CC BY
20
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 9, no. 3. 2018
© Е.С. Любимцева, 2018
УДК 616.35/.348-006.6-033.2-08
эффективное применение таргетных препаратов в терапии метастатического колоректального рака
Е.С. Любимцева
ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород
EFFEdiVE usE of TARGETED DRuGs iN THE TREATMENT
of metastatk colorectal cancer
E.S. Lyubimtseva
Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center, Nizhny Novgorod
Любимцева Екатерина Сергеевна — заведующая 5-м онкологическим отделением для проведения химиотерапии ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» 603081, г. Нижний Новгород, ш. Анкундиновское, д. 1, тел. (831) 465-15-58, e-mail: [email protected] Lyubimtseva E.s — Head of the 5th Chemotherapy Department of Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center 1 Ankundinovskoe highway, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603081, tel. (831) 465-15-58, e-mail: [email protected]
реферат. У 30% пациентов с колоректальным раком обнаруживаются метастазы в печень. Использование неоадъювантной химиотерапии в комплексе с таргетными препаратами позволяет увеличить частоту R0 резекций. Привлечение мультидис-циплинарной команды к выбору методов лечения способствует улучшению прогноза заболевания. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, ингибиторы EGFR.
Abstract. In 30% of patients with colorectal cancer, liver metastases are detected. The use of neoadjuvant chemotherapy in combination with targeted drugs allows increasing the frequency of R0 resections. The involvement of a multidisciplinary team in the choice of treatment methods helps to improve the. Кеу words: metastatic colorectal cancer, targeted therapy, EGFR inhibitors.
DOI: 10.32000/2078-1466-2018-3-11-15
Введение
В мире среди всех онкологических заболеваний колоректальный рак (КРР) является одним из самых распространенных заболеваний; каждый год регистрируется более 1 млн новых случаев, при этом более 600 тысяч заболевших погибает в течение года после регистрации опухоли. В России за 2017 год зарегистрировано 65 881 случаев злокачественных новообразований прямой и ободочной кишки, из них с IV стадией заболевания — 16 638 (25,2%). При этом летальность на I году с момента установления диагноза составляет 25,8% [1]. В Нижегородской области зарегистрировано за 2017 год 1981 случаев, с IV стадией — 445 (22,4%). Среди них летальность на I году с момента установления диагноза составляет 26% [1]. Наблюдается тенденция роста данной онкопатологии.
Примерно у 25-30% пациентов с КРР обнаруживаются изолированные метастазы в печени [2]. Се-
годня эти пациенты могут надеяться на излечение, благодаря современным подходам, включающим радикальную хирургию и интенсивную химиотерапию эффективными препаратами. Современная стратегия лекарственной терапии включает использование хи-миопрепаратов, чувствительных к данной опухоли, и таргетных препаратов, которые сегодня внедрены в клиническую практику — блокаторов EGFR и ингибиторов ангиогенеза. Повышение эффективности лекарственного лечения обуславливается персонализированным подходом, в частности, большое значение имеет определение мутаций генов RAS, так как их отсутствие является основным параметром эффекта EGFR терапии.
Одним из препаратов, относящихся к классу ингибиторов EGFR, является Цетуксимаб. Это моно-клональное антитело класса IgG1, специфически блокирующее прикрепление лиганда к рецептору эпидермального фактора роста с высокой аффинно-
ПОВОЛЖСКИЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
стью, блокируя, таким образом, передачу сигнала вниз по цепи и соответствующие клеточные реакции.
Исследование CELIM продемонстрировало выраженное повышение резектабельности с 32% на исходном этапе до 60% после лечения Цетуксимаб + химиотерапия (р<0,0001). Добавление препарата Цетуксимаб к химиотерапии FOLFOX или FOLFIRI показало достижение частоты резекций R0 у 34% пациентов с первично нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень [3].
В рандомизированном исследовании IV фазы у пациентов с потенциально резектабельными метастазами в печень (исследование BELIEF), было показано, что цетуксимаб + химиотерапия достоверно повышают частоту объективных ответов (ЧОО) и R0 резекций по сравнению с химиотерапией при КРР (ЧОО 62% vs 29%; К0-резекций 27% vs 6%). В исследовании FIRE-3 продемонстрировано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ЧОО) по сравнению с бевацизумаб + ХТ в 1-й линии терапии мКРР (RAS дт) [4]. ЧОО, % 72.0 vs 56.1. ОВ (мес.) 33,1 vs 25,0. Согласно данным исследования FIRE-3, уменьшение среднего диаметра опухоли происходит быстрее в группе Цетуксимаб + FOLFIRI vs бевацизумаб + FOLFIRI. В исследовании CRYSTAL показано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ВБП и ЧОО) по сравнению с ХТ у пациентов с мКРР (RAS дт) [5]. ОВ при комбинации Цитуксимаб + FOLFIRI равна 28,4 меся-
Том 9, №3. 2018
цам, FOLFIRI — 20,2 месяца. ВБП 11,4 месяца и 8,4 месяцев соответственно. ЧОО при комбинации — 66%, FOLFIRI — 36%.
Представляем случай из нашей клинической практики.
Клинический случай
Пациентка С., 1958 г.р., считает себя больной с 2017 года, когда впервые стала отмечать следы крови при акте дефекации. Была обследована.
Фиброколоноскопия от 28.10.2017 г.: на 6-11 см от ануса определяется неоплазия инфильтративно-язвенного типа, циркулярно суживающая просвет до 8-9 мм, для колоноскопа проходима, плотное бугристое образование, занимающее % окружности. Неоплазия нижне- и среднеампулярного отдела прямой кишки. Гистологическое заключение от 04.11.2017 — умеренно-дифференцированная адено-карцинома прямой кишки.
МРТ ОМТ от 03.11.2017 г. — картина циркулярного объемного образования в области средне- и нижне-ампулярного отделов прямой кишки с инвазией па-раректальной клетчатки. Миоматозные узлы матки. Регионарная лимфаденопатия с обеих сторон.
МРТ ОБП от 03.11.2017 г. — печень в размерах не увеличена (высота правой доли — 16.3 см; высота левой доли до 7,5 см). Структура печени неоднородная за счет наличия во всех отделах множественных очаговых образований (N~10 в правой доле и N~11 в левой доле), имеющих слабо гиперинтенсивный по
tm- ЭД/М . SJWfcVAO.V
5с: Щ 17/07(1«
IU.04.19Ы! ода Аил з
ABDOMEN "sljndurd
f>
WL: 33® WW: 7-15 ¡D| г: J.Dmrrtl: 26-9nmt
F5: l.S IR: SO ИТ: J.I
o:i.i 1 .mt / t<):?.b:?.3
рис. 1. МРТ ОБП от 03.11.2018
Fig. 1. MRI of abdominal organs from 03.11.2018
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
Vol. 9, no. 3. 2018
tur 26/t» St: in
StLAtvAO.Y.
17/0 701«) JU.C'J. lüL'tl t OíX> Тглшт;
3
ABDOME*|_*si¡in(J8r<J
lt_vlCK:_l5i_tfí ilyFtüfiik. Mi^i
ш
Wt :¡3» WW; 7.1 S (О] r: i.Dííirrb 1: 17.8mni
Fs: l.S TU; 5,0 It; l.t 03.11/01/
рис. 2. МРТ ОБП от 03.11.2018
Fig. 2. MRI of abdominal organs from 03.11.2018
Т2, гипоинтенсивный по Т1 ВИ сигнал с ограничением диффузии, размерами от 0,3 см до 2,4х1,7х1,8 см в S6-7 правой доли и в левой доле. МР картина множественных очаговых изменений печени вторичного (мтс) характера (рис. 1, 2).
На основании данных инструментального обследования, морфологической картины, выставлен диагноз: Рак среднеампулярного отдела прямой кишки T3N2M1 — IV ст. Mts в печень.
24.11.2017 проведена операция — лапароскопическая низкая передняя резекция прямой кишки, превентивная трансверзостома, дренирование малого таза.
Гистологическое исследование от 01.12.2017: опухоль прямой кишки — аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с инвазивным ростом в брыжейку, периневральной и периваскулярной инвазией без прорастания в мезоректальную фасцию. Клиренс 0,7 см. В границах резекции роста опухоли нет. Фрагмент печени — метастаз аденокарциномы. В 1 из 12 л/у метастаз аденокарциномы. 4 уплотнения в брыжейке фиброзно-жировая ткань с опухолевыми депозитами.
Анализ статуса мутаций гена KRAS, NRAS-мутаций в генах не выявлено.
С учетом медицинских показаний (стадии заболевания и патоморфологического варианта, возраста, пола, общего состояния пациента), стандартов оказания специализированной помощи по нозологии, клинических рекомендаций, решено на ВК от 27.12.2017 г.
проведение ПХТ по схеме Р0ЬР0Х6 + таргетная терапия Цетуксимабом.
С 04.01.2018 по 22.02.2018 — получила 4 курса химиотерапии по схеме Р0ЬР0Х6 (оксалиплатин 85 мг/м2 2 часовая инфузия в 1 день + 5РЫ 400 мг/м2 в/в струй-но и 46 часовая инфузия по 1200 мг/м2 в сутки +лей-коворин 400 мг/м2 в течение 2 часов) + таргетную терапию: цетуксимаб 400 мг/м2 1 часовая инфузия в 1 день и далее по 250 мг/м2 еженедельно (всего 8 введений). На фоне антиэметиков и гепатопротекто-ров.
На фоне лечения пациентка чувствовала себя удовлетворительно, отмечалась общая слабость.
После 4 курсов ПХТ проведены контрольные обследования.
МРТ ОБП от 25.02.2018 г.: печень обычно расположена, в размерах не увеличена (высота правой доли — 16.3 см; высота левой доли до 7,5 см). Структура печени неоднородная за счет наличия во всех отделах множественных очаговых образований (N-10 в правой доле и N-1 в левой доле), имеющих слабо гиперинтенсивный по Т2, гипоинтенсивный по Т1 ВИ сигнал с ограничением диффузии (менее выраженным, чем на предыдущем исследовании), размерами от 0,3 см в с1 до 1,7х1,6 см (в Б6-7 правой доли и в левой доле) (ранее размерами от 0,3 см до 2.4х1,7х1,8 см). Образования слабо повышенного сигнала на Т2 ВИ и пониженного на Т1 ВИ. Измененных увеличенных л/узлов в проекции ворот печени не определяется. Заключение: МР картина множественных очаговых
ПОВОЛЖСКИЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
изменений печени вторичного (мтс) характера на этапе лечения. В сравнении с данными предыдущего МРТ-исследования от 03.11.2017 г. — определяется динамика в виде уменьшения геометрических размеров выявляемых в паренхиме печени очаговых образований, уменьшения степени ограничения диффузии от них (рис. 3, 4).
МРТ ОМТ от 14.03.2018: Состояние после оперативного лечения (низкая передняя резекция прямой кишки). МРТ признаки послеоперационных изменений, спаечных изменений в малом тазу. Достоверных
Том 9, №3. 2018
данных за продолженный рост патологического образования не получено.
Отмечается стабилизация заболевания в соответствие с КЕС1БТ 1.1 — уменьшение очагов на 29%.
С 26.02.2018 по 02.05.2018 проведены 5 курсов ПХТ по схеме РОЬРОХб + таргетная терапия цетуксимабом.
Осложнений не отмечалось, редукции доз не проводилось.
Переведена на этап хирургического лечения. Учитывая распространенность опухолевого процесса, травматичность операции, для снижения периопе-
tin: ЗА№
St: м
SllAfcVAO.V
1Н/01376 IU.C9.t
гк: ro«Ljs
ABDOHIN Ntandord tLWIwJijfa dynprtfe
рис. 3. МРТ ОБП от 25.02.2018
Fig. 3. MRI of abdominal organs from 25.02.2018
tm:
St: 14
SLlAfvAO .V la/oi 37Й I и.««. 1ЧЯЭ ^
не ™ms
АЙ[ЗОИЕ N..A standard tl_vitrf.-_f!i_lTa dyhwtfc
j • \
' - Ifl ш
wi.r ),1| WW; 733 10] Г j.Dmrrh 1: О.Этгм
F5: 1.6 1R; S.C TC: 2A is.ojvoiet H:DS.I(J
рис. 4. МРТ ОБП от 25.02.2018
Fig. 4. MRI of abdominal organs from 25.02.2018
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
Vol. 9, no. 3. 2018
рационных рисков и повышения резектабельности, решено проведение поэтапного хирургического вмешательства.
30.05.2018 была проведена операция: анатомическая резекция 3 сегмента печени, атипичная резекция 2-4 сегментов печени.
Патогистологическое исследование от 31.05.2018: в фрагментах ткани печени образования, представленные из клеток умеренно дифференцированной колоректальной аденокарциномы ^б). В границах резекции роста нет (К0-резекция).
20.06.2018 проведена операция — эмболизация правой воротной вены спиралями.
25.06.2018 операция — Химиоинфузия 5-ФУ в правую печеночную артерию 250 мг. Химиоэмболизация правой печеночной артерии Доксорубицином 30 мг с Гепасферами (1 курс).
КТ органов брюшной полости от 16.07.2018: КТ признаки состояния после резекции левой доли печени (2, 3, 4-го сегментов). Гиподенсные очаги правой доли печени.
УЗИ ОБП от 17.07.2018: состояние после резекции левой доли печени (объем 642 см/3); в правой доле вторичные очаговые изменения.
15.08.2018 операция — правостороняя портальная гемигепатэктомия, лимфодиссекция.
Патогистологическое исследование от 16.08.2018: в фрагментах правой доли печени с метастазами умеренно дифференцированной колоректальной аденокарциномы. В границах резекции роста нет (ВД-резекция).
На контрольной КТ ОБП от сентября 2018 года — очаговых изменений печени не определяется.
Общее состояние пациентки удовлетворительное, данных за прогрессирование заболевания нет, БСОС 0.
Учитывая выполнение радикального хирургического вмешательства на печени с полным удалением метастазов из органа (объем ТО), длительность проведения полихимиотерапии с включением ингибиторов БСРК (цетуксимаб), решено оставить пациентку под динамическим наблюдением. Обследования и УЗИ контроль
органов брюшной полости каждые 3 месяца.
заключение
Таким образом, при метастатическом колоректаль-ном раке с метастазами в печень, успех лечения определяется сочетанием радикальной хирургии и современного лекарственного лечения, включающего назначение химиотерапии и таргетных препаратов. Данный клинический пример показывает, что интенсивная лекарственная терапия первоначально неоперабельных метастазов в печени, с применением химиотерапии и ингибиторов EGFR (цетуксимаб), приводит к их регрессу и дает возможность выполнить R0 резекцию. Оптимальный выбор методов лечения и лекарственных препаратов, с привлечением мульти-дисциплинарной команды может улучшить качество жизни и обеспечить длительную выживаемость при данной патологии.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2018.
2. Современные подходы к лечению больных ко-лоректальным раком с метастазами в печень: обзор литературы / С.В. Горчаков [и др.] // Вестник СПбГУ. — Сер. 11, 2015. — Вып. 3. — C. 55-68
3. Folprechtl G., Gruenberger T., Bechstein Wolf O et al. Tumor response and secondary respectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: CELIM randomized phas 2 trial // Oncol. — 2010. — 11. — P. 38-47.
4. Stintzing S. et al. ESMO 2014 (Abstract LBA11); Lenz H.J., et al. ESMO 2014 (Abstract 5010).
5. Van Cutsem E., et al. // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33. — P. 692-700.
