Эффективность применения генно-инженерных конструкций VEGF165 в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

© ГАВРИЛЕНКО А.В., ОЛЕЙНИК Е.М., 2015 УДК 617.58-005.4-089.-036.8

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ КОНСТРУКЦИЙ VEGF165 В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

А.В. Гавриленко12, Е.М. Олейник2*

1 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. академика Б.В. Петровского», отделение хирургии сосудов, ГСП-1, Абрикосовский пер., 2, Москва, 119991, Российская Федерация;

2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, 119048, Москва, Российская Федерация

Цель. Оценить результаты клинического использования генно-инженерных комплексов стимуляции ангиогенеза на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 (препарат неоваскулген) у больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК).

Материал и методы. Было проведено комплексное лечение 52 пациентов с 11Б и III стадиями хронической ишемии по классификации Фонтейна—Покровского. Генно-инженерные комплексы стимуляции ангиогенеза были использованы как в качестве самостоятельного метода лечения в составе комплексной консервативной терапии (20 больных), так и в качестве комбинированного лечения — в сочетании с реваскуляризирующими операциями (32 больных).

Результаты. Показано, что генно-инженерные технологии стимуляции ангиогенеза могут с успехом применяться в комплексном консервативном лечении у пациентов как с 11Б, так и с III стадией ХИНК. Значимое клиническое улучшение подтверждается объективно, в том числе улучшением показателей регионарной гемодинамики, перфузии, функционального резерва кровотока и т. д.

Выводы. Установлено, что предложенный метод лечения демонстрирует хорошую переносимость и безопасность.

Ключевые слова: плазмидная ДНК; ген VEGF165; генно-инженерный комплекс; стимуляция ангиогенеза; хроническая ишемия нижних конечностей; генная терапия; клиническое исследование.

Для цитирования: Анналы хирургии. 2015; 6: 5—9.

THE EFFICACY OF GENETICALLY ENGINEERED CONSTRUCTIONS VEGF165 IN COMPLEX TREATMENT OF CHRONIC LOWER LIMB ISCHEMIA

A.V. Gavrilenko12, E.M. Oleynik2

1 Petrovskiy Russian Research Center of Surgery, the Vascular Surgery Department, Abrikosovskiy pereulok, 2, Moscow, 119991, Russian Federation;

2 Sechenov First Moscow State Medical University, ulitsa Trubetskaya, 8, stroenie 2, Moscow, 119048, Russian Federation

Objective. To evaluate the results of clinical use of genetically engineered complexes for angiogenesis stimulation on the basis of a vascular endothelial growth factor 165 (Neovasculgen) in patients with chronic lower limb ischemia.

Material and methods. Complex treatment of 52 patients with IIB and III stages of lower limb ischemia according to Fontaine—Pokrovskiy classification was carried out. Genetically engineered complexes for angiogenesis stimulation were used as an independent method of treatment in complex conservative therapy (20 patients), and as the combined treatment — in combination with revascularization surgery (32 patients).

Results. It is shown that genetically engineered technologies for angiogenesis stimulation can be successfully applied in complex conservative treatment both in patients with IIB and III stages of chronic lower limb ischemia. Significant clinical improvement is confirmed objectively, including improvement of indicators of regional hemodynamics, blood perfusion, functional reserve of blood stream, etc.

Conclusion. It is established that the offered method of treatment shows good tolerance and safety.

Keywords: plasmid DNA; VEGF165 gene; genetically engineered complex; angiogenesis stimulation; chronic lower limb ischemia; gene therapy; clinical trial.

Citation: Annaly khirurgii. 2015; 6: 5—9 (in Russ.).

* Для корреспонденции: Олейник Евгений Михайлович, аспирант кафедры сердечно-сосудистой хирургии № 1 им. академика Б.В. Петровского ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, E-mail: vzik1989@gmail.com_

Введение

Проблема хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) остается одной из основных в современной ангиологии и сосудистой хирургии из-за трудности и длительности лечения, широкой распространенности и высокой степени инвалиди-зации пациентов [1]. Эффективное лечение больных с данной патологией является крайне важным с медицинской, социальной и экономической точек зрения. Современная реконструктивная сосудистая хирургия и комплексная консервативная терапия позволяют достичь положительных результатов у большого числа пациентов. Однако имеются ограничения в существующих подходах к лечению пациентов с диффузными поражениями дистальных отделов артериального русла, в отношении которых отдаленные результаты хирургического лечения не являются удовлетворительными, а консервативная терапия эффективна лишь на ранних стадиях заболевания. Данная категория пациентов вносит основной вклад в статистику неудовлетворительных результатов лечения хронической ишемии нижних конечностей [2, 3].

Одним из современных и принципиально новых по механизмам действия, а также перспективных для дальнейшего изучения и использования подходов в лечении пациентов с ХИНК является применение генно-инженерных комплексов на основе факторов сосудистого роста VEGF165 (неовас-кулген). Введение этого препарата в ишемизиро-ванные ткани нижних конечностей пациента обеспечивает длительный синтез факторов роста эндотелия сосудов, приводящего к развитию дополнительной сосудистой сети и, следовательно, к увеличению перфузии ткани кислородом и снижению степени ишемии. Данная методика может быть использована как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями или комплексным консервативным лечением для улучшения отдаленных результатов [4, 5].

В настоящее время в России и за рубежом уже проведено определенное количество как экспериментальных, так и клинических исследований по данной проблеме [6].

Цель настоящей работы — оценка клинической эффективности и отдаленных результатов использования генно-инженерных конструкций VEGF165 (неоваскулген) в комплексном лечении пациентов с ХИНК.

Материал и методы

Проведено комплексное лечение 52 пациентов (33 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 37 до 79 лет (средний возраст 64±9 лет) с хронической ишемией нижних конечностей 11Б и III стадий по класси-

фикации Фонтейна—Покровского с применением генно-инженерных конструкций на основе сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 (препарат неоваскулген). Основным заболеванием у 49 пациентов являлся распространенный атеросклероз, у 3 больных — неспецифический аортоар-териит. У всех пацинтов, включенных в данное исследование, имелись выраженные диффузные изменения (вплоть до окклюзии артерий крупного калибра).

Все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу (n = 30) вошли больные c 11Б стадией ХИНК, во 2-ю группу (n = 22) — пациенты с ХИНК III стадии по классификации Фонтей-на—Покровского. Исходная дистанция безболевой ходьбы в 1-й группе составила 135 ±53 м, во 2-й группе — 43 ±14 м. Всем пациентам было выполнено двукратное введение 1,2 мг препарата неовас-кулген в мышцы голени пораженной конечности с интервалом между процедурами в 14 дней. Стимуляция ангиогенеза была проведена как в качестве самостоятельного метода лечения в комплексе с курсом консервативной терапии (20 пациентов), так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями: аортобедренным шунтированием (14 пациентов), бедренно-подколенным шунтированием (10 больных), пластикой глубокой артерии бедра (8 пациентов).

Отдаленные результаты лечения изучены в сроки от 6 до 18 мес (в среднем 11 мес). В качестве критериев оценки результатов лечения использовались дистанция безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевой индекс, результаты тредмил-теста, время восстановления, перфузия мышц по данным радиоизотопных методов исследования.

Статистический анализ средних показателей производился с использованием критерия Стью-дента. В качестве уровня статистической значимости различий принималось значение p <0,05.

Результаты

Выживаемость пациентов и сохранность конечностей составила 100%. Развития опухолевых, офтальмологических заболеваний, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксировано не было.

При оценке клинической эффективности была установлена четкая положительная динамика для обеих групп пациентов. Так, в 1-й группе (больные с хронической ишемией нижних конечностей 11Б стадии) дистанция безболевой ходьбы увеличилась со 135 ±53 до 258 ±38 м (p <0,0001) (рис. 1). А 13 пациентов из 1-й группы перешли из 11Б во IIA стадию ХИНК. Во 2-й группе (пациенты с хронической ишемией III стадии) дистанция безболевой ходьбы увеличилась с 43 ±14 до 213 ±209 м (р = 0,01) (см. рис. 1). Хроническая ишемия нижних

Рис. 1. Динамика увеличения дистанции безболевой ходьбы

Рис. 2. Динамика изменения лодыжечно-плечевого индекса

конечностей III стадии у 7 пациентов сменилась на 11Б, а у 3 пациентов — на IIA стадию.

По показателям динамики лодыжечно-плече-вого индекса мы получили иные результаты по сравнению с нашими предыдущими работами [2]. В данном исследовании в 1-й группе пациентов с хронической ишемией нижних конечностей ПБ стадии было отмечено увеличение лодыжечно-плечевого индекса с 0,55 до 0,67, в то время как по показателю динамики лодыжечно-плечевого индекса в группе пациентов с хронической ишемией нижних конечностей III стадии достоверных данных изменения лодыжечно-плечевого индекса получено не было (р >0,05) (рис. 2).

Для подтверждения полученных нами результатов требуются дополнительные исследования в данной области.

Данные, полученные при оценке перфузии мышц 52 пациентов с помощью радиоизотопных методов исследования, проведенной до введения неоваскулгена и повторно, спустя 6 мес, показывают прирост мышечной перфузии в среднем на 450 ±72% (p<0,05) у пациентов 1-й группы с ХИНК ПБ стадии и на 490 ± 94% (p< 0,05) у пациентов 2-й группы с ХИНК III стадии (рис. 3).

Клинический пример

Пациент К., 66 лет. Диагноз: распространенный атеросклероз с преимущественным поражением артерий нижних конечностей. Стеноз общих подвздошных, общих бедренных, глубоких и поверхностных бедренных артерий. Стентирование правой поверхностной бедренной артерии в марте 2012 г. Сахарный диабет II типа.

Анамнез: пациент считает себя больным с 2010 г., когда впервые отметил появление болей в икроножных мышцах, преимущественно спра-

ва, при прохождении дистанции 300 м. В дальнейшем заболевание прогрессировало, и в марте 2012 г. дистанция безболевой ходьбы составляла 50 м. 12.02.2012 г. в НЦССХ им. А.Н. Бакулева было выполнено стентирование правой поверхностной бедренной артерии с положительным эффектом — увеличением дистанции безболевой ходьбы до 200 м. Однако в феврале 2013 г. дистанция вновь снизилась до 50 м, в связи с чем пациент обратился в РНЦХ им. Б.В. Петровского для обследования и принятия решения о дальнейшей тактике лечения.

Из обследования: по данным дуплексного сканирования артерий нижних конечностей у больного отмечаются стенозы обеих общих и наружных подвздошных артерий до 60%; стеноз общей бедренной артерии справа до 55%, слева до 60%; стеноз глубокой артерии бедра справа до 45%, слева до 50%; стеноз поверхностной бедренной артерии справа до 60% (состояние после стентирования),

7006005004003002001000

3.

а.

ф

450% 490%

100% 100%

ХИНК 11Б ] Исходно

ХИНК III Результат

Рис. 3. Динамика изменения мышечной перфузии

Рис. 4. Ангиограмма пациента К., выполненная до применения препарата неовас-кулген:

а — множественные стенозы поверхностной бедренной артерии; б — стеноз подколенной артерии и тибиоперонеального ствола; в — окклюзия артерий голени

слева до 65%; стенозы подколенных артерий до 60%; артерии голени окклюзированы, кровоток коллатерального типа (рис. 4). Лодыжечно-плече-вые индексы: 0,35 справа, 0,3 слева.

Результаты дуплексного сканирования подтверждены данными мультиспиральной компьютерной томографии артерий нижних конечностей с внутривенным контрастированием.

По данным тредмил-теста, проведенного на скорости 2 км/ч, дистанция безболевой ходьбы составила 40 м.

04.03.2013 г. в отделении хирургии сосудов РНЦХ им. Б.В. Петровского РАН было выполнено внутримышечное введение 5,0 мл препарата неоваскулген в икроножную мышцу левой нижней конечности по принятой методике. Препарат переносился хорошо, местных и системных реакций организма отмечено не было. 18.03.2013 г. было выполнено повторное введение препарата в объеме 5,0 мл в левую нижнюю конечность.

17.05.2013 г. при проведении контрольного тредмил-теста на скорости 2 км/ч было отмечено увеличение дистанции безболевой ходьбы до 80 м. 09.09.2013 г. дистанция безболевой ходьбы составила 210 м.

24.12.2013 г. и 10.01.2014 г. было выполнено внутримышечное введение 5,0 мл неоваскулгена в икроножную мышцу правой нижней конечности по принятой методике. Препарат также переносился хорошо.

16.06.2014 г. дистанция безболевой ходьбы при выполнении тредмил-теста на скорости 2 км/ч составила 750 м. На контрольном дуплексном сканировании было отмечено увеличение лодыжечно-плечевого индекса до 0,5 справа и 0,45 слева.

Выводы

1. Эффективность лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей ПБ и III стадий по классификации Фонтейна—Покровского при использовании генно-инженерных конструкций VEGF165 (неоваскулген) в комплексе как с хирургическим лечением, так и с классической консервативной терапией выше по сравнению с классическим хирургическим и консервативным лечением без применения генно-инженерных конструкций VEGF165 по всем оцениваемым параметрам.

2. Предложенный метод лечения демонстрирует хорошую переносимость и безопасность.

3. Генные индукторы ангиогенеза (препарат неоваскулген) могут быть использованы как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями или комплексной консервативной терапией для улучшения отдаленных результатов лечения хронической ишемии нижних конечностей ПБ и III стадий.

Литература

1. Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В. и др. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2011; 6 (4): 20—4.

2. Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Бочков Н.П. Комплексное хирургическое лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей с использованием генных индукторов ангиогенеза. Хирургия. 2013; 2: 25—9.

3. Деев Р.В., Григорян A.C., Потапов И.В. и др. Мировой опыт и тенденции генотерапии ишемических заболеваний. Ангиология и сосудистая хирургия. 2011; 17 (2): 145—54.

4. Бокерия Л.А., Демидова O.A., Аракелян В.С., Еремеева М.В. Опыт лечения хронической ишемии нижних конечностей

2. Gavrilenko A.V., Voronov D.A., Bochkov N.P. Complex surgical treatment of patients with chronic lower limb ischemia using gene inducers of angiogenesis. Khirurgiya. 2013; 2: 25—9 (in Russ.).

3. Deev R.V., Grigoryan A.S., Potapov I.V. et al. World experience and trends of gene therapy of ischemic diseases. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2011; 17 (2): 145-54 (in Russ.).

4. Bockeria L.A., Demidova O.A., Arakelyan V.S., Eremeeva M.V. Experience in the treatment of chronic lower limb ischemia using drug gene vascular endothelial growth factor VEGF165-angiostim-ulator. Byulleten' Nauchnogo Tsentra Serdechno-sosudistoy Khirurgii imeni A.N. Bakuleva RAMN Serdechno-sosudistye zabolevaniya'. 2006; 7 (1): 74-81 (in Russ.).

5. Lederman R.J., Mendelsohn F.O., Anderson R.D., Sausedo J.F., Hermiller J.B. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent claudication (TRAFFIC study). Lancet. 2002; 359: 2053-8.

6. Ouma G.O., Zafrir B., Mohler E.R., Flugelman M.Y. Therapeutic angiogenesis in critical limb ischemia. Angiology. 2013; 64 (6): 466-80.

Поступила 03.11.2015

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.33-089.87:616-066.66

ЛОКАЛЬНОЕ РЕЦИДИВИРОВАНИЕ АДЕНОКАРЦИНОМЫ КАРДИО-ЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА ТИПА SIEWERT II ПОСЛЕ РАСШИРЕННОЙ ГАСТРЭКТОМИИ ТРАНСХИАТАЛЬНЫМ ДОСТУПОМ

Р.Б. Байрамов*, C.Э. Гусейнова, Р.Т. Абдуллаева

Азербайджанский медицинский университет, кафедра онкологии (заведующий кафедрой — академик А.Т. Амирасланов), ул. Бакиханова, 23, Баку, AZ1022, Азербайджан

Цель. Изучить частоту локального рецидива в культе пищевода, адекватность удаления медиастинальных лимфатических узлов после расширенных гастрэктомий трансхиатальным доступом, проведенных по поводу аденокарциномы кардиоэзофагеального перехода (КЭП) типа Siewert II.

Материал и методы. Контингент исследования составили 90 больных, у которых была проведена расширенная гастрэктомия с D2-лимфодиссекцией и удалением нижнезадних медиастинальных лимфоузлов трансабдоминально-трансхиатальным доступом по поводу аденокарциномы КЭП типа Siewert II. Все больные получили адъювантную химиотерапию.

Результаты. Ни у одного больного несостоятельности анастомоза не наблюдалось. Частота послеоперационной смерти составила 1,1%. В течение в среднем 24-месячного контрольного периода лишь у 1 пациента (1,1%) был обнаружен рецидив в области анастомоза. На основании инструментальных исследований ни у одного больного не было обнаружено увеличенных медиастинальных лимфоузлов в течение контрольного периода. Пятилетняя выживаемость больных составила 39,6%.

Заключение. Расширенная гастрэктомия с D2-лимфодиссекцией и удалением нижнезадних медиастинальных лимфоузлов трансабдоминально-трансхиатальным доступом является адекватной хирургической операцией при аденокарциноме КЭП типа Siewert II.

Ключевые слова: аденокарцинома кардиоэзофагеального перехода; аденокарцинома типа Siewert II; расширенная гастрэктомия.

Для цитирования: Анналы хирургии. 2015; 6: 9—13.

*Для корреспонденции: Байрамов Рамиз Бахтияр оглы, доктор мед. наук, профессор кафедры онкологии АМУ, руководитель отделения торакоабдоминальной онкологии, Е-тай: ramizbayramov@gmail.com

с помощью генного препарата сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGFl65-ангиостимулятора. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2006; 7 (1): 74-81.

5. Lederman R.J., Mendelsohn F.O., Anderson R.D., Sausedo J.F., Hermiller J.B. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibro-blast growth factor-2 for intermittent claudication (TRAFFIC study). Lancet. 2002; 359: 2053-8.

6. Ouma G.O., Zafrir B., Mohler E.R., Flugelman M.Y. Therapeutic angiogenesis in critical limb ischemia. Angiology. 2013; 64 (6): 466-80.

References

1. Deev R.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V. et al. The results of the application of gen-therapeutic drug Neovasculgen in patients with chronic lower limb ischemia: 1 year of observation. Vestnik Natsional'nogo mediko-khirurgicheskogo tsentra imeni N.I. Pirogova. 2011; 6 (4): 20-4 (in Russ.).