CC BY
37
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ
Деев Р.В.* 1 2, Плакса И.Л.1, Бозо И.Я.1, Мжаванадзе Н.Д.2, Сучков И.А.2, Червяков Ю.В.3, Староверов И.Н.3, Калинин Р.Е.2, Исаев А.А.1, Матвеев С.А.4
1 Институт стволовых клеток человека, Москва
2 Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Рязань
3 Областная клиническая больница, Ярославль
4 Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва
ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ТЕРАПИИ
УДК: 616.33-084:577.2/2 DOI: 10.25881/BPNMSC.2018.62.14.013
Резюме. В исследование включены пациенты, находившиеся в клиническом исследовании по оценке безопасности и эффективности применения генной терапии при помощи pl-V£GF165 у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза (ClinicalTrials. gov: NCT03068585). Всего через 5 лет в исследование включено 36 пациентов, получивших геннотерапевтический препарат и 12 больных группы контроля. Пациентам выполнялась регистрация нежелательных явлений, а также оценка дистанции безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевого индекса, чрескожно определяемого кислорода. Побочных эффектов, связанных с применением pl-V£GF165 зарегистрировано не было. Различия частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий (pl-V£GF165 5/36 против 2/12 в контроле; P = 0,85), онкологических заболеваний (pl-V£GF165 1/36 против 0/12 в контроле; P = 0,38) и нарушения зрения (не зафиксировано в обеих группах) за 5-летний период наблюдения не достигли статистической значимости. Сохранность целевой конечности составила 95% в клинической группе и 67% в группе контроля. Показатель ДБХ в клинической группе к концу пятого года увеличился на 288% (с 105,7±16,5 м до 384±39 м). Наибольший прирост ДБХ c 24,3±5,3 м до 378±73,1 м определялся при III стадии заболевания. Также установлена положительная динамика лодыжечно-плечевого индекса и тканевого напряжения кислорода.
Таким образом, применение pl-V£GF165 следует считать безопасным. Терапевтический эффект генной индукции ангиогенеза сохраняется в течение пяти лет, с максимальным приростом к концу 3 года и наиболее выражен у больных с III стадией заболевания.
Ключевые слова: заболевания периферических артерий, перемежающаяся хромота, терапевтический ангиогенез, отдаленные результаты, плазмида, VEGF165.
RESULTS OF 5-YEAR OBSERVATION OF PATIENTS WITH DISEASES OF PERIPHERIC ARTERIES AFTER GENE THERAPY
Deev R.V.*1 Plaxa I.L1, Boso I.Y.1, Mzhavanadze N.D.2, Suchkov I.A.2, Chervyakov Yu.V.3, Staroverov I.N.3, Kalinin R.E.2, Isaev A.A.3, Matveev S.A.4
1 Institute of Human Stem Cells, Moscow
2 Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan
3 State Regional Clinical Hospital"Regional Clinical Hospital", Yaroslavl
4 Federal State Budgetary Institution «National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov» of the Ministry of Health of the Russian Federation
Abstract. This study included patients who were in a clinical study evaluating the safety and efficacy of gene therapy with pl-VEGF165 in patients with chronic ischemia of the lower extremities of atherosclerotic origin (ClinicalTrials.gov: NCT03068585). In just 5 years the study included 36 patients who received a gene therapy drug and 12 patients in the control group. Patients were registered for adverse events, as well as an assessment of the pain-free walking distance (PWD), ankle-brachial index (ABI), transcutaneous oxygen pressure (TcPO2). There were no side effects associated with the use of pl-VEGF165. Differences in the incidence of adverse cardiovascular events (pl-VEGF165 5/36 versus 2/12 in control, P = 0,85), oncological diseases (pl-VEGF165 1/36 vs 0/12 in control, P = 0,38) and visual impairment (not recorded in both groups) over the 5-year follow-up period did not reach statistical significance. The safety of the target limb was 95% in the clinical group and 67% in the control group. The PWD in the clinical group increased by 288% by the end of the fifth year (from 105,7±16,5 m to 384±39 m). The greatest increase in PWD from 24,3±5,3 m to 378±73,1 m was determined in the III stage of the disease. Also positive dynamics of the ABI and TcPO2 was established.
Therefore, the use of pl-VEGF165 should be considered safe. The therapeutic effect of gene induction of angiogenesis persists for five years, with a maximum increase by the end of 3 years and is most pronounced in patients with stage III disease.
Keywords: peripheral arterial disease, intermittent claudication, therapeutic angiogenesis, long-term results, plasmid, VEGF165.
Введение
По данным мировой и российской статистики хроническая ишемия нижних конечностей имеет глобальное распространение, а критическая ишемия нижних конечностей только в России является причиной высоких ампутаций у 30-40 тыс. человек ежегодно [15]. При этом результаты крупных фармакоэкономических исследований показали, что увеличение затрат на оказание помощи пациентам с заболеваниями периферических артерий уже не приводит к уменьшению их количества [14]. Несмотря на рост эффективности эндоваскуляр-ных вмешательств и оперативного лечения пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижних
* e-mail: romdey@gmail.com
конечностей, в развитых странах выполняется от 188 до 263 ампутаций на 100 000 населения в год [6]. Это, вероятно, обусловлено достижением предела возможностей хирургической помощи и умеренным эффектом большей части терапевтических средств коррекции ишемии, что явилось предпосылкой для проведения клинических исследований новых лекарственных средств на основе технологий генной терапии - терапевтического ангиогенеза [18; 20]. Следует отметить, что большинство проведенных регистрационных клинических исследований II-III фазы было направлено на оценку возможности применения терапевтического ангиогенеза как средства «спасения» конечности у больных с терминальной стадией заболе-
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
вания, что обусловило неудачу большинства из них [10; 16]. Вместе с тем, проходящие сейчас клинические исследования II и III фаз предполагают применение повышенных доз плазмидных генотерапевтических препаратов и многокурсовых режимов внутримышечного введения [21; 11]. В связи с прогрессом клинических исследований особую важность представляют данные отдаленных результатов оценки безопасности и эффективности генноопосредованной индукции ангиогенеза. Ранее уже были опубликованы результаты отсроченных наблюдений за пациентами из этой группы - через 1 и 3 года [1-3; 12; 13]. Была показана безопасность и продолжающиеся лечебные эффекты, характерные преимущественно для пациентов с тяжелой перемежающейся хромотой.
Целью данного отсроченного исследования является оценка отдалённой безопасности и эффективности применения генной терапии у больных с ХИНК через 5 лет после генной терапии.
Материал и методы
Характеристика пациентов. После завершения регистрационного клинического исследования (КИ) 2б/3 фазы 48 его участников (12 пациентов группы контроля и 36 пациентов клинической группы) дали согласие на участие в отсроченном 5-летнем наблюдении. У всех пациентов исходно была диагностирована перемежающаяся хромота и (или) критическая ишемия нижних конечностей атеросклеротического генеза без некротических изменений, что соответствует II-III стадии заболевания по Фонтейну в модификации А.В. Покровского (дистанция ходьбы менее 1000 м и отсутствие язвенно-некротических изменений мягких тканей конечностей). У всех включенных в исследование пациентов с III стадией заболевания не могла быть выполнена реваскуляризииру-ющая операция, в связи с протяжённостью поражения и выраженностью морфологических изменений сосудистой стенки. Объективно нереконструктабельность сосудистого русла оценивалась по классификации путей оттока (Rutherford et al., 1997) и соответствовала 7-10 баллам, при условии, что 1 балл означает хорошие пути оттока, 10 баллов - изолированный, «слепой» сегмент без магистральных артерий.
В зависимости от топографии и распространённости патологического процесса у включенных больных были определены следующие клинико-морфологические варианты атеросклероза сосудов нижних конечностей:
1) проксимальный вариант - окклюзия бедренной артерии и проходимость аорто-бедренного сегмента;
2) многоуровневый вариант - окклюзия поверхностной бедренной артерии, подколенной и берцовых артерий;
3) дистальный вариант - окклюзия или гемодинамиче-ски значимый стеноз берцовых артерий.
Характеристикаpl-VEGF165. pl-VEGF165 представлял собой активное вещество препарата «Неоваскулген», применялся в составе лекарственного средства в дозе и
режиме, указанном в ходе протокола клинического исследования и соответствующим действующей инструкции по применению: препарат сохранялся в виде лиофилизата для разведения 2 мл воды для инъекций непосредственно перед применением; раствор вводился внутримышечно, через 5 инъекций в мышцы голени, двукратно, по 1,2 мг с интервалом в 14 дней (суммарная доза составила 2,4 мг). Пациенты получали препарат только в ходе 2б/3 фазы регистрационного клинического исследования, при последующем наблюдении повторных введений не выполнялось.
Дизайн и контрольные временные точки отсроченного наблюдения. Регистрационное клиническое исследование 2б/3 фазы было спланировано как рандомизированное, открытое, сравнительное исследование продолжительностью 6 месяцев. 100 больных ХИНК были распределены на контрольную группу (п = 25), получавшую стандартную консервативную терапию без применения цилостазола и простагландинов, и клиническую группу (п = 75), которым также осуществлялось введение р1-VEGF165. Длительность протокола регистрационного клинического исследования составила 0,5 года. Контрольные сроки обследования в период наблюдения за пациентами (п = 48) после завершения КИ проводились через 1, 2, 3, 4 и 5 лет после введения р1- VEGF165. На протяжении этого времени все пациенты получали стандартную терапию, включавшую ацетилсалициловую кислоту и(или) клопидогрел 75 мг, статины в индивидуально подобранной дозировке с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, а также пентоксифилин без использования простациклинов и простагландинов.
Все пациенты перед включением в отсроченное наблюдение были информированы о целях и задачах исследования, потенциальной пользе от участия и возможных рисках. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие. В исследовании участвовали пациенты, проходившие лечение в Рязанском областном кардиологическом диспансере и Ярославской областной клинической больнице. Протокол отсроченного наблюдения в обоих клинических центрах получил одобрение локальных этических комитетов и зарегистрирован в международном реестре (ClinicalTrials.gov: идентификатор - N0103068585).
Оценка безопасности. Оценка безопасности осуществлялась на протяжении 5 лет наблюдения путем регистрации нежелательных явлений (НЯ) и серьёзных нежелательных явлений (СНЯ). Во время скрининга пациентам выполнялись ЭКГ, клинический и биохимический анализы крови, исследование свертывающей системы крови, анализ мочи с целью выявления сопутствующих и фоновых заболеваний. Для исключения онкологических заболеваний и других осложнений - флюорография, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия и маммография по показаниям.
Оценка эффективности. Во время контрольных исследований выполнялась оценка тех же показателей, ко-
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
торые применялись в качестве критериев эффективности в ходе регистрационного клинического исследования. В связи с тем, что группу пациентов составили больные перемежающейся хромотой и страдающие болями в покое, то в качестве первичного критерия эффективности был принят показатель ДБХ, измерение которого осуществлялось при помощи тредмил-теста на беговой дорожке при угле подъема 0° и скорости 1 км/час., регистрацией пройденного расстояния от начала ходьбы и до наступления болевых ощущений в мышцах конечностей (уровень доказательности B согласно TASC-II). Стадия заболевания определялась согласно классификации Фонтейна в модификации А.В. Покровского, которая повсеместно применяется сосудистыми хирургами России и Украины; согласно ей при 11б стадии ДБХ составляет более от 200 м до 1000 м, при 2Б стадии - менее 200 м, но более 50 м; при 3 стадии - менее чем 50 м и (или) наличие болей покоя без трофических изменений тканей (трофическая язва и (или) некроз). В качестве вторичных критериев эффективности использовались ТсРО2 пораженной конечности и ЛПИ) (табл. 1). В качестве суррогатных конечных точек учитывали количество летальных исходов и количество ампутаций в группах к концу 5 года наблюдения.
Статистическая обработка данных. Абсолютные значения показателей эффективности (ДБХ, ЛПИ и TcPO2) соответствовали ненормальному распределению, ввиду чего для статистического анализа использовались непараметрические методы (U-критерий Манна-Уитни и метод сравнения парных случаев Вилкоксона), а также Хи-квадрат-тест для оценки значимости различий частоты событий в клинической группе и группе контроля.
Результаты
Исходные характеристики пациентов отсроченного наблюдения. Сравнительный анализ исходных характеристик показал, что группы были равнозначными по гендерному распределению, возрасту, значениям первичного и вторичных критериев эффективности. Исходные значения ДБХ были сопоставимы между обеими группами: 105,7±16,5 м и 99,3±8,4 м (p = 0,672) в клинической и контрольной группах, соответственно. Структура распределения пациентов по стадиям заболевания и уровню поражения сосудов нижних конечностей также значительно не отличалась - в обеих группах преобладали больные со 11б стадией и дистальным типом поражения (Табл. 1). У пяти больных клинической группы и одного группы контроля в начале исследования отмечались боли покоя различной степени выраженности.
Оценка безопасности. Нежелательных явлений, связанных с применением pl-VEGF165, не зарегистрировано. Летальность за весь период наблюдения была равной в группах и составила 16,6% - 6/36 и 2/12 в pl-VEGi'165-группе и группе контроля, соответственно. Двум пациентам pl- VEGi'165-группы (n = 36) и 4 группы контроля (n = 12) была выполнена ампутация нижней конечности в связи с прогрессированием ишемии и не-
Табл. 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
Параметр Клиническая группа (n = 36) Контрольная группа (n = 12) Статистическая значимость различий, р
Средний возраст 63,3±9,4 64,6±5,2 0,421*
Гендерное соотношение
Муж. n = 25 (69,4%) n = 7 (58%) 1,000**
Жен. n = 11 (30,6%) n = 5 (42%) 1,000**
Курение
Да n = 10 (27,7%) n = 4 (33,4%) 0,617**
Нет n = 26 (72,3%) n = 8 (66,6%) 0,425**
Сахарный диабет
I тип - - -
II тип n = 4 (11,1%) n = 1 (8,3%) 0,674**
Стадия ХИНК
11а n = 2 (5,6%) - 0,326**
IIb n = 21 (58,3%) n = 9 (75%) 0,423**
III n = 13 (36,1%) n = 3 (25%) 0,143**
Уровень окклюзии
Проксимальный n = 10 (27,8%) n = 2 (16%) 0,246**
Дистальный n = 15 (41,6%) n = 6 (50%) 0,465**
Многоуровневая окклюзия n = 11 (30,6%) n = 4 (34%) 0,674**
ДБХ, м. 99,3±8,1 105,7±16,5 0,672***
ЛПИ 0,39±0,03 0,47±0,01 0,062***
TcP02, мм рт. ст. 64,2±3,9 66,7±3,8 0,681***
Примечания: * - t-критерий Вилкоксона; ** - Хи-квадрат; *** - U-кри-терий Манна-Уитни.
Табл. 2. Число смертей, ампутаций и серьезных сердечно-сосудистых событий в сравниваемых группах за 5 лет
Показатель Клиническая Контрольная Статистическая значи-
группа (n = 36) группа (n = 12) мость различий между группами*
Смерть 6 (16,6%) 2 (16%) p = 0,845
Число 2 (5 %) 4 (33%) p = 0,008
ампутаций
ОИМ 3 (8,3%) 1 (8,3%) p = 1,0
ОНМК 2 (5,5%) 1 (8,3%) p = 0,864
Злокаче- 1 (2,7%) 0 p = 0,942
ственная
опухоль
Примечания: * - Хи-квадрат; ОИМ - острый инфаркт миокарда; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.
возможностью выполнения реваскуляризирущей операции, таким образом, сохранность целевой конечности составила 95% и 67%, соответственно (Табл. 2). У 2 пациентов группы контроля и 5 больных р1-VEGF165-группы было зафиксировано развитие сердечно-сосудистых осложнений вследствие генерализованного характера атеросклеротического поражения. У одного пациента клинической группы на 3 году наблюдения был диагностирован рак почки на стадии метастазирования, что и привело к его гибели.
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
Оценка эффективности. В клинической группе максимальное увеличение ДБХ на 288% с 105,7±16,5 м до 410,6±86,1 (р = 0,0001) было выявлено к концу 3 года наблюдения. Последующие два года в целом характеризовались стабилизацией достигнутых значений - определялось незначительное снижение этого показателя к концу 5 года наблюдения до 384,1±39,6 м. В группе контроля показатели ДБХ практически не изменялась (Табл. 3). Наиболее выраженное увеличение ДБХ в клинической группе было выявлено у пациентов с III стадией заболевания (п = 13) - этот показатель возрос к концу 5-летнего наблюдения с 24,3±5,3 м до 378±73,1 м (р = 0,0001). При этом в отличие от динамики средних показателей в клинической группе в целом, максимальный прирост наблюдался лишь к концу 5 года наблюдения. В зависимости от уровня поражения наибольший прирост ДБХ определялся у больных с дистальным и многоэтажным типом поражения - с 89±20,9 до 510±90,7 (р = 0,0001) и с 109,1±43,5 до 364,4±49,8 (р = 0,001), соответственно. При поражении проксимального русла положительная динамика ДБХ была менее выражена - с 127,8±19,7 до 218,0±57,4 (р = 0,012). В группе контроля селективный анализ в зависимости от стадии заболевания и уровня окклюзии не проводился ввиду малого количества больных (Табл. 3). Среднее значение ЛПИ в клинической группе за 5-летний срок наблюдения выросло с 0,47±0,01 до 0,51±0,02 (р = 0,049), с достижением максимального показателя 0,56±0,02 к концу 1 года наблюдения (р = 0,028). Показатели макрогемодинамики коррелировали со зна-
чением ТсРО2, который увеличился на 27% с 66,7±3,8 мм рт. ст. до 84,1±1,8 мм рт. ст. (р = 0,021), при максимальном значении 90,6±0,4 мм рт. ст. на 2 году наблюдения. В контрольной группе отмечалось лишь небольшое увеличение показателя ЛПИ с 0,39±0,03 до 0,42±0,02 (р = 0,32), с незначительными колебаниями на протяжении всего 5-летнего срока наблюдения. Увеличение ТсРО2 к концу второго года наблюдения на 26% с 64,2±3,4 до 81±2,0 мм рт. ст. определялась до конца 2 года, которое сменилось умеренным постепенным снижением показателя к 5 году на 7,4% (Табл. 3).
Обсуждение
Целью 5-летнего отсроченного наблюдения была оценка отдалённых результатов в виде показателей безопасности и эффективности применения индукции ан-гиогенеза у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. Установлено, что применение р1- VEGF165 не сопровождается увеличением частоты развития сердечнососудистых осложнений, онкологических заболеваний и нарушений зрения. Это указывает на то, что данный препарат является локальным индуктором ангиогенеза, не обладающим системным действием, что соотносится с данными зарубежных авторов, полученных в отношении геннотерапевтических препаратов [16], а также клинически подтверждает ранее выявленные в эксперименте закономерности [9]. Настоящее исследование является одним из наиболее продолжительных клинических наблюдений, направленных на оценку отдалённой безопасности и эф-
Табл. 3. Первичные и вторичные критерии эффективности: динамика за 5 лет
Параметр Значения,
Исходно (П/П = 36/12) 6 мес. (П/П = 36/12) 1 год (П/П = 36/12) 2 года (П/П = 30/10) 3 года (П/П = 28/8) 4 года (П/П = 26/5) 5 лет (П/П = 22/3)
Клиническая группа (п = 36) ДБХ 105,7±16,6 Р# = 0,672 223,4±30,8 Р = 0,008 Р# = 0,001 305,5±45,1 Р = 0,012 Р* = 0,001 Р# = 0,0001 354,7±54,4 Р = 0,240 Р* = 0,002 Р# = 0,0001 410,7±86,1 Р = 0,160 Р* = 0,000 Р# = 0,0001 365,8±39,3 Р = 0,021 Р* = 0,001 Р# = 0,0001 384,1±39,6 Р = 0,108 Р* = 0,003 Р# = 0,0001
ЛПИ 0,47±0,01 Р# = 0,120 0,5±0,03 Р = 0,152 Р# = 0,010 0,56±0,02 Р = 0,028 Р* = 0,016 Р# = 0,353 0,55±0,02 Р = 0,681 Р* = 0,024 Р# = 0,239 0,52±0,03 Р = 0,265 Р* = 0,046 Р# = 0,285 0,51±0,02 Р = 0,324 Р* = 0,050 Р# = 0,024 0,51±0,02 Р = 1,000 Р* = 0,049 Р# = 0,010
ТсРО2 66,7±3,8 Р# = 0,6*1 62,7±4,9 Р = 0,210 Р# = 0,680 86,9±2,3 Р = 0,006 Р* = 0,013 Р# = 0,012 90,7±4,9 Р = 0,032 Р* = 0,0001 Р# = 0,009 88,4±1,1 Р = 0,125 Р* = 0,014 Р# = 0,016 86,9±1,1 Р = 0,426 Р* = 0,017 Р# = 0,052 *4,1±1,8 Р = 0,214 Р* = 0,021 Р# = 0,026
Контрольная группа (п = 12) ДБХ 99,3±8,1 97,6±9,2 Р = 1,000 109,4±9,8 Р = 0,860 Р* = 0,762 123,1±8,4 Р = 0,762 Р* = 0,172 110,0±10,1 Р = 0,340 Р* = 0,243 98,3±5,4 Р = 0,124 Р* = 1,000 86,7±4,6 Р = 0,072 Р* = 0,842
ЛПИ 0,39±0,03 0,39±0,03 Р = 1,000 0,52±0,03 Р = 0,012 Р* = 0,032 0,49±0,02 Р = 0,846 Р* = 0,024 0,4*±0,02 Р = 1,000 Р* = 0,014 0,42±0,02 Р = 0,640 Р* = 0,264 0,42±0,02 Р = 1,000 Р* = 0,320
ТсРО2 64,2±3,9 60,6±4,6 Р = 0,312 76,2±2,0 Р = 0,025 Р* = 0,014 81,7±2,0 Р = 0,052 Р* = 0,010 76,8±2,2 Р = 0,210 Р* = 0,023 77,3±1,1 Р = 0,462 Р* = 0,032 73,6±1,2 Р = 0,121 Р* = 0,042
Примечания: Р - значимость внутригрупповых различий при сравнении с предыдущим сроком; Р* - значимость внутригрупповых различий при сравнении с исходным уровнем; Р# - значимость межгрупповых различий.
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
фективности геннотерапевтических препаратов. Работы других коллективов также демонстрируют, что профиль безопасности после генной индукции ангиогенеза является клинически приемлемым. Так, в ходе отсроченного 8-летнего наблюдения за пациентами с ишемической болезнью сердца после введения VEGF-Adv (аденовирус с геном эндотелиального сосудистого фактора роста) (п = 37) и pl-VEGF (плазмида с геном эндотелиального сосудистого фактора роста) (п = 28) показало, что применение генной индукции ангиогенез а не прив одит к увеличению частоты развития онкологических заболеваний или сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо (п = 38) [17]. Интракоронарное введение VEGF-Adv сопровождалось лишь транзиторным увеличением лактатдегидрогеназы у нескольких пациентов. Данные 10 лет наблюдения за больными ХИНК, которым выполнялось внутримышечное введение VEGF-Adv (п = 18) и pl-VEGF (п = 17) в рамках плацебо-контролируемого исследования 2 фазы, также показали безопасность применения данного подхода [19]. Ни в одном из отсроченных исследований не было выявлено повышения системного уровня VEGF после введения геннотерапевтических конструкций и увеличения частоты развития диабетической ретинопатии, что могло бы косвенно свидетельствовать о системном действии. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют данные о том, что препараты с геном VEGF способны индуцировать рост сосудов дистантно на значительном удалении от места введения, что соответствует нашему представлению о них, как о локальных индукторах ангиогенеза.
Регистрационное исследование было направлено на оценку возможности применения генной терапии для предотвращения прогрессирования ишемии до развития язвенно-некротических изменений, поэтому сохранность целевой конечности не применялась в качестве показателя эффективности, так как у этой категории больных отсутствовала непосредственная угроза утраты конечности в ближайшем периоде. Отсроченное 5-летнее наблюдение показало, что количество ампутаций в р1- VEGF165 группе в отдалённом периоде было достоверно меньше (р = 0,008). Полученные данные не могут быть экстраполированы на общую популяцию больных ХИНК из-за небольшого размера выборки, но подтверждают рабочею гипотезу о том, что применение генной терапии до формирования необратимых структурных изменений тканей позволяет снизить риск прогрессирования ишемии и тем самым уменьшить вероятность выполнения ампутации в будущем. Настоящее положение может оказаться особенно актуальным для пациентов с неблагоприятным для развития атеросклероза диабетическом фоном [4; 5].
Установлена стабильность на протяжении периода 4-5 лет после достижения пиковых значений по использованным первичному и вторичным критериям эффективности (ДБХ, ЛПИ, ТсРО2). Немаловажно отметить, что помимо положительной динамики вторичных критериев эффективности - ЛПИ и ТсР02 после генной терапии
были детектированы и изменения динамических критериев гемодинамики, в частности - линейной скорости кровотока. Так, по опубликованным данным через три года увеличение этого показателя у пациентов с Ша стадии заболевания достигало 30% по сравнению с исходными значениями и статистически значимо превосходило результаты других методов непрямой реваскуляризации (поясничной симпатэктомии, реваскуляризирующей остеотрепанации большеберцовой кости) [7; 8].
Таким образом, применение pl- VEGF165 безопасно и не сопровождается развитием опухолевых заболеваний, сердечно-сосудистых осложнений или нарушения зрения. При применении pl- VEGF165 до развития язвенно-некротический изменений у больных ХИНК его терапевтический эффект сохраняется в течение не менее 5 лет.
Несмотря на полученные первичные данные о безопасности, эффективности и стойкости клинического эффекта, исследователи сходятся во мнении, что методология терапевтического ангиогенеза и генной индукции роста сосудов для компенсации кровообращения в нижних конечностях нуждается в дальнейшем развитии. В частности отмечено, что должны совершенствоваться не только молекулярные инструменты воздействия на ангиогенез, например, должны быть созданы генные препараты, таргетно трансдуцирующие определенный вид клеток и обеспечивающие выработку необходимых сочетаний факторов роста, но также должен развиваться поиск новых истинных и суррогатных точек оценки ан-гиогенного эффекта у пациентов как с перемежающейся хромотой, так и с критической ишемией нижних конечностей [22].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Деев, Р.В. Клинические результаты применения генно-инженерных технологий индукции ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.
- 2011. - Т. 6, № 4. - С. 20-25. [Deev, R.V. Klinicheskie rezul'taty primeneniya genno-inzhenernyh tekhnologij indukcii angiogeneza v kompleksnom lechenii pacientov s hronicheskoj ishemiej nizhnih konechnostej / R.V. Deev, R.E. Kalinin, YU.V. CHervyakov i dr. // Vestnik nacional'nogo mediko-hirurgicheskogo centra im. N.I. Pirogova. - 2011. - T. 6, № 4. - S. 20-25].
2. Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014.
- Т. 20, № 2. - С. 38-48. [Deev, R.V. Effektivnost' primeneniya gena VEGF165 v kompleksnom lechenii pacientov s hronicheskoj ishemiej nizhnih konechnostej 2A-3 stadii / R.V. Deev, I.YA. Bozo, N.D. Mzhavanadze i dr. // Angiologiya i sosudistaya hirurgiya. - 2014. - T. 20, № 2. - S. 38-48].
3. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 4. - С. 43-49. [Deev, R.V. Otdalennye rezul'taty primeneniya pl-VEGF165 pri hronicheskoj ishemii nizhnih konechnostej vsledstvie obliteriruyush-chego ateroskleroza / R.V. Deev, R.E. Kalinin, YU.V. CHervyakov i dr. // Kardiologiya i serdechno-sosudistaya hirurgiya. - 2015. - T. 4. - S. 43-49].
4. Калинин, Р.Е. Эффективность препарата для терапевтического ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом и критической ишемией
Деев Р.В., Плакса И.Л., Бозо И.Я., и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ 5-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕКИХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
нижних конечностей / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, А.С. Пшенников и др. // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 5. - С. 674-680. [Kalinin, R.E. Effektivnost' preparata dlya terapevticheskogo angiogeneza v kompleksnom lechenii pacientov s saharnym diabetom i kriticheskoj ishemiej nizhnih konechnostej / R.E. Kalinin, I.A. Suchkov, A.S. Pshennikov i dr. // Kazanskij medicinskij zhurnal. - 2016.
- T. 97, № 5. - S. 674-680].
Калинин, Р.Е. Генная индукция ангиогенеза у неоперабельных пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Р.В. Деев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 24, - № 2. - С. 33-39. [Kalinin, R.E. Gennaya indukciya angiogeneza u neoperabel'nyh pacientov s ateroskl-erozom i saharnym diabetom / R.E. Kalinin, I.A. Suchkov, R.V. Deev i dr. // Angiolog-iya i sosudistaya hirurgiya. - 2018. - T. 24, - № 2. - S. 33-39]. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - Т. 19, № 2 (Приложение). - C. 1-67. [Nacional'nye rekomendacii po vedeniyu pacientov s patologiej arterij nizhnih konechnostej // Angiologiya i sosudistaya hirurgiya. - 2013.
- T. 19, № 2 (Prilozhenie). - C. 1-67].
Червяков, Ю.В. Отдаленные результаты до 3 лет использования непрямых способов реваскуляризации у больных с хронической ишемией нижних конечностей // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, А.В. Борисов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2015. - Т. 147, № 2. - С. 84-88. [CHervyakov, YU.V. Otdalennye rezul'taty do 3 let ispol'zovaniya nepryamyh sposobov revaskulyarizacii u bol'nyh s hronicheskoj ishemiej nizhnih konechnostej // YU.V. CHervyakov, I.N. Sta-roverov, A.V. Borisov i dr. // Vestnik hirurgii im. I.I. Grekova. - 2015. - T. 147, № 2.
- S. 84-88].
Червяков, Ю.В. Пятилетние результаты лечения больных хронической ишемией нижних конечностей с использованием генной терапией // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, О.Н. Власенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия.
- 2016. - Т. 22, № 4. - С. 38-45. [CHervyakov, YU.V. Pyatiletnie rezul'taty lecheniya bol'nyh hronicheskoj ishemiej nizhnih konechnostej s ispol'zovaniem gennoj terapiej // YU.V. CHervyakov, I.N. Staroverov, O.N. Vlasenko i dr. // Angiologiya i sosudistaya hirurgiya. - 2016. - T. 22, № 4. - S. 38-45].
Юдин, М.А. Оценка системного распределения и ангиогеннного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей / М.А. Юдин, И.Л. Плакса, Н,Д. Мжаванадзе и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2015. - Т. 19, № 2-4. - С. 33-42. [YUdin, M.A. Ocenka sistemnogo raspredeleniya i angiogenn-nogo effekta pl-VEGF165 v modeli ishemii konechnostej / M.A. YUdin, I.L. Plaksa, N,D. Mzhavanadze i dr. // Patologiya krovoobrashcheniya i kardiohirurgiya. - 2015.
- T. 19, № 2-4. - S. 33-42].
11
12
10. Cooke, J.P. Modulating the Vascular Response to Limb Ischemia / J.P. Cooke,
D.W. Losordo // Angiogenic and Cell Therapies Circ. Res. - 2015. - V. 116.
- P. 1561-1578.
Efficacy and Safety of AMG0001 in Subjects With Critical Limb Ischemia (AGILITY). NCT02144610. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02144610?term= NCT02144610&rank=1.
Deev, R. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia / R. Deev, I. Bozo, N. Mzhavanadze et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 473-482.
13. Deev, R. Results of an International Postmarketing Surveillance Study of pl-VEGF165 Safety and Efficacy in 210 Patients with Peripheral Arterial Disease / R. Deev, I. Plaksa, I. Bozo, A. Isaev // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2017. doi: 10,1007/s40256-016-0210-3.
14. Goodney, P.P. National trends in lower extremity bypass surgery, endovascular interventions, and major amputations / P.P. Goodney, A.W. Beck, J. Nagle et al. // J. Vasc. Surg. - 2009. - Vol. 50, № 1. - P. 54-60.
15. Goodney, P.P. Relationship between regional spending on vascular care and amputation rate / P.P. Goodney, L.L. Travis, B.S. Brooke et al. // JAMA Surg. - 2014.
- Vol. 149, № 1. - P. 34-42.
16. Gupta, R. Human Studies of Angiogenic Gene Therapy / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circ. Res. - 2009. - Vol. 105, № 8. - 724-736.
17. Hedman, M. Eight-year safety follow-up of coronary artery disease patients after local intracoronary VEGF gene transfer / M. Hedman, K. Muona, A. Hedman et al. // Gene Therapy. - 2009. - Vol. 16. - P. 629-634.
18. Morishita, R. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy
/ R. Morishita, S. Nakamura, S. Hayashi et al. // Hypertension. - 1999. - Vol. 33.
- P. 1379-1384.\
19. Muona, K. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb / K. Muona, K. Mäkinen, M. Hedman et al. // Gene Ther. 2012.
- Vol. 19, № 4. - P. 392-395.
20. Nikol, S. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia / S. Nikol, I. Baumgartner,
E. Van Belle et al. // Mol. Ther. - 2008. - Vol. 16. - P. 972-978.
21. Safety and Efficacy Study Using Gene Therapy for Critical Limb Ischemia. NCT01064440. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01064440?term= NCT01064440&rank=1.
22. Yla-Herttuala, S. Angiogenic gene therapy in cardiovascular diseases: dream or vision? / S. Yla-Herttuala, C. Bridges, M.G. Katz et al. European Heart J. - 2017; Vol. 38, № 18/ - P. 1365-1371.
