № 1. P. 92-99. doi: 10.1159/000335906. Epub 2012. May 3.
6. Humes D.J., Spiller R.C. Review article: The pathogenesis and management of acute colonic diverticulitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014. Feb. Vol. 39. № 4. P. 359-370. doi: 10.1111/apt. 12596. Epub 2014. Jan 6.
7. Iosca N.I., Ferrieri A. The rifaximin therapy and prophylaxis of episodes of acute diverticulitis // Recenti Prog. Med. 1993. Jan. Vol. 84. № 1. P. 49-53.
8. Jackson J.D., Hammond T. Systematic review: outpatient management of acute uncomplicated diverticulitis // Int. J. Colorectal. Dis. 2014. Jul. Vol. 29. № 7. P. 775-781. doi: 10.1007/s00384-014-1900-4. Epub 2014. May 25.
9. Jamal Talabani A., Lydersen S., Endreseth B.H., Edna T.H. Major increase in admission- and incidence rates of acute colonic diverticulitis // Int. J. Colorectal. Dis. 2014. Aug. Vol. 29. № 8. P. 937-945. doi: 10.1007/s00384-014-1888-9. Epub 2014. May 8.
10. Krokowicz L., Stojcev Z., Kaczmarek B.F., Kociemba W., Kaczmarek E., Walkowiak J., Krokowicz P., Drews M., Banasiewicz T. Microencapsulated sodium butyrate administered to patients with diverticulosis decreases incidence of-diverticulitis-a prospective randomized study // Int. J. Colorectal. Dis. 2014. Mar. Vol. 29. № 3. P. 387-393. doi: 10.1007/s00384-013-1807-5. Epub 2013. Dec 18.
11. Lanas A.I., Ponce J., Bignamini A., Mearin F. One year intermittent rifaximin plus fibre supplementation vs. fibre supplementation alone to prevent diverticulitis recurrence: a proof-of-concept study // Dig. Liver. Dis. 2013. Feb. Vol. 45. № 2. P. 104-109. doi: 10.1016/ j.dld.2012.09.006. Epub 2012. Oct 23.
12. Raskin J.B., Kamm M.A., Jamal M.M., Márquez J., Melzer E., Schoen R.E., Szalóki T., Barrett K., Streck P. Mesalamine Does Not Prevent Recurrent Diverticulitis in Phase 3 Controlled Trials // Gastroenterology. 2014. Jul 16. pii: S0016-5085( 14)00900-7. doi: 10.1053/j.gastro. 2014.07.004. Epub ahead of print.
13. Tursi A. Efficacy, safety, and applicability of outpatient treatment for diverticulitis // Drug. Healthc. Patient. Saf. 2014. Mar 31. Vol. 6. P. 29-36. doi: 10.2147/ DHPS.S61277. eCollection 2014.
14. Tursi A. New physiopathological and therapeutic approaches to diverticular disease: an update // Expert. Opin. Pharmacother. 2014. May. Vol. 15. № 7. P. 1005-1017. doi: 10.1517/14656566.2014.903922. Epub 2014. Mar 31.
15. Tursi A.I., Di Mario F., Brandimarte G., Elisei W., Pic-chio M., Loperfido S., Dal Bo' N., Ferrara F., Marcello R., Heras Salvat H., Scarpignato C. Intermittent versus eve-ry-day mesalazine therapy in preventing complications of diverticular disease: a long-term follow-up study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Dec. 17. № 23. P. 3244-3248.
16. Tursi A.I., Elisei W., Giorgetti G.M., Inchingolo C.D., Nenna R., Picchio M., Maiorano M., Penna A., Lecca P.G., Brandimarte G. Effectiveness of different therapeutic strategies in preventing diverticulitis recurrence // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Feb. Vol. 17. № 3. P. 342-348.
17. Tursi A.I., Joseph R.E., Streck P. Expanding applications: the potential usage of 5-aminosalicylic acid in diverticular disease // Dig. Dis. Sci. 2011. Nov. Vol. 6. № 11. P. 3112-3121. doi: 10.1007/s10620-011-1731-x. Epub 2011. May 13.
18. Viniol A., Keunecke C., Biroga T., Stadje R., Dornie-den K., Bosner S., Donner-Banzhoff N., Haasenritter J., Becker A. Studies of the symptom abdominal pain-a systematic review and meta-analysis // Fam. Pract. 2014. Jul 1. pii: cmu036. Epub ahead of print.
19. Weisberger L.I., Jamieson B. Clinical inquiries: How can you help prevent a recurrence of diverticulitis? // Fam. Pract. 2009. Jul. Vol. 58. № 7. P. 381-382.
Поступила 21.12.2014
