CC BY
108
© А.Н. Чугарова, А.Ю.М.З. Абдельгафур Омар, С.В. Гамаюнов, 2017
УДК 616.35/.348-006.6-033.2-08
эффективность применения препарата цетуксимаб при метастатическом колоректальном раке
А.Н. чугарова, А.Ю.М.З. Абдельгафур омар, с.В. Гамаюнов, л.А. Воропаева
АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер», г. Чебоксары
EFFICACY OF CETUXIMAB FOR METAsTATIC COLORECTAL CANCER
A.N. chugarova, A.u.M.Z. Abdelgafur omar, S.V Gamayunov, LA. Voropaeva
Republic Clinical Oncology Center, Cheboksary
Чугарова Анастасия Николаевна — врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер»
428020, г. Чебоксары, ул. Гладкова, д. 31, тел. +7-989-760-19-47, e-mail: rainboow@yandex.ru
Chugarova A.N. — oncologist of the Department of Antitumor Drug Therapy of the Republic Clinical Oncology Center
31 Gladkov Str., Cheboksary, Russian Federation, 428020, tel. +7-989-760-19-47, e-mail: rainboow@yandex.ru
реферат. Метастатический колоректальный рак — огромная, социально значимая проблема здравоохранения. Разработка новых подходов к лечению. Внедрение таргетных препаратов позволяет увеличить продолжительность жизни таких пациентов. В данной статье представлен опыт применения и эффективность таргетного препарата Цетуксимаб в лечении метастатического колоректального рака.
Ключевые слова: метастический колоректальный рак, Цетуксимаб (эрбитукс), таргетная терапия.
Abstract. Metastatic colorectal cancer — is a socially significant public health problem. Development of new treatment approaches, introduction of targeted agents allow to increase the life expectancy of patients. This article presents the experience of use and effectiveness of targeted drug cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Key words: metastatic colorectal cancer, Cetuximab (Erbitux), target therapy.
Введение
Колоректальный рак (КРР) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире; ежегодно регистрируют более 1,36 млн новых случаев и приблизительно 694 000 случаев смерти. Среди всех онкологических заболеваний занимает 3-е место по распространенности у мужчин и 2-е место у женщин в мире [1]. В России КРР занимает 3-е место по распространенности у мужчин после рака легких и 3-е место у женщин, после рака молочной железы и рака тела матки. Данная онкопатология имеет тенденцию к росту. В России за 2015 год зарегистрировано 64 314 случаев злокачественных новообразований прямой и ободочной кишки, из них с IV стадией заболевания — 16 396 (25,5%). В Чувашской Республике зарегистрировано за 2015 год 457 случаев, с IV стадией — 86 (18,8%) [2].
В последние годы метастатический колоректаль-ный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием. В настоящее время часть больных КРР
с изолированным поражением печени и/или легких (метастазы) может надеяться на излечение благодаря мультимодальным подходам, включающим активную хирургическую тактику и интенсивную современную химиотерапию. Колоректальный рак достаточно чувствительная к противоопухолевой терапии нозология. Количество противоопухолевых агентов, активных при данном заболевании, весьма ограничено. За последние полтора десятилетия значительно расширились возможности лекарственной терапии метастатического колоректального рака за счет внедрения в клиническую практику таргетных препаратов — блокаторов EGFR и ингибиторов ангиогенеза. Наибольшее значение для определения тактики лекарственного лечения мКРР имеет определение мутации генов RAS: их отсутствие является основным предиктором эффекта анти-EGFR терапии. Представлены данные рандомизированного контролируемого исследования по применению Цетуксимаба в сочетании с химиотерапией в сравнении с химиотерапией у пациентов с нерезектабельными метастазами в пе-
чени [3]. Частота резекции метастазов в печени (R0) составила в группе с Цетуксимабом 25,7%, без Цетук-симаба — 7,4%. Пациенты в группе с цетуксимабом демонстрировали более частый объективный ответ (57,1% v 29,4%), более высокую трехлетнюю выживаемость (41% v 18%) и медиану ОВ (30,9 v 21,0 months). Те пациенты из группы Цетуксимаба, которым была выполнена резекция метастазов, имели большую медиану выживаемости, чем пациенты без хирургического лечения (46,4 v 25,7 months). Результаты другого исследования (CELIM) демонстрируют увеличение выживаемости у пациентов с исходно нерезектабельны-ми и условно резектабельными метастазами в печень, которым после лекарственной терапии с цетуксимабом было выполнено удаление местастазов [4].
Цетуксимаб (Эрбитукс) является моноклональным антителом. Избирательно блокирирующим лиганды, связывающимся с эпидермальным ростовым рецептором 1 типа (EGFR), в результате чего прерывается передача по сигнальным путям. Цетуксимаб обладает синергичным действием с рядом цитостатических препаратов, а также повышает эффект лучевой терапии, при этом усиления токсических реакций при совместном применении не наблюдается. В сочетании с другими противоопухолевыми методами применяется при ряде солидных опухолей, в том числе при метастатическом колоректальном раке.
Наибольшее значение для определения тактики лекарственного лечения мКРР имеет определение мутации генов RAS: их отсутствие является основным предиктором эффекта анти-EGFR терапии [5]. До 65% больных мККР имеют опухоли с «диким» типом KRAS [6]. В Чувашской республике за 2015-2016 гг. тестировано 78 человек на определение мутации генов RAS. Из них 38 женщин и 40 мужчин. По возрасту: 20-40 лет: 3 теста (из них 2-дикий тип), 40-60 лет: 32 теста (из них 16-дикий тип), старше 60 лет: 32 теста (из них 18-ди-кий тип), старше 70 лет: 18 тестов (из них 9-дикий тип). Потенциальное число пациентов для лечения Цетуксимабом — 45 человек.
В исследовании CRYSTAL показано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ВБП и ЧОО) по сравнению с ХТ у пациентов с мКРР (RAS дт) [7]. ОВ при комбинации Цитуксимаб + FOLFIRI равна 28,4 месяцам, FOLFIRI — 20,2 месяца. ВБП 11,4 месяца и 8,4 месяцев соответственно. ЧОО при комбинации — 66%, FOLFIRI — 36%.
В исследовании FIRE-3 продемонстрировано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ЧОО) по сравнению с
бевацизумаб + ХТ в 1-й линии терапии мКРР (RAS дт) [8]. ЧОО, % 72.0 vs 56.1. ОВ (мес.) 33,1 vs 25,0. Согласно данным исследования FIRE-3, уменьшение среднего диаметра опухоли происходит быстрее в группе Цетуксимаб + FOLFIRI vs бевацизумаб + FOLFIRI.
Представляем случай использования препарата Цетуксимаб в нашей клинической практике.
Клинический случай
Пациентка Н., 1967 г.р., обратилась 27.06.2016 г. с жалобами на боли в поясничной области, беспокоящие последние 6 месяцев, признаками частичной кишечной непроходимости. Выполнены обследования.
По КТ ОБП от 27.06.2016 г. В S V печени определяется опухолевидное образование 55х54х53 мм, с бугристыми контурами, гетерогенной структуры, с участком некроза, неравномерно накапливающее контраст, гиподенсное во всех фазах. В S I, S III, S Iva, S VII имеется по одному очагу (19х18 мм, 19х19 мм, 15х14 мм и 19х21 мм соответственно), гиподенсные, накапливающие контраст по периферии в артериальную фазу (рис. 1).
Видеоколоноскопия от 28.06.2016 г. — На расстоянии 4 см отмечено сужение просвета, слизистая цир-кулярно инфильтрирована, утолщена, с 5-6 см просвет до 0,6 см с изъязвлением, для аппарата не проходим. Патогистологическое заключение от 29.06.2016 г. — умереннодифференцированная аденокарцинома.
МРТ ОМТ от 29.06.2016 г. — На уровне нижнее-среднеампулярного отдела прямой кишки определя-
1227.« EX'JUfl 27 2016
Bin: 241 DFOV 30 0cm
STND _---------_
P 150
Рис. 1. КТ ОБП от 27.06.2016г.
ется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 14-25 мм, преимущественно в левых отделах; расстояние от аноректального угла до нижнего полюса опухоли — 35 мм, протяженность — 68 мм. Пери-ректальная клетчатка с признаками инвазии. С вовлечением мезоректальной фасции в левому флангу. Лимфатические узлы: мезоректальные — 8х5 мм, в количестве 2 шт. CRM+.
Анализ статуса мутации гена KRAS, NRAS, BRAF — мутации в генах не выявлено.
На основании инстрементальных данных, морфологической картины выставлен диагноз: Рак ниж-неампулярного отдела прямой кишки, сТ3ЖМ1, st IV (HEP, билобарное поражение). CRM+. Кл. гр. II.
При выборе 1-й линии терапии руководствовались клиническими рекомендациями RUSSCO 2016 и данными клинических исследований. Учитывая потенциально резектабельные метастазы в печень, решено лечение начать с системной химиотерапии двойной комбинацией с включением ингибиторов EGFR для достижения максимального объективного ответа и возможности выполнения дельнейшей циторедукции в объеме R0/R1.
С 30.06.2016 по 26.08.2016 г. — Получила 4 курса химиотерапии по схеме FOLFOX6 (оксалиплатин 85 мг/м2, 2-часовая инфузия в 1 день, лейковорин 400 мг/м2, в/в в течение 2 часов с последующим болюсом фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м2, на фоне гепато-протекторов и антиэметиков) + таргетную терапию: 6 еженедельный введений эрбитукса.
Пациентка чувствовала себя хорошо, сохраняла трудоспособность. На фоне лечения отмечались осложнения: кожная токсичность 1 ст., гастро-интестинальная токсичность в виде редкой тошноты и периодической слабости. Медикаментозного лечения и коррекции дозы лекарственного препарата не проводилось.
Проведены контрольные обследования, отмечена стабилизация заболевания в соответствии с КЕС1БТ 1.1 в виде уменьшения опухоли и метастазов на 23%.
КТ ОБП от 01.09.2016 г. — в сравнении с КТ ОБП от 27.06.2016 г. отмечается уменьшение в размерах многочисленных гиподенсных образований в паренхиме печени, в среднем на 5-10 мм, наибольший в С5 с некрозом в структуре 42х40 мм (от 27.06.2016 г. 54х53 мм) (рис. 2).
МРТ ОМТ от 01.09.2016 г. — на уровне среднеам-пулярного отдела прямой кишки определяется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 18 мм, преимущественно в левых отделах; расстояние от ануса до нижнего полюса опухоли — 68 мм, протяженностью 30 мм. В сравнении с МРТ ОМТ от 29.06.2016 г. отмечается уменьшение толщины и протяженности опухоли прямой кишки.
Учитывая возможность выполнения ТО резекции печени и нижне-ампулярную локализацию для уменьшения риска локо-регионарного рецидива решено выполнить крупнофракционную лучевую терапию (5х5 Гр). Для сохранения контроля заболевания в печени и увеличения эффективности ЛТ последнюю проводили на фоне полихимиотерапии Р0ЬР0Х6 с таргетной терапией ингибиторами ЕСРК.
> 62 S Im. 164 OFOV 20 Ост STND
Ex Nov -CG
si
О
:sj Ч
к* 130 \ mA3S0
Ясно 70sгнЕ isemnvrof*
2 5ттО 93B:1/2.5sp Til 0 0
03 M W PU
- v
rrtS il
рис. 2. КТ ОБП от 01.09.2016г. рис. 3. КТ ОБП от 02.11.2016г.
С 13.09.2016 по 19.09.2016 г. проведена лучевая терапия в дозе 25 Гр (Экв 40 Гр), 5 курс химиотерапии по схеме FOLFOX 6 + 8 введение эрбитукса. Редукция доз препаратов не проводилась.
С 21.09.2016 г. по 31.10.2016 г. проведен 6 курс химиотерапии по схеме FOLFOX6 + 9, 10, 11, 12 введения эрбитукса.
При контрольном обследовании отмечен частичный ответ по критериям RECIST 1.1 с уменьшением размеров целевых очагов на 46%.
МРТ ОМТ от 24.10.2016 г. — Отмечается уменьшение толщины и протяженности опухоли прямой кишки, так же уменьшение в размерах мезоректальных лимфоузлов. На уровне среднеампулярного отдела прямой кишки определяется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 13,5 мм (было 14-25 мм от 29.06.2016 г.), преимущественно в левых отделах; расстояние от ануса до нижнего полюса опухоли — 68 мм, протяженностью — 23 мм (было 68 мм от 29.06.2016 г.).
КТ ОБП от 02.11.2016 г. — отмечается уменьшение в размерах многочисленных гиподенсных образований в паренхиме печени — наиболее крупного в С5 с некрозом в структуре 24х25 мм (от 27.06.2016 г. 54х53 мм) (рис. 3).
Проведены 13, 14 курс таргетной терапии эрбитук-сом.
Учитывая травматичность операции на печени и на прямой кишке вследствие распространенности опухолевого процесса и состояния после полихимиотерапии + таргетной терапии + лучевой терапии, решено выполнить поэтапное оперативное вмешательство, так как симультантные операции обладают большим риском послеоперационных осложнений. Решено выполнить подход Liver-first для реализации эффекта лучевой терапии на прямую кишку.
30.11.2016 г. выполнена операция: лапаротомия. Мезогепатэктомия. Сегментэктомия I сегмента печени.
Патогистологическое исследование от 01.12.2016 г.: в л/узлах метастатических опухолевых клеток не отмечено. 5 очагов, имеющих строение метастаза аде-нокарциномы кишечного типа с признаками выраженного ответа на фоне химиотаргетной и лучевой терапии (40% жизнеспособных клеток). В границах резекции роста нет ^0-резекция).
С 26.12.2016 по 11.01.2017 г. проведены 7, 8 курсы химиотерапии по схеме FOLFOX + 15, 16 введения эрбитукса.
При контрольной МРТ ОМТ от 27.01.2017 г. отмечена стабилизация заболевания, при контрольной
КТ ОБП от 27.01.2017 г. патологии печени не выявлено.
02.02.2017 г. выполнена операция: Лапаротомия. Низкая передняя резекция прямой кишки с мезо-ректэктомией и парааортальной ЛАЭ. Привентивная илеостома. Дренирование брюшной полости.
Патогистологическое исследование от 16.02.2017 г. — умереннодифференцированная аденокарцинома. Регресс опухоли на фоне химиотаргетной и лучевой терапии 2 степени [Modified Ryan Scheme for Tumor Regression Score]. Отмечены фокусы периневрально-го и периваскулярного роста опухоли. Опухоль прорастает слизистый, подслизистый, мышечный слои стенки, прорастает в параректальную клетчатку на 0,5 см. Ширина периферического края резекции 0,7 см. В краях резекции макропрепарата и периферическом крае резекции опухолевые клетки не обнаружены. В 1 из 4 исследованных лимфатических узлов метастаз аденокарциномы без прорастания капсулы лимфатического узла с признаками регресса на фоне химиотаргетной терапии и лучевой терапии.
Учитывая продолжительность проведения полихимиотерапии с включением ингибиторов EGFR в течение 6 месяцев, решено оставить пациентку под динамическим наблюдением. Обследования 1 раз в 3 месяца.
Контроль КТ ОБП, МРТ ОМТ и онкомаркеров от июля 2017 года: данных за прогрессирование заболевания не отмечено, ECOG 0, общее состояние удовлетворительное, активна, трудоспособность сохранена.
Дискуссия
Таким образом, отсутствие мутации в генах RAS позволяет достичь объективного ответа в 60% случаев при применении химиотерапии с включением ингибиторов-EGFR [9], чего нам и удалось добиться. При билобарном поражении печени ответ на лекарственную терапию позволяет выполнить R0 резекцию и проведение предоперационной химиолучевой терапии с применением ингибиторов-EGFR дает возможность при опухолях низкой локализации выполнить сфинктеросохранное лечение.
Заключение
Своевременное грамотное стадирование, привлечение мультидисциплинарной команды для планирования лечения, проведение максимально эффективной неоадъювантной химиотерапии с учетом RAS
статуса позволяет достичь максимального объективного ответа и возможности выполнения радикального оперативного вмешательства. Данный клинический пример наглядно демонстрирует эффективность препарата цетуксимаб в клинической ситуации метастатического колоректального рака.
Литература
1. IARC-International Agency for Research on Cancer, World Health Organization.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoy. — M.: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «NMIRTs» Minzdrava Rossii, 2017.
3. Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren et al. Randomizid Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients сWith KRAS Wild-Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31 16 june 1.
4. Folprechtl G., Gruenberger T., Bechstein Wolf O et al. Tumor response and secondary respectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: CELIM randomized phas 2 trial // Oncol.— 2010. — 11. — P. 38-47.
5. Lin A.Y., Buckiey N.S., Lu A.T. et al. Effect of KRAS mutational status in advanced colorectal cancer on the outcomes of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: a systematic review and meta-analysis // Clin. Colorectal. Cancer. — 2011. — 10. — P. 63-69.
6. Herbst R.S., Shin D.M. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy // Cancer. — 2002. — 94. — P. 1593-1611.
7. Van Cutsem E., et al. // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33. — P. 692-700.
8. Stintzing S. et al. ESMO 2014 (Abstract LBA11); Lenz H.J., et al. ESMO 2014 (Abstract 501O) .
9. Maughan, et al. (Lancet Oncol 2011); 4. Heinemann, et al. ASCO 2013.
