CC BY
27
Эффективность применения
комбинированной терапии у больных хроническим микст гепатитом В, D и С
ф. и. иноятова, г. 3. иногамова, ш. у. абдумаджилова,
Н. К. Валиева, А. X. Ахмедова, ф. Г. Абдуллаева
Республиканский специализированный научно-практический медиоинский центр педиатрии МЗ РУз, Ташкент
Проведена оценка эффективности применения сочетанной терапии Виферон +Урсосан + Рибавирин у детей, больных хроническим микст гепатитом (ХМГ) В, D и С с превалированием репликации HCV, в сравнении с «двойной» (Виферон + Урсосан) терапией, курсом 6 месяцев. Установлено, что применение тройной схемы повышало эффективность лечения на 41,4% по клини-ко-биохимическим показателям, способствовало развитию вирусологической ремиссии по HCV RNA — в 63,6% и HDV RNA — в 26,8% случаев (в группе сравнения соответственно в 22,3 и 11,1% случаев). При этом обе схемы практически одинаково влияли на HBV DNA. Можно заключить, у детей, больных ХМГ В, D и С, критериями выбора назначения противовирусных препаратов к общепринятой терапии Виферон+Урсосан можно считать исходный уровень репликативной активности каждого вируса на момент наблюдения.
Ключевые слова: хронические микст гепатиты В, D и С, комбинированная терапия, дети УДК 616.022:578.891-08
Контактная информация: Иноятова Флора Ильясовна — д. м. н., проф., зав.отделом гепатологии Республиканского научно-практического медицинского центра педиатрии МЗ РУз; 700179, Ташкент, Сабир Рахимовский р-н, 2-ой Чимбай п., Талант 3; т. (3712)229-38-75
Efficacy of application of combined therapy in patients
with chronic mixed hepatitises B, D and С
F. I. INOYATOVA, G. Z. INOGAMOVA, SH. U. ABDUMAGIDOVA, n. K. VALIEVA, A. KH. AKHMEDOVA, F. G. ABDULLAEVA
Republic Specialized Scientific-Practical Medical Centre of Pediatrics of the Ministry of Health of Uzbekistan Republic, Tashkent
Assessment of the efficacy application of combined therapy Viferon + Ursosan + Ribavirin in children ill with chronic mixed hepatitises (CMH) B, d И С with predomination of HCV replication, in comparison with «double» (Viferon + Ursosan) therapy, with a course of 6 months. It was established that application of triple scheme increased efficacy of treatment by 41,4% by clinical-biochemical parameters, contributed to virusological remission by HCV RNA — in 63,6% and HDV RNA — in 26,8% cases (in a group for comparison in 22,3% and 11,1%, respectively). However both schemes practically equally influenced HBV DNA. It could be concluded that in children ill with CMH B, D И С, initial level replicative activity of each virus at the moment of observation can be considered criteria for choice of prescription of antiviral drugs to common therapy Viferon+Ursosan. Keywords: chronic mixed hepatitises B, D and С, combined therapy, children
Несмотря на достигнутые успехи в гепатологии, лечение хронических вирусных гепатитов, представляет одну из нерешенных проблем. В настоящее время ни один из известных методов терапии не может быть признанным удовлетворительным. Процесс полного освобождения организма от вирусов после лечения, несмотря на серокон-версии в антигенных системах и завершение репликации вирусов, подлежит сомнению. Довольно часто после прекращения терапии в течение 3—8 летнего периода наблюдения происходит возвращение маркеров репликации и обострение процесса. В зависимости от этиологии, реактивация процесса происходит у детей с хронической НВУ-инфекцией в 10—35% случаев, НСУ-инфекцией — в 40-80% случаев, НВУ/НЮУ-инфекции - в 75-95% случаев [1—3]. Другим фактором, определяющим трудности в лечении больных ХВГ, является отсутствие вирусологического ответа. Причинами толерантности к лечению могут служить селекция мутантных штаммов, появление ан-ти-ИФН, развитие аутоиммунных процессов, длительные сроки болезни, мужской пол, определенные генотипы вирусов (НСУ-1Ь, НВУ-с-генотип, НЮУ-1 генотип) и антигены гистосовместимости системы Н1А, повторные курсы лечения и др. [4—6]. При хроническом вирусном микст гепатите (ХВМГ) проблема усугубляется взаимовлиянием вирусов. С этим положением связана сформулированная в последние годы концепция лечения, согласно которой главной задачей терапии является снижение вирусной на-
грузки до минимальной персистенции или вплоть до исчезновения репликации возбудителя. На сегодняшний день современная медицина пытается решить данную проблему многими антивирусными препаратами. За исключением интерферонов, составляющих основу противовирусного воздействия, большинство препаратов не могут использоваться в педиатрической практике в связи с отсутствием специального разрешения на применение у детей. Исключение составляют: ламивудин в лечении НВУ-инфекции и, в последнее время, при НСУ-инфекции — рибавирин, механизмы действия которых обусловлены ингибицией ферментов, участвующих в синтезе соответствующей ДНК или РНК вирусов [2, 5, 7]. Учитывая определенную токсичность этих препаратов, особенно при одновременном их применении, лечение ХМГ В, 0 и С у детей исходило из уровня репликативной активности каждого вируса на момент наблюдения.
Цель: Оценка эффективности применения сочетанной Виферон + Урсосан + Рибавирин терапии у детей, больных ХМГ В, 0 и С с превалированием репликации НСУ
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 20 детей с ХМГ В, 0 и С в возрасте от 3 до 14 лет, из которых 25% — с умеренной и 75% — с выраженной активностью болезни. Основную группу (II) составили 11 детей, получившие на фоне базисной терапии «тройную» сочетанную терапию
Детские инфекции 2009 • № 4
см к 4545 45
Виферон + Урсосан + Рибавирин. В группу сравнения (I) вошли 9 детей, находившиеся на «двойной» терапии: Ви-ферон+Урсосан. Критериями оценки эффективности лечения явились: частота клинической, биохимической и вирусологической ремиссии к концу курса лечения (6 месяцев). В работе использованы разработанные критерии диагностики степени активности патологического процесса в печени у детей, больных ХВГ [8].
Биохимический спектр включал определение АлАТ, АсАТ, общего билирубина и его фракций, гаммаглута-маттранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего белка и его фракций, тимоловой пробы, протромбина, фибриногена, среднемолекулярных пептидов (СМП) и общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее фракций: ЛДГ4 и ЛДГ5 с использованием унифицированных методов.
Серологические методы включали определение в сыворотке крови маркеров: HBsAg, HBsAb, HBeAg, НВеАЬ, НВсогАЬ, HCVAb, HDVAb методом ИФА с помощью коммерческих наборов фирм «HUMAN» (Германия), тест-систем «ROCHE» (Щвейцария). Методом ПЦР качественного и количественного анализа определялись HBV DNA, HCV RNA, HDV RNA в сыворотке крови детей с использованием коммерческих тест-систем «Авиценна» (Россия).
Результаты и их обсуждение
По итогам терапии, исследование клинических синдромов у детей с ХМГ В, D и С с высокой репликатив-ной активностью HCV, можно заключить, что обе схемы работали в исследуемых группах с различной эффективностью (рис. 1). При этом, более выраженная положительная динамика (на 36,2%) рассматривалась в группе детей, получивших дополнительно рибавирин. Так, достоверно реже встречались симптомы таких клинических синдромов, как геморрагический (ГС) в виде носовых и желудочно-кишечных кровотечений (в 1,9 раза), гепато-мегалия (ГМ) свыше 5 см (в 2,1 раза), спленомегалия (СМ) (в 1,9 раза), а также частота и выраженность внепе-ченочных признаков (ВПП) в виде пальмарной эритемы, венозных коллатералей, капиллярной сети и сосудистых «звездочек» (в 1,7 раза, р < 0,05).
% 100 80-60 40 i 20
66,ó 61
36,3
341И
88,!
1
51,5*1
□ тройная терапия ■ двойная терапия
77,7
77,7
45 4* И 55'5 ' Л 40,9 I
г м
__ ij 11у 111
45,5'
abc дпс впп гс
хс
гм см
Рисунок 1. Клинические синдромы у детей, больных ХМГ В, Э и С после окончания проводимой терапии; * — достоверность различий к группе, получавшей двойную терапию
Что касается других клинических синдромов, как асте-новегетативный (ABC), диспепсический (ДПС) и холеста-тический (ХС), то частота соответствующих им симптомов, хотя и была меньше у детей основной группы, но статистически значимых различий с группой сравнения не получила (/>>0,05). Так, у детей, получивших тройную терапию, это отражалось улучшением самочувствия, в частности, на 30,3% реже предъявляли жалобы на слабость, вялость, быструю утомляемость и головные боли; на 26,9% чаще у них восстанавливался аппетит, прекращались жалобы на тошноту, боли в животе и нарушение стула. Вместе с тем, у детей, имевших иктеричность кожи и склер, таковые исчезали в обеих группах практически с одинаковой частотой и, сохранялись у 40,9 и 55,5% детей соответственно больным II и I групп.
Рассматривая параметры биохимического гомеостаза необходимо отметить, что все исследуемые показатели до лечения у больных ХМГ В, D и С значительно превышали показатели здоровых детей [р< 0,02—0,001). Дополнительное включение рибавирина в сочетанную терапию Виферон+Урсосан оказывало положительное влияние на динамику показателей синдрома цитолиза. Так, средний показатель АлАТ снизился в 3,2 раза [р< 0,001). Такие же изменения происходили и с АсАТ, средний уровень которой до лечения составлял 2,2 + 0,13 мкмоль/л, после лечения — 0,68 ± 0,01 мкмоль/л [р< 0,001). Под действием тройной терапии изменялись показатели холестати-ческого синдрома. При этом, достоверное снижение отмечалось в показателях общего билирубина, активности ГГТП и ЩФ, уровень которых после лечения соответствовал 26,4 ± 1,6 мкмоль/л, 39,9 ±1,8 ед/л и 379,1 ± 17,1 U/L (уО<0,01). О повышении синтетической функции печени свидетельствовало повышение средних значений альбумина (до 53,7 + 2,3%), протромбина (до 72,1 ± 3,0%) и фибриногена (до 2,2 ± 0,1 г/л). Уровень общего белка в динамике увеличился в 1,3 раза (р< 0,001, к показателю до лечения). В показателях, характеризующих мезенхи-мально-воспалительный синдром, также отмечалось положительное действие применяемой тройной терапии, что выражалось в снижении уровня у-глобулина (до 21,4 + 0,8%) и тимоловой пробы (до 7,4 ± 0,4 ед, р< 0,001). Активация систем эндогенной интоксикации подтверждалась существенным снижением уровня СМП (до 2,3 + 0,1 мг/мл) и СОЭ - 8,7 + 0,08 мм/ч [р< 0,001). Положительные сдвиги на уровне изоферментного спектра получены в достоверном снижении средних значений ЛДГ общего (до 248,1 + 15,4 U/L), ЛДГ4 (до 20,9 ± 1,8%) и ЛДГ5 (до 10,5 + 1,1%), р <0,001.
При анализе биохимических параметров детей, получивших двойную терапию, наблюдалась несколько иная картина. После курса Виферон+Урсосан также отмечалась положительная динамика, но с меньшей выраженностью. Так, достоверность различий получена в показателях цитолиза (снижении АлАТ и АсАТ в 1,5 раза, /о <0,05), холестаза (общего и прямого билирубина в 1,5 раза, р<0,05 и ЩФ в 1,2 раза) и мезенхималь-но-воспалительного синдрома (снижение тимоловой про-
46
Детские инфекции 2009 • № 4
бы до 12,0±0,9ед. и угл°булина до 26,5+1,2%, р < 0,05). Влияния двойной терапии на синтетическую функцию печени мы не отметили. Так, содержание общего белка, протромбина и фибриногена находилось в пределах стартовых значений. Показатели альбумина после лечения находились на уровне 41,5 + 2,0% (/з > 0,05). Также не отмечено существенных изменений в параметрах систем эндогенной интоксикации и активности изо-ферментного спектра ЛДГ [р> 0,05).
Таким образом, включение рибавирина в сочетанную терапию Виферон+Урсосан на фоне базисного лечения детей с ХМГ В, D и С с превалированием репликации HCV, повышает эффективность лечения на 41,4%. При этом развитие первичной ремиссии по клиническим и биохимическим показателям достигнуто соответственно у 81,8 и 63,6% детей (в сравниваемой группе у 44,4 и 22,2%, р< 0,05).
Результаты изучения маркерного профиля ХМГ В, D и С с превалированием репликации HCV, свидетельствовали о более оптимальном влиянии «тройной» терапии на динамику снижения вирусной активности HCV (табл. 1). Так, если до лечения HCV RNA и HCVAb выявлялись у всех детей, то после проведения тройной терапии эти маркеры определялись соответственно у 36,4 + 15,2% и 63,6 + 15,2% больных (р< 0,05—0,01). Наряду с этим, в
группе детей после тройной терапии достоверно появились НВеАЬ, что составило 36,4+15,2% (/?< 0,05). В остальных маркерах HBV отмечалось менее положительная тенденция, которая проявлялась снижением антигенов HBs в 1,4 раза (до 36,4 + 15,2%) и НВе — в 2,3 раза (до 27,3 + 14,1 %), а также HBV-DNA в 1,4 раза (с 54,5 + + 15,7% до 36,4 + 15,2%), р> 0,05. В структуре маркеров HDV отмечалась аналогичная картина: снижение HDV-RNA в 1,6 раза (с 72,7 + 14,1 % до 45,4 + 15,7%) и отсутствие выявления HDVAb у одного ребенка, что в итоге составляло 90,9 + 9,0%, р >0,05.
В динамике вирусной нагрузки прослеживалась следующая картина: если до лечения уровни HCV, HBV и HDV находились соответственно в пределах 106—108 копий/мл, 103—105 копий/мл и 102—103 копий/мл, то после тройной терапии у 36,4% детей отмечалось снижение HCV RNA до 104—106 копий/мл и HBV DNA до 102—104 копий/мл. Тогда как значения HDV RNA у 45,4% детей оставались на исходном уровне.
Что касается маркерного профиля ХМГ В, D и С у детей, получивших двойную терапию, то в большинстве своем отмечалась положительная тенденция в динамике изучаемых маркеров HBV, HDV и HCV, но не в одном случае не подтверждалась статистически. Так, после лечения HBsAg появился у 22,2+ 14,6% детей, что составило
УРСОСАН - препарат первого выбора для патогенетической терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей:
VPCOCAH
урсодеоксихолевая кислота
УрСйим
I Ш,1
Воздействует на максимальное число звеньев патогенеза заболеваний печени и желчевыводящих путей
ЕДИНСТВЕННЫЙ в России препарат УДХК, выпускаемый на территории ЕВРОСОЮЗА и представленный компанией-ПРОИЗВОДИТЕЛЕМ
Самый назначаемый препарат УДХК в России (данные компаний Комкон фарма, Фармэксперт 2009)
Включен в перечень льготных лекарственных средств Федеральной программы ОНЛС/ ДЛО с 2004 года
ВТОРОЕ ДЕСЯТИЛЕТИЕ в РОССИИ
Производится на территории ЕВРОСОЮЗА в г. Прага (Чешская республика) на современном производстве, сертифицированном по СМР & 1БО:9001
а ггпаталагш
Представительство в Москве: Тел./факс (495) 679-07-03, 679-56-05; E-mail: promedcs@promedcs.ru
Таблица 1. Динамика маркерного профиля у детей (%), больных ХМГ В, Р и С, в зависимости от вида терапии
Маркеры Вид терапии
Двойная (n= 9) Тройная (л=11)
до лечения после лечения Р до лечения после лечения Р Р\
HBsAg 33,3 ± 16,6 55,5 ± 17,5 >0,05 54,5 + 15,7 36,4+15,2 >0,05 >0,05
HBeAg 66,6+16,6 44,4+17,5 >0,05 63,6+15,2 27,3 + 14,1 >0,05 >0,05
НВеАЬ 22,2+ 14,6 >0,05 36,4+15,2 <0,05 >0,05
HBV DNA 66, ó ■ 16,6 55,5 ± 17,5 >0,05 54,5 ■ 15,7 36,4+15,2 >0,05 >0,05
HCV RNA 100,0 77,7 ± 14,6 >0,05 100,0 36,4 ± 15,2 <0,01 <0,05
HCVAb 100,0 100,0 >0,05 100,0 63,6 ± 15,2 <0,05 <0,05
HDVRNA 88,8+11,1 77,7+ 14,6 >0,05 72,7+ 14,1 45,4+15,7 >0,05 >0,05
HDVAb 100,0 100,0 >0,05 100,0 90,9 + 9,0 >0,05 >0,05
р — достоверность различий к показателям до лечения; рл — достоверность различий к показателям между исследуемыми группами
55,5 ± 17,5% (р> 0,05). Сероконверсия НВеАд на НВеАЬ происходила также у 22,2 ± 14,6% детей с ХМГ В, D и С [р> 0,05). В значениях HBV DNA прослеживалось снижение с 66,6 ± 16,6% до 55,5 ± 17,5% случаев. На фоне стабильного выявления антител к HCV и HDV (с 100,0% в обоих случаях), отмечалось снижение HCV RNA (с 100,0% до 77,7+ 14,6%, р> 0,05) и HDV RNA (с 88,8 + 11,1% до 77,7+14,6%, р> 0,05). После лечения вирусная нагрузка HCV у 77,7% детей находилась в пределах 105—106 копий/мл и у 11,1 % детей уровень HBV и HDV соответствовал исходному уровню.
Межгрупповые сопоставления показателей после лечения выявили достоверные различия в параметрах HCV RNA и HCVAb, которые значительно ниже определялись у детей, получивших дополнительно рибавирин, /з<0,05. По-видимому, лучший эффект в отношении HDV RNA объясняется параллельным снижением активности HCV, как дополнительного «повреждающего» фактора и низким исходным титром HDV RNA, что еще раз подтверждает мнение о взаимообусловленности персистенции их в макроорганизме.
Таким образом, дополнительное включение рибави-рина к сочетанной терапии Виферон + Урсосан у детей с ХМГ В, D и С с превалированием репликации HCV, способствует развитию вирусологической ремиссии по HCV RNA у 63,6% детей (против 22,2% детей из сравниваемой группы, р<0,05), по HBV DNA у 18,1% и HDV RNA у 27,3%. Из них смешанный ответ (HBV + HCV + HDV) выявлен в одном случае (9,1 %). В сравниваемой группе вирусологическая ремиссия по HCV RNA — в 22,2% случаев, а по HBV DNA - в 11,2% случаев, и по HDV RNA - в 11,2% случаев.
Выводы
1. Применение тройной схемы (Виферон + Урсосан + + Рибавирин) у детей с ХМГ В, D и С с превалированием репликации HCV, повышает эффективность лечения на 41,4% по сравнению с двойной (Виферон + Урсосан) те-
рапией. При этом развитие первичной клинической и биохимической ремиссии достигнуто соответственно у 81,8 и 63,6% детей (в сравниваемой группе у 44,4 и 22,2% больных, р< 0,05).
2. Дополнительное включение рибавирина к терапии Виферон + Урсосан способствует развитию вирусологической ремиссии по HCV RNA — в 63,6% и HDV RNA — в 27,3% случаев (в группе сравнения соответственно в 22,2 и 11,1% случаев). При этом обе схемы практически одинаково влияют на HBV DNA. Полная вирусологическая ремиссия отмечена в 9,1 % случаев.
3. У детей, больных ХМГ В, D и С, критериями выбора назначения противовирусных препаратов к общепринятой Виферон + Урсосан-терапии можно считать исходный уровень репликативной активности каждого вируса на момент наблюдения.
Литература:
1. Иноятова Ф. И. Хронические вирусные гепатиты у детей. — Ташкент: Изд-во мед. лит-ры им.Абу Али ибн Сино, 1997. — 274 с.
2. Сюткин В. Е. Сочетанная инфекция вирусами гепатита и вирусами-сателлитами // Гепатология. — 2004. — № 1. — С. 4—11.
3. Учайкин В. Ф. Хронические вирусные гепатиты: Рук-во по инф. болезням у детей. — ГЭОТАР.-Мед. Москва, 2001. —С. 143— 158.
4. Учайкин В. Ф. Вирусные гепатиты у детей: этиологическая структура, особенности течения и лечение // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. — № 2. — С. 4—8.
5. Red Book: 200Ó Report of the Committee on Infectious Diseases. 27,h ed. Elk Grove Village. — IL: American of Pediatrics, 2006. — P. 335-361.
6. Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // РЖГГК. — 2008. - № 1. - С. 4-25.
7. Clinical and virology outcomes of hepatitis В and С viral coinfection after liver transplantation: effect of viral hepatitis D / M. Taniguchi et al // Liver Transpl. - 2000. - № 6 (1). - P. 92-96.
8. Учайкин В. Ф. Оценка течения хронического гепатита у детей / В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, А. Г. Писарев// РЖГГК. — 2000. - № 2. - С. 48-53.
Детские инфекции 2009 • № 4
см к 4848 48
