CC BY
63
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
© Коллектив авторов, 2009
Н.В. Ашиткова1, Н.Н. Володин1, М.В. Дегтярева1, И.Г. Солдатова1, И.Д. Беляева2, Т.Н. Эверстова2, М.В. Кыштымов2, Н.В. Давыдова3, А.П. Продеус3, А.Ю. Котов4, А.С. Симбирцев4
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА 2 ЧЕЛОВЕКА В ТЕРАПИИ НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА И ТЯЖЕЛЫХ
НЕОНАТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
1 Кафедра неонатологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава, Москва; 2 Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы; 3 Детская городская клиническая больница №9 им. Г.Н. Сперанского Департамента здравоохранения г. Москвы; 4 Федеральное государственное унитарное предприятие «НИИ особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург
На основании полученных результатов проведенного нами ретроспективного анализа 279 историй болезни новорожденных детей (НД), находившихся на лечении в ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, а также на основании собственных наблюдений за 135 НД различного гестационного возраста (ГВ) с осложненным течением неонатального периода, мы сделали выводы, что абсолютная лимфопения (АЛП) (количество лимфоцитов в периферической крови менее 3-109/л на 1-й неделе жизни и менее 2-109/л после 7-х суток жизни [1, 2]) может развиваться у НД различного ГВ, включая детей с экстремально низкой массой тела (МТ) при рождении. АЛП, выявленная у пациентов в неонатальном периоде, свидетельствует о тяжести инфекционного заболевания независимо от постнатального возраста детей, результатов посева крови и природы выявленного возбудителя [3]. Нами было доказано, что при раннем неонатальном сепсисе (НС) АЛП развивается статистически значимо чаще, чем абсолютная нейтропения (19% против 3,8% соответственно; р=0,002, точный двусторонний критерий Фишера — ТКФ). По нашим данным, показатель летальности в группе больных новорожденных с повторяющимися эпизодами АЛП был статистически значимо выше, чем у детей с однократным эпизодом АЛП (29,3% против 9,4% соответственно; р=0,02, ТКФ), что может указывать на непосредственную взаимосвязь между развитием АЛП как проявлением иммунной недостаточности и летальным исходом, а также на неблагоприятную прогностическую значимость феномена стойкой АЛП [3].
В возникновении лимфопенических состояний важную патогенетическую роль играет системный воспалительный ответ, обусловленный усилением синтеза провоспалительных цитокинов и сопровождающийся преобладанием в лейкоцитарной формуле
нейтрофилов со сдвигом до юных форм. Неблагоприятная прогностическая значимость АЛП объясняется количественным дефицитом всех важнейших функциональных субпопуляций лимфоцитов: зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), цитотоксических лимфоцитов (CD8+), естественных киллерных клеток (CD16+CD56+), T-лимфоцитов-хелперов (CD4+), вырабатывающих интерлейкин 2 (ИЛ2) как фактор роста лимфоцитов. Это приводит к недостаточности клеточных механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа у НД и подчеркивает необходимость применения патогенетически обоснованных способов иммунокоррекции в случае регистрации АЛП.
В последние годы в клиническую практику был внедрен препарат рекомбинантного ИЛ2 (рИЛ2) человека (Ронколейкин®, ООО «Биотех», г. Санкт-Петербург), который показал высокую клиническую эффективность при лечении хирургического сепсиса и тяжелых инфекционных заболеваний, сопровождающихся развитием «иммунопаралича» [4].
В 1989 г. биотехнологическая компания «Биотех», организованная на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета, создала штамм непатогенных дрожжей-сахаромицетов, продуцирующий рИЛ2 (см. рисунок). Важно отметить, что отечественный препарат рИЛ2 превосходит по ряду показателей зарубежные аналоги рИЛ2 [Proleukin или Aldesleukin (Chiron/Cetus, США), Teceleukin (F. Hoffman-La Roche ltd., Франция)]. Перечисленные зарубежные препараты ИЛ2 созданы на основе бактериального продуцента E. coli, отличаются от эндогенного ИЛ2 по аминокислотной последовательности (т.е. являются белками-мутеинами) и характеризуются наличием большого количества побочных эффектов, что значительно ограничивает их клиническое применение [5].
Щх
L®»
Gene IL-2
Ген ИЛ2 человека
Клетка Saccharo-myces cerevisiae (дрожжи)
Клетка-продуцент Ронколей-кина®
Рисунок. Схема получения продуцента рИЛ2 на основе штамма непатогенных дрожжей-сахаромицетов.
Ронколейкин®, являясь полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ2, обладает тем же спектром функциональной активности. Препарат получают методами генной инженерии из клеток-продуцентов — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида БассНаготусев сегеи1в1ае, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ2. Активная субстанция Ронколейкина® — рекомбинантный дрожжевой ИЛ2 человека — является полипептидом, состоящим из 133 аминокислот с молекулярной массой около 15,4 кДа. Он способен восполнять дефицит ИЛ2 и воспроизводит его эффекты как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети.
Ронколейкин® прошел все необходимые стадии доклинических и клинических испытаний, был зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа 1995 г. С 6 февраля 2008 г. на основании успешных результатов клинических испытаний препарат был разрешен к применению в педиатрии, в том числе в неонатологии [5, 6].
Цель исследования: изучить клиническую эффективность препарата рИЛ2 человека (Ронколейкин®) при тяжелых неонатальных инфекционных заболеваниях, осложнившихся развитием АЛП.
Работа была выполнена на кафедре неонатологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (зав. каф. — акад. РАМН, д.м.н., профессор Н.Н. Володин) за период с октября 2005 г. по апрель 2008 г. Наблюдение за НД различного ГВ проводили на базе неонатального центра, отделения общей реанимации, отделения хирургии новорожденных и патологии новорожденных Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (главный врач — д.м.н. Попов В.В.).
Нами разрабатывались способы иммунокор-рекции АЛП у 145 НД, страдающих НС и тяжелыми локализованными инфекциями бактериальной и смешанной этиологии. Все дети были разделены на две группы по факту получения Ронколейкина. В основную группу было включено 85 детей с тяжелыми неонатальными инфекциями, развивших
АЛП и получавших помимо базисной терапии им-муномодулирующую терапию Ронколейкином. Группу сравнения составили 60 НД с тяжелыми инфекционными заболеваниями, сопровождавшимися АЛП, получавших только базисную стандартную комплексную терапию без дополнительной иммунокоррекции.
Нами был проведен тщательный сбор данных аку-шерско-гинекологического и соматического анамнеза матерей наблюдаемых детей. Осуществлялось динамическое общеклиническое наблюдение за НД, базисное лабораторное обследование, в том числе общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, микроскопическое исследование спинно-мозговой жидкости, микробиологическое исследование крови, ликвора, аспирата из трахеи, мочи. При постановке клинического диагноза учитывали также данные инструментальных методов исследования (рентгенография грудной клетки и брюшной полости, электрокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и головного мозга).
Для достижения поставленной цели осуществляли комплексное лабораторное обследование детей. Забор крови проводили в динамике в трех точках: непосредственно в день обнаружения АЛП при общем анализе крови (1-я точка), через 6-7 суток (2-я точка) и через 29 суток после регистрации АЛП (3-я точка) для исследования показателей гемограммы и иммунного статуса. Определяли абсолютное количество лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/CD56+, CD19+ методом проточной цитоф-люорометрии на аппарате FACScan (Beckton Dickinson, США) в иммунологической лаборатории Детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского (руководитель — д.м.н., проф. А.П. Продеус; зав. лаб. — Е.В. Галеева, к.м.н. Н.В. Давыдова).
Для определения уровня провоспалительного ци-токина ИЛ8 в сыворотке крови использовали твердофазный иммуноферментный метод с применением в качестве индикаторного фермента пероксидазы хрена. Для определения концентраций ИЛ8 использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург, Россия). Порог чувствительности тест-системы для определения концентрации ИЛ8 был равен 10 нг/л. Иммуноферментный анализ проводили в лаборатории иммунофармакологии ФГУП «НИИ особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства России (руководитель — д.м.н., проф. А.С. Симбирцев; с.н.с., к.б.н. А.Ю. Котов).
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (Stat. Soft, Inc., США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывали средними и среднеквадратическими отклонениями (M±s); не имевшие нормального распределения описывали медианами и квартилями (Ме [LQ; UQ]). Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами их значений. Соответствие распределений количественных признаков нормальному закону исследовали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для количественных призна-
Таблица 1
Характеристика групп детей с осложненным течением неонатального периода и АЛП, получавших и не получавших препарат Ронколейкин®
Показатели С Ронколейкином (п = 85) Без Ронколейкина(п = 60) р (ТКФ)
Ме (шт-шах) Ме (шт-шах)
ГВ, нед 33 [30;39 ] (25-41) 33 [30; 37] (26-40) 0,94
МТ, г 1940[1360;2830](750-4200) 2000[1370;2745](745-4100) 0,93
Длина тела, см 44 [38; 50] (31-56) 43 [38,5; 48] (31-55) 0,74
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни, баллы 6 [4; 7] (1-8) 6 [5; 7] (1-8) 0,93
Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, баллы 7 [6; 8] (3-9) 7 [6; 7] (3-9) 0,13
ков сравнение несвязанных групп проводили с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (и-1ез1;). Для сравнения частот значений признаков в группах применяли двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г) проводили с использованием критерия Спир-мана. Различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05.
Согласно разработанному протоколу, клиническим показанием к применению Ронколейкина® являлся НС и тяжелые неонатальные инфекции бактериальной и смешанной этиологии. Лабораторным показанием к включению Ронколейкина® в комплексную терапию являлось наличие у ребенка с НС или другими тяжелыми неонатальны-ми инфекциями АЛП менее 2-109/л.
Ронколейкин® вводили внутривенно капельно с использованием инфузомата в течение 2-3 ч со скоростью не более 6 мл/ч 1 раз в сутки двукратно с интервалом 72 ч. Дозу Ронколейкина® для внутривенного введения вычисляли из расчета 50 000100 000 МЕ/кг МТ в сутки. Ронколейкин® разводили изотоническим раствором натрия хлорида из расчета 5-10 мл/кг в сутки в зависимости от особенностей водно-электролитного обмена ребенка.
В основную группу вошли 85 детей с осложненным течением неонатального периода, развивших АЛП по результатам общего анализа крови, и получавших помимо базисной терапии иммуномо-дулирующую терапию Ронколейкином®. Группу сравнения составили 60 НД с осложненным течением неонатального периода, сопровождавшимся АЛП, получавших только базисную комплексную терапию без дополнительной иммунокоррекции.
На момент включения детей в исследование статистически значимых различий по МТ и длине тела, ГВ, оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте жизни (табл. 1), а также по основным клиническим параметрам (количеству очагов инфекции, количеству детей, находившихся на полном парентеральном питании — ППП и на вспомогательной вентиляционной терапии и др.) между основной группой и группой сравнения не выявлялось (ТКФ). При анализе комплексной терапии у детей
двух групп было установлено, что в обеих группах не различалась базисная этиотропная и посинд-ромная терапия, было одинаковым количество детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), нуждавшихся в проведении ППП. Между двумя группами не было различий по частоте применения других видов иммунотерапии, разрешенных к применению в неонатологии (все дети получали препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения по стандартной схеме).
В основной группе было 23 доношенных и 62 недоношенных НД. Мальчиков было 51, девочек — 34, двоен было 4. НС был основным диагнозом у 35 детей (41,2%), генерализованные вирусные инфекции — у 8 детей (9,4%), локализованные бактериальные инфекции были документированы у 42 НД (49,4%). По клинико-лабораторным признакам пневмония была диагностирована у 64 (75,3%), не-кротизирующий энтероколит (НЭК) — у 36 (42,4%), менингоэнцефалит — у 4 (4,7%), инфекция моче-выводящих путей — у 7 (8,2%), гнойный конъюнктивит — у 4 (4,7%), омфалит и флебит пупочной вены — у 8 детей (9,4%). Кандидоз кожи и слизистых оболочек был выявлен у 13 детей (15,3%).
25 детей (29,4%) из 85 имели абсолютные показания к хирургическому вмешательству и были прооперированы. 9 из 26 детей (34,6%) были прооперированы по поводу различных врожденных пороков развития органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (болезнь Гиршпрунга, стеноз или атрезия пищевода, атрезия тонкой кишки, ануса и др.). 9 детей перенесли операции по поводу перфорации кишечника на фоне язвенно-некротизи-рующего энтероколита (ЯНЭК). 4 ребенка были прооперированы по поводу диафрагмальной грыжи. 2 ребенка перенесли операции на брюшной полости по поводу инфильтратов брюшной полости и гнойного перитонита на фоне генерализованного септического процесса. Один ребенок перенес множественные операции по поводу полиоссальной формы остеомиелита.
Положительный посев крови был зарегистрирован у 33 НД данной группы до назначения Ронколейкина®, при этом в 18 гемокультурах из 33 (54,5%)
Таблица 2
Сравнение клинических показателей у детей, получивших и не получивших Ронколейкин®, во 2-й точке исследования
Показатели клинического состояния Дети, получавшие Ронколейкин® (n = 83) Дети без иммунокоррекции (n = 59) р (ТКФ)
n % n %
Пневмония 31 37,3 47 79,7 <0,001
ИВЛ 29 34,9 38 64,4 <0,001
ППП 12 14,4 18 30,5 0,03
Полное энтеральное питание 12 14,4 2 3,4 0,04
был выявлен рост грамположительной флоры, в 8 гемокультурах (22,9%) — грамотрицательной, в 3 (9,1%) — рост смешанной (грамотрицательной и грамположительной) микрофлоры. В 5 гемокультурах (15,2%) был отмечен рост грибов рода Candida, причем в 4 случаях — изолированный рост грибковой флоры, а в одном — в ассоциации с грамот-рицательной и грамположительной микрофлорой. Положительный результат обнаружения вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ1) в крови и моче методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) был получен у 10 больных детей (11,8%), вируса цито-мегалии (ЦМВ) — у 14 детей (16,5%).
Из 85 детей 52 ребенка (61,2%) находились на ИВЛ, 5 детей (5,9%) получали респираторную поддержку при помощи назального СРАР, 7 детей (8,2%) оксигенировались дополнительно при помощи кислородной палатки. При этом 21 ребенок (24,7%) находился на самостоятельном дыхании и в дополнительной оксигенации не нуждался.
Несмотря на проводимую комплексную терапию, состояние детей оставалось тяжелым, и у всех них была отмечена АЛП по результатам общего анализа крови. При этом у 32 детей (37,6%) она отмечалась в одном анализе, а у 53 детей (62,4%) была документирована в нескольких анализах крови в динамике. Всем детям данной группы был назначен Ронколейкин® по вышеизложенной схеме. Средний возраст детей данной группы на момент получения первой дозы Ронколейкина® составил 21±2 суток жизни.
Группу сравнения составили 14 доношенных и 46 недоношенных детей. Мальчиков было 37, девочек — 23.
Основным клиническим диагнозом у 25 детей из 60 (41,7%) был НС, у 8 (13,3%) — генерализованные вирусно-бактериальные инфекции, у 27 (45%) — локализованные бактериальные инфекции. Пневмония была диагностирована у 51 новорожденного ребенка (85%), НЭК — у 27 (45%), менингоэнцефа-лит — у одного (1,7%), инфекция мочевыводящих путей — у 5 (8,33%), гнойный конъюнктивит — у 6 (10%), омфалит и/или флебит пупочной вены — у 6 новорожденных (10%). Кандидоз кожи и слизистых оболочек был документирован у 7 детей данной группы (11,7%). 10 детей из 60 (16,7%) перенесли оперативные вмешательства.
Основным показанием к операции у 6 из 10 детей (60%) были различные врожденные пороки развития органов ЖКТ (болезнь Гиршпрунга, стеноз или атрезия пищевода, атрезия тонкой кишки, ануса и др.). 4 ребенка (40%) были прооперированы по поводу ЯНЭК, который осложнился кишечной непроходимостью или перфорацией кишечника.
Положительный результат посева крови был зарегистрирован у 14 новорожденных данной группы, при этом в 11 гемокультурах из 14 (78,6%) был выявлен рост грамположительной флоры, в 2 гемокультурах (14,3%) — грамотрицательной, а в одной гемокультуре (7,1%) был отмечен рост грибов рода Candida. Положительный результат обнаружения ВПГ1 в крови и моче методом ПЦР был получен у 4 больных детей (6,6%), ЦМВ — у 8 детей (13,3%).
Таблица 3
Динамика выявления очагов бактериальной инфекции у детей различного ГВ с осложненным течением неонатального периода в группах детей, получавших и не получавших Ронколейкин®
Сроки исследования Количество очагов инфекции с Ронколейкином® Количество очагов инфеции без Ронколейкина® р (U-test)
n Me [LQ; UQ] n Me [LQ; UQ]
1-я точка 85 1 [1; 2] (min — 1; max — 5) 60 1 [1; 2] (min — 1; max — 3) 0,085
2-я точка 83 1 [0; 1] (min — 0; max — 3) 59 1 [1; 2] (min - 0; max — 3) <0,001
3-я точка 37 0 [0; 1] (min — 0; max — 2) 38 0 [0; 2] (min — 0; max — 2) 0,04
Учитывая симптомы дыхательной недостаточности 56 из 60 детей (93,3%) находились на ИВЛ, один ребенок (1,7%) получал респираторную поддержку при помощи назального СРАР, 3 ребенка (5%) оксигенировались дополнительно при помощи кислородной палатки.
На фоне проводимой комплексной этиотропной и патогенетической терапии в состоянии детей не было отмечено положительной динамики, и у всех из них была зарегистрирована АЛП по результатам общего анализа крови. Дети включались в группу сравнения сразу же после выявления АЛП. Средний возраст детей 2-й группы на момент обнаружения АЛП составил 8±1 суток жизни. Основная группа и группа сравнения были сопоставимы по количеству детей, имевших однократную или стойкую АЛП.
В соответствии с международными критериями оценки выживаемости при исследовании эффективности препаратов в клинической практике учитывали летальность в течение 28 суток, следующих за первым введением Ронколейкина®.
Показатель летальности в основной группе составил 8% (7/85), в группе сравнения — 20% (12/60) (р=0,047, ТКФ). Среди детей, не имевших показаний к хирургическому лечению, умерли один ребенок из 60 получавших Ронколейкин® и 7 из 50 детей группы сравнения [1,7% против 14% соответственно; р=0,02, ТКФ; отношение шансов (Odds Ratio) = 9,6 (1,1—218,9); относительный риск (Relative Risk) = 8,4 (1,1—184,3)]. Среди детей, перенесших хирургические операции, умерли 6 детей из 25 получавших Ронколейкин® (24%) и 5 из 10 детей группы сравнения (50%), однако эти различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,22, ТКФ).
Было установлено, что все 19 умерших детей (7 умерших детей основной группы и 12 умерших детей группы сравнения) имели стойкую АЛП.
Среди детей обеих групп, имевших однократный эпизод АЛП, летальных исходов не отмечалось.
Сразу после завершения курса Ронколейкина® (во 2-й точке) в клиническом состоянии детей основной группы и группы сравнения были зарегистрированы статистически значимые различия (табл. 2). Из табл. 2 следует, что в основной группе сразу после окончания курса Ронколейкина® количество детей, имевших пневмонию и нуждавшихся в проведении ИВЛ и ППП, было меньше по сравнению с группой сравнения.
Важно отметить, что до 29-х суток от момента включения в исследование состояние 41 ребенка (49,4%) из 85 детей, получивших Ронколейкин®, стало удовлетворительным, были купированы очаги инфекции, нормализовались лабораторные показатели, и эти дети были выписаны из стационара под наблюдение участкового педиатра. В группе сравнения детей, не получивших терапию Рон-колейкином®, до 3-й точки состояние стало удовлетворительным только у 10 детей из 60 (16,7%), у них было констатировано выздоровление, и они были выписаны домой. Различия количества детей основной группы и группы сравнения, выписанных домой до 29-х суток от момента включения в исследование, были статистически значимыми (р=0,024, ТКФ). К 29-м суткам от момента включения в исследование в стационаре остались только дети, страдающие тяжелой патологией, требующей длительного лечения. Тем не менее в группе детей, получивших терапию Ронколейкином®, по сравнению с детьми группы сравнения отмечаются различия по количеству детей с пневмонией (р=0,009, ТКФ) в 3-й точке.
Из табл. 3 очевидно, что в течение месяца от включения в исследование локализованные очаги инфекции были эффективнее купированы в группе
Таблица 4
Количество детей, имевших положительный посев крови, среди новорожденных, получавших и не получавших Ронколейкин®
Сроки исследования Количество положительных посевов крови с Ронколейкином® Количество положительных посевов крови без Ронколейкина® р (ТКФ)
1-я точка 33/73 (45,2%) 14/56 (25%) 0,026
2-я точка 10/60 (16,7%) 19/49 (38,8%) 0,016
3-я точка 2/21 (9,5%) 4/20 (20%) 0,4
Таблица 5
Показатели гемограммы у детей с гнойно-септической патологией, получавших и не получавших Ронколейкин®, во 2-й точке
Параметры С Ронколейкином® п=83 Без Ронколейкина® п=59 р (И^еэ^
Ме ДО; Ме ДО;
Нейтрофилы, % 50 [41; 67] 59 [50; 70] 0,004
Сегментоядерные гранулоциты, % 46 [39; 59] 55 [45; 64] 0,007
Лимфоциты, % 37 [25; 44] 25 [16; 32] <0,001
Лимфоциты, -109/л 3,69 [2,62; 5,49] 3,12 [1,77; 4,6] 0,011
детей, получивших Ронколейкин®, по сравнению с группой сравнения.
Длительность ИВЛ и количество койко-дней в стационаре не различались у детей основной группы и группы сравнения, поскольку на эти показатели влияют ГВ, МТ при рождении, наличие брон-холегочной дисплазии, проведение хирургических операций.
Из табл. 4 следует, что санация крови быстрее возникала у детей, получивших Ронколейкин®, по сравнению с детьми, получавшими только базисную терапию. Более того, в группе сравнения через неделю от включения в исследование отмечалось увеличение доли детей с документированной бактериемией по сравнению с процентом детей этой группы, имевших позитивную гемокультуру в 1-й точке.
При анализе показателей гемограммы во 2-й точке от момента включения в исследование было выявлено, что у детей, получавших Ронколей-кин®, количество лимфоцитов становилось более высоким по сравнению с детьми, получавшими базисную терапию. В то же время у детей основной группы отмечалось уменьшение нейтрофилеза и доли сегментоядерных гранулоцитов по сравнению с группой сравнения, что свидетельствует об уменьшении интенсивности воспаления (табл. 5).
Об уменьшении интенсивности системного воспалительного ответа после лечения Ронколей-кином® говорят и различия уровней провоспали-тельного цитокина ИЛ8 у детей основной группы и группы сравнения сразу после окончания курса Ронколейкина®. При этом уровень ИЛ8 оставался статистически значимо более высоким у детей
в группе сравнения (114 [42; 300] пг/мл), чем у детей основной группы (34,8 [18,9; 94,8] пг/мл) (р=0,002, И4еэ1), что может свидетельствовать о поддержании у первых системной воспалительной реакции на фоне сохраняющихся очагов локализованной инфекции и бактериемии.
При анализе показателей иммунограммы во 2-й точке исследования было установлено, что после лечения Ронколейкином® статистически значимо выше становились относительные количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), цитотоксических Т-лим-фоцитов (CD8+), относительные и абсолютные количества естественных киллерных клеток (CD16+ CD56+) у детей основной группы по сравнению с таковыми в группе сравнения (табл. 6). Все эти субпопуляции лимфоцитов играют важную роль в развитии врожденных и адаптивных механизмов иммунного ответа и элиминации возбудителей инфекций.
Ни в одном случае не было зарегистрировано побочных эффектов от введения Ронколейкина® ни в виде гемодинамических нарушений, ни в виде аллергических или пирогенных реакций.
Таким образом, включение Ронколейкина® в комплексную терапию тяжелых неонатальных инфекций, осложнившихся развитием АЛП, является патогенетически обоснованным, безопасным и эффективным. О высокой клинической эффективности Ронколейкина® свидетельствуют снижение показателя летальности, сокращение длительности санации локализованных очагов инфекции и крови, нормализация показателей гемограммы и иммунного статуса, уменьшение интенсивности системного воспалительного ответа.
Таблица6
Показатели иммунограммы у детей с гнойно-септической патологией, получавших и не получавших Ронколейкин®, во 2-й точке
Параметры С Ронколейкином® п=18 Без Ронколейкина® п=29 р (И^еэ^
Ме ДО; Ме ДО;
СБ3, % 63 [61; 70] 54 [46; 61] 0,006
СБ8, % 22 [16; 28] 15 [10; 18] 0,002
СБ16+ СБ56+, % 12 [5; 17] 4 [3; 6] <0,001
СБ16+СБ56+, -109/л 0,31 [0,18; 0,81] 0,16 [0,08; 0,32] <0,001
ЛИТЕРАТУРА
1. Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MG. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn. 5th Ed. Lippincott Williams and Wilkins, USA, Philadelphia, PA, 1999.
2. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Ed. International Edition. Saunders (An Imprint of Elsevier), USA, Philadelphia, PA, 2004.
3. Ашиткова Н.В., Дегтярева М.В., Володин Н.Н. и др. Диагностическое и прогностическое значение лимфопеничес-ких состояний у новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода. Педиатрия, 2009; 87(1): 49-54.
4. Останин АА., Пальцев А.В., Леплина О.Ю. и др. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении хирургических больных с гнойно-септическими заболеваниями. Мед. иммунология. 2002; 2: 43-51.
5. Попович А.М., Егорова В.Н. Интерлейкин 2: опыт клинического применения. СПб.: Издательский Дом «Новости правопорядка», 2006.
6. Егорова В.Н., Бабаченко И.В., Дегтярева М.В., Попович А.М. Интерлейкин 2: опыт клинического применения в педиатрической практике. СПб.: «АльтерЕго», 2008.
© Коллектив авторов, 2009
