CC BY
5
DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-6-25-37 УДК: 616.24-006.61-033.2-08:611-018.5
Для цитирования: Панкова О.В., Таширева Л.А., Родионов Е.О., Миллер С.В., Геращенко Т.С., Письменный Д.С., Завьялова М.В., Денисов Е.В., Перельмутер В.М. Эффективность предоперационной терапии в группах с высоким и низким риском гематогенного метастазирования при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(6): 25-37. - doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-6-25-37 For citation: Pankova О.V., Tashireva L.А., Rodionov Е.О., МИ^г S.V., Gerashchenko Т.S., Pismenny D.S., Zavyalova М.V., Denisov Е.V., Perelmuter V.М. Efficacy of preoperative therapy in patients with high and low risk of distant metastasis in non-small cell lung cancer. Siberian Journal of Oncology. 2022; 21(6): 25-37. - doi: 10.21294/1814-48612022-21-6-25-37
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ В ГРУППАХ С ВЫСОКИМ И НИЗКИМ РИСКОМ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ И АДЕНОКАРЦИНОМЕ ЛЕГКОГО
О.В. Панкова, Л.А. Таширева, Е.О. Родионов, С.В. Миллер, Т.С. Геращенко, Д.С. Письменный, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов, В.М. Перельмутер
Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский
медицинский центр Российской академии наук, г Томск, Россия
Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5. E-mail: pancova@oncology.tomsk.ru
Аннотация
Для подбора оптимального лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) важно прогнозировать риск отдаленного метастазирования и эффективность терапии. Влияние неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) на гематогенное метастазирование остается малоизученным. В исследовании оценивали возможность прогнозирования и эффективность различных вариантов пред- и интраоперационной терапии в группах больных с высоким и низким риском гематогенного метастазирования НМРЛ, разделенных на основании оценки морфологических изменений эпителия бронхов мелкого калибра, расположенных вблизи первичной опухоли. Материал и методы. У 171 больного НМРЛ (T1-4N0-3M0) в бронхах мелкого калибра, взятых на расстоянии 3-5 см от опухоли, определяли различные варианты морфологических изменений бронхиального эпителия (изолированная базальноклеточная гиперплазия (БКГ+ПМ-Д-), базальноклеточная гиперплазия в сочетании с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+Д-), плоскоклеточная метаплазия с дисплазией (БКГ-ПМ+Д+)). В предварительных исследованиях показано, что маркерами высокого риска гематогенного метастазирования НМРЛ является обнаружение БКГ+ПМ-Д-или БКГ-ПМ+Д в мелких бронхах, низкого - БКГ+ПМ+Д- и БКГ-ПМ-Д-. В предоперационном периоде 52,6 % больных (90/171) получили 2-3 курса НАХТ и 41,1 % (37/90) больных получили однократную интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) в дозе 10-15 Гр. В послеоперационном периоде 47,4 % (81/171) больных получали адъювантную химиотерапию (АХТ) препаратами платины. Результаты. Оба варианта лечения (НАХТ+ИОЛТ+ и НАХТ+ИОЛТ-) эффективно снижали частоту гематогенных метастазов в группе высокого риска в течение первых 2 лет наблюдения по сравнению с группой высокого риска, в которой не проводилась терапия. За время наблюдения в группе низкого риска гематогенные метастазы возникали редко, независимо от варианта лечения. Адъювантная химиотерапия не влияет на частоту гематогенных метастазов. Безметастатическая и общая выживаемость были лучше в группе с низким риском гематогенного метастазирования или при использовании схемы НАХТ+ИОЛТ+. Заключение. Увеличение безметастатической и общей выживаемости связано с сочетанием варианта терапии НАХТ и ИОЛТ.
Ключевые слова: НМРЛ, метастазирование, НАХТ, ИОЛТ, базальноклеточная гиперплазия, дисплазия.
Панкова Ольга Владимировна, pancova@oncology.tomsk.ru СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2022; 21(6): 25-37
EFFICACY OF PREOPERATIVE THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH AND LOW RISK OF DISTANT METASTASIS IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER
O.V. Pankova, L.A. Tashireva, E.O. Rodionov, S.V. Miller, T.S. Gerashchenko, D.S. Pismenny, M.V. Zavyalova, E.V. Denisov, V.M. Perelmuter
Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia. E-mail: pancova@oncology.tomsk.ru
Abstract
Background. To select the optimal treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC), it is important to predict the risk of distant metastasis and the effectiveness of therapy. The effect of neoadjuvant chemotherapy (NAC) on distant metastasis remains poorly understood. In this study we evaluated the feasibility of predicting the risk of distant metastasis and effectiveness of various treatment options for pre- and intraoperative therapy in NSCLC patients with high and low risk of distant metastasis, divided based on the assessment of morphological changes in the epithelium of small bronchi located near the primary tumor. Material and Methods. The study included 171 patients with NSCLC (T1-4N0-3M0). Various premalignant lesions: isolated basal cell hyperplasia (BCH+SM-D-), basal cell hyperplasia with squamous cell metaplasia (BCH+SM+D-) and squamous cell metaplasia with dysplasia (BCH-SM+D+) were identified in the bronchial epithelium of small bronchi taken at a distance of 3-5 cm from the tumor. Preliminary studies have shown that the detection of BCH+SM-D- or BCH-SM+D-in small bronchi are the markers of high risk of NSCLC distant metastasis, and the detection of BCH+SM+D- and BCH-SM-D- are the markers of low risk of NSCLC distant metastasis. 52.6 % of patients (90/171) received 2-3 courses of neoadjuvant chemotherapy (NAC), 41.1 % (37/90) of patients underwent intraoperative radiation therapy (IORT) at a single dose of 10-15 Gy and 47.4 % (81/171) of patients received platinum-based adjuvant chemotherapy (AC). Results. Both treatment options (NAC+IORT+ and NAC+IORT-) effectively reduced the incidence of distant metastases in the high-risk group patients during the first 2 years of follow-up compared with the high-risk group patients who did not received therapy. In the low-risk group patients, distant metastases rarely occurred, regardless of the treatment option. Adjuvant chemotherapy was found to have no influence on the frequency of distant metastases. Metastasis-free and overall survival rates were better in the low-risk group patients or in patients who received the NAC+IORT+ regimen. Conclusion. Combination of NAC and IORT resulted in the increase in metastasis-free and overall survival rates.
Key words: NSCLC, metastasis, NAC, IORT, basal cell hyperplasia, dysplasia.
Введение
Несмотря на совершенствование хирургических и терапевтических методов лечения и активные исследования в области молекулярной диагностики рака легкого, он по-прежнему занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости [1], а 5-летняя выживаемость составляет всего 10-20 % [2]. 5-летняя выживаемость у пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) составляет от 25 до 75 % [3].
Существуют рандомизированные исследования и метаанализы, обобщающие эффективность различных стратегий терапии рака легкого. Химиотерапия улучшает выживаемость пациентов с НМРЛ Ю-Ш стадии, независимо от того, назначается она до или после операции. Однако при адъювантной химиотерапии выживаемость составляет около 5 % в течение 5 лет [4]. В шести рандомизированных исследованиях, посвященных изучению результатов сочетанной и последовательной терапии у пациентов с местнораспространенным
НМРЛ, было установлено, что сочетанная терапия увеличивает 3-летнюю общую выживаемость (ОВ) на 5,7 % и 5-летнюю ОВ на 4,5 %.
Частота местных рецидивов оказалась значительно ниже, когда после неоадъювантной терапии была добавлена резекция [5]. Роль резекции в ведении пациентов со стадией ША после неоадъювант-ной терапии является предметом широких дебатов. На данный момент проведено лишь несколько рандомизированных исследований, сравнивающих хирургическое вмешательство с радиотерапией после неоадъювантной химиотерапии [5-8]. Их результаты широко обсуждались в двух недавних метаанализах [9, 10]. Ни один из них не показал улучшения 2- и 4-летней ОВ. Более того, при добавлении радиотерапии к неоадъювантному лечению [5, 7] значительно увеличилась только 3-летняя выживаемость без прогрессирования (PFS). Интересно, что медиана выживаемости и показатели 5-летней ОВ увеличивались с годами, начиная с 19,4 против 17,4 мес в самом раннем
опубликованном исследовании [8] до 49,4 против 34,6 мес в последнем [7].
Отдельно существует проблема выделения прогностических групп пациентов с НМРЛ с высокой и низкой вероятностью достижения хорошего эффекта НАХТ. В настоящее время НАХТ рекомендуется операбельным пациентам с IIIA стадией со статусом N2 в качестве этапа комбинированного лечения [11]. При использовании химиотерапии в неоадъювантном режиме наблюдается лучшая переносимость, чем в послеоперационном периоде, повышается ее эффективность при неизмененном кровоснабжении опухоли до операции, а также повышается возможность проведения всех запланированных курсов химиотерапии, что позволяет использовать НАХТ и при более ранних стадиях [12]. Что касается значимости НАХТ для увеличения безметастатической и общей выживаемости, в проведенном метаанализе 15 рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировано снижение относительного риска смерти на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,78-0,96, р=0,007), что представляет собой абсолютное улучшение выживаемости на 5 % в течение 5 лет (от 40 до 45 %) для пациентов с резектабельным НМРЛ IB-IIIA стадии, независимо от режима химиотерапии (в большинстве на основе препаратов платины). В этом же исследовании было установлено, что безрецидивная выживаемость (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,76-0,94, р=0,002) и общая выживаемость (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,58-0,82, р<0,0001) были улучшены за счет предоперационной химиотерапии [13].
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) показала преимущество в выживаемости, хотя доказательств этому гораздо меньше, чем в случае адъювантной химиотерапии. Lim et al. [14] опубликовали метаанализ для косвенного сравнения влияния предоперационной и послеоперационной химиотерапии у пациентов с операбельным раком легкого. Они включили 32 исследования (22 с послеоперационной и 10 с пери- или предоперационной химиотерапией), в которые были включены пациенты с НМРЛ IA-IV стадии. Результаты показали отсутствие различий в общей выживаемости и выживаемости, свободной от болезни.
Ранее мы обнаружили, что пациентов с НМРЛ возможно разделить на группы с высоким и низким риском развития гематогенных метастазов (ГМ) на основе оценки морфологических изменений в эпителии бронхов мелкого калибра, расположенных на расстоянии 3-5 см от первичной опухоли [15].
Представляет интерес анализ эффективности предоперационной терапии с нескольких позиций. Во-первых, какова эффективность комбинации НАХТ и интраоперационной лучевой терапии? Во-вторых, какова значимость клинических и морфологических характеристик НМРЛ для достижения положительного эффекта предоперационной терапии? И, наконец, зависит ли эффективность
предоперационной терапии НМРЛ от принадлежности пациентов к разным группам риска развития гематогенных метастазов. Данное исследование посвящено решению этих задач.
Материал и методы исследования
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
В исследование был включен 171 больной НМРЛ (T1-4N0-3M0). Гистологический диагноз рака легкого был поставлен в соответствии с классификацией аденокарциномы легкого IASLC/ ATS/ERS [16] и критериями ВОЗ [17] и был подтвержден иммуногистохимическим исследованием с использованием панели антител: TTf-1 (clone 8G7G3/1, Dako), Napsin А (Rabbit Polyclonal), p63 (Rabbit Polyclonal, Leica), СК7 (clone OV-TL 12/30, Dako), СЕА (clone AMT28, Dako) and СК20 (clone Ks 20.08, Dako). Срок наблюдения за пациентами составил 10 лет либо меньше, если пациент погиб.
Распространенность опухолевого процесса определяли согласно международной классификации по системе TNM [18]. Клинико-морфологические параметры пациентов с НМРЛ в зависимости от наличия или отсутствия гематогенных метастазов представлены в табл. 1.
В предоперационном периоде 52,6 % больных (90/171) получали НАХТ по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно 1 день/карбоплатин AUC 6 внутривенно 1 день. Проводилось 2-3 курса с интервалом в 3 нед. Во время проведения радикальной операции 41,1 % (3 7/90) пациентов однократно получали ИОЛТ в дозе 10-15 Гр.
В послеоперационном периоде 47,4 % (81/171) пациентов получили АХТ препаратами платины: 37,0 % (30/81) - винорелбин/карбоплатин, 32,1 % (26/81) - паклитаксел/карбоплатин, 23,5 % (19/81) - гемцитабин/карбоплатин, 4,9 % (4/81) -иринотекан/карбоплатин, 2,5 % (2/81) - этопозид/ цисплатин.
Для оценки варианта изменений бронхиального эпителия при НМРЛ исследовали фрагменты ткани удаленного легкого с бронхом мелкого калибра (d=0,5-2 мм), взятого на расстоянии 3-5 см от опухоли. Ткани опухоли фиксировали в 10 % нейтральном формалине в течение 24 ч, промывали смесью изопропанола и заливали в парафин. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Морфологический анализ проводили на световом микроскопе Axio Scope A1 (Carl Zeiss). Выявление базальноклеточной гиперплазии (БКГ), плоскоклеточной метаплазии (ПМ) и дисплазии (Д) в бронхиальном эпителии (рис. 2) проводили с использованием стандартных рекомендаций.
Все анализы проводились с использованием Prizm 9 (GraphPad, США). Различия между группами пациентов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, скорректированного критерия х2 Иейтса и точного критерия Фишера. Метод
Рис. 1. Дизайн исследования. Примечание: БКГ - базальноклеточная гиперплазия; Д - дисплазия; ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия; НАХТ - неоадъювантная химиотерапия; НМРЛ - немелкоклеточная карцинома легкого; МТС - метастазы;
ПМ - плоскоклеточная метаплазия Fig. 1. Study design. Note: BCH - basal cell hyperplasia; D - dysplasia; IORT - intraoperative radiation therapy; NAC - neoadjuvant chemotherapy; NSCLC - non small cell lung cancer; MTS - metastasis; SM - squamous cell metaplasia
Рис. 2. Различные типы изменений бронхиального эпителия: А - нормальный бронхиальный эпителий; B - базальноклеточная гиперплазия; C - плоскоклеточная метаплазия; D -дисплазия III степени. Окраска гематоксилином и эозином, ><200 Fig. 2. Normal bronchial epithelium and premalignant lesions: А - normal bronchial epithelium; B - basal cell hyperplasia; C - squamous cell metaplasia. D - dysplasia grade III. Hematoxylin-eosin staining, *200
Каплана-Мейера был использован для построения кривых выживаемости и расчета общей выживаемости и выживаемости без метастазов. Для проверки различий в выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для выявления факторов риска, связанных с выживаемостью. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Сопоставление вариантов морфологических изменений бронхов мелкого калибра, смежных с опухолью, с частотой развития гематогенных
метастазов позволило выделить группы высокого и низкого риска. По результатам проведенного исследования гематогенные метастазы НМРЛ были выявлены в 35,1 % (60/171) случаев. При плоскоклеточном раке они возникли у 39,4 % (41/104), а при аденокарциноме легкого - у 28,3 % (19/67); р=0,13) больных. Как при плоскоклеточном раке, так и при аденокарциноме легкого чаще всего гематогенные метастазы наблюдались тогда, когда в бронхах мелкого калибра определялась «изолированная» базальноклеточная гиперплазия (БКГ+ПМ-Д-), - 51,6 % (49/95). При других вариантах морфологических изменений бронхиального эпителия гематогенные метастазы отмечались
Таблица 1/Table 1
Клинико-патологические параметры больных НМРЛ Clinical and pathological parameters of patients NsCLC
Параметр/Parameter Число пациентов/Number of patients (n=171)
Пол/Gender
Муж/Males 143 (83,6 %)
Жен/Females 28 (16,4 %)
Возраст, лет/Age, years 57,8±6,3
Курение/Smoking
Да/Yes 128 (74,9 %)
Нет/No 43 (25,1 %)
Гистологический тип опухоли/Histology
Плоскоклеточный рак/Squamous cell carcer 107 (62,6 %)
Аденокарцинома/Adenocarcinoma 64 (37,4 %)
Стадия/Stage
IB 14 (8,2 %)
IIA 9 (5,3 %)
IIB 34 (19,9 %)
IIIA 84 (49,1 %)
IIIB 30 (17,5 %)
Размер опухоли/Титог size
Т1-2 51 (29,8 %)
Т3-4 120 (70,2 %)
Степень злокачественности/Grade of malignancy
G1 10 (5,9 %)
G2 104 (60,8 %)
G3 57 (33,3 %)
Синхронные лимфогенные метастазы/Lymphatic metastases
Да/Yes 82 (48,0 %)
Нет/No 89 (52,0 %)
Рецидив/ Relapse
Да/Yes 23 (13,5 %)
Нет/No 148 (86,5 %)
HAXT/NAC
Да/Yes 90 (52,6 %)
Нет/No 81 (47,4 %)
Эффект HAXT/NAC effect
Частичная регрессия/Partial Regression 34/90 (37,8 %)
Стабилизация/Stabilization 56/90 (62,2 %)
ИОЛТ/IORT
Да/Yes 37 (21,6 %)
Нет/No 134 (78,4 %)
Таблица 2/table 2
Частота развития гематогенных метастазов в зависимости от варианта лечения Frequency of distant metastases depending on treatment options
Метод лечения/Type of treatment Срок наблюдения/Observation period
2 года/2 years 5 лет/5 years 10 лет/10 years
НАХТ+ИОЛТ+/ NAC+IORT+ 1 (n=37) 0/37 (0 %) 5/37 (13,5 %) 9/37 (24,3 %)
р1-3=0,01 р^=0,06 р1_3=0,001
НАХТ+ИОЛТ/NAC+IORT- 2 (n=53) 2 1/53 (1,9 %) 14/53 (26,4 %) 18/53 (33,9 %)
р2-3=0,01 р^0,19 р1-2=0,81
HAXT-ИОЛT-/NAC-ЮRT- 3 (n=81) 12/81 (14,8 %) 24/81 (29,6 %) р2_3=0,84 33/81 (40,7 %) р2_3=0,47
CLINICAL sTuDIEs
у 14,5 % (11/76) пациентов (х2=25,52, р=0,0000, ОR=0,16 95 % С1 (0,07-0,36)).
При плоскоклеточном раке легкого гематогенные метастазы диагностировались в 78,1 % (32/41) случаев у больных группы с «изолированной» базальноклеточной гиперплазией (БКГ+ПМ-Д). У пациентов групп БКГ+ПМ+Д- и БКГ-ПМ-Д- в эпителии бронхов мелкого калибра отдаленные метастазы были выявлены в 7,3 % (3/41) случаев, (р=0,0000 по отношению к группе БКГ+ПМ-Д-). В группе больных с дисплазией, сочетающейся с плоскоклеточной метаплазией (БКГ-ПМ+Д+), гематогенные метастазы были диагностированы в 14,6 % (6/41) случаев.
Гематогенные метастазы аденокарциномы легкого также чаще всего наблюдались у больных с «изолированной» базальноклеточной гиперплазией бронхиального эпителия (БКГ+ПМ-Д-) в бронхах мелкого калибра - 89,5 % (17/19) случаев. При других вариантах морфологических изменений в бронхах мелкого калибра - БКГ+ПМ+Д- и БКГ-ПМ-Д- - гематогенные метастазы возникли в 10,5 % ((2/19); р=0,0000 по отношению к группе БКГ+ПМ-Д-) случаев.
Эффективность пред/интраоперационной терапии в профилактике гематогенных
метастазов НМРЛ
Результаты исследования показали профилактический эффект дооперационной терапии. Частоту возникновения гематогенных метастазов оценивали через 2 года, 5 и 10 лет наблюдения. В течение двух лет наблюдения гематогенные метастазы значимо реже наблюдались в группах пациентов, получивших комбинированную тера-
пию (НАХТ+ИОЛТ+) или только химиотерапию (НАХТ+ИОЛТ-). У пациентов, не получивших дооперационного лечения, гематогенные метастазы регистрировались уже в течение первых двух лет. Преимущество комбинированной терапии отмечалось и в течение пяти лет наблюдения: на уровне тенденции гематогенные метастазы встречались реже (13,5 %), чем в группах сравнения (26,4 и 29,6 %). Эффект терапии нивелировался через десять лет наблюдения (табл. 2).
Для оценки зависимости эффекта терапии от принадлежности пациентов к группам высокого и низкого риска метастазирования были сформированы группы наблюдения в зависимости от изменений бронхиального эпителия в мелких бронхах и от вида предоперационной терапии (табл. 3).
Через два года после лечения ГМ возникли у 7,6 % (13/171) больных НМРЛ. Чаще всего они были диагностированы у пациентов из группы с высоким риском прогрессирования (БКГ+ПМ-Д-). В группе БКГ+ПМ-Д- отдаленные метастазы возникли только у тех больных, которым не проводилась пред- и интраоперационная терапия (21,3 % (10/47). Однако у пациентов этой группы с высоким риском метастазирования, получивших либо неоадъювантную химиотерапию, либо сочетанную терапию, гематогенные метастазы отсутствовали (0 % (0/30) и 0 % (0/18) соответственно) (табл. 3). В группах низкого риска гематогенного мета-стазирования при сочетании базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии (БКГ+ПМ+Д-) обнаружен один случай (2,2 %) гематогенного метастазирования, причем когда какой-либо терапии не проводилось (5,9 % (1/17)). У пациентов с нормальным эпителием в бронхах
Таблица 3/table 3
Частота развития гематогенных метастазов НМРЛ через 2 года, 5 и 10 лет в зависимости от вида
терапии и вариантов морфологических изменений the frequency of development of hematogenous metastases of NsCLC after 2 years, 5 years and 10 years
Морфологические изменения/Morphological changes
Метод лечения/Type of therapy 2 года/2 years Рметод лечения/
БКГ+ПМ-Д-/ БКГ+ПМ+Д-/ БКГ-ПМ+Д+/ БКГ-ПМ-Д-/ BCH+SM-D- BCH+SM+D- BCH-SM+D+ BCH-SM-D-
Ptype of treatment
HAXT+^OTT+/NAC+IORT+ 0/18 0/15 0/1 0/3 p=1,0000
HAXT+^OTT-/NAC+IORT- 0/30 0/13 1/3 0/6 p=0,1085
HAXT-^OTT-/NAC-IORT- 10/47 1/17 1/7 0/11 p=0,2045
pran изменений/ptype of changes p=0,0033 p=0,4307 p=0,6850 p=1,0000
5 лет/5 years
HAXT+^OTT+/NAC+IORT+ 7/18 0/15 0/1 0/3 p=0,0278
HAXT+^OTT-/NAC+IORT- 12/30 0/13 1/3 0/6 p=0,0181
HAXT-^OTT-/NAC-IORT- 22/47 1/17 1/7 0/11 p=0,0007
p ,/p, f„ p=0,7745 p=0,4307 p=0,6850 p=1,0000
*тип изменении r type or changes r 7 r 7 r 7 r 7
10 лет/10 years
HAXT+^OTT+/NAC+IORT+ 9/18 0/15 0/1 0/3 p=0,0057
HAXT+^OTT-/NAC+IORT- 16/30 1/13 1/3 0/6 p=0,0074
HAXT-^OTT-/NAC-IORT-
Ртип изменений/руре of changes
24/47 2/17 5/7 2/11 p=0,0044
p=0,9704 p=0,4058 p=0,2795 p=0,4028
(БКГ-ПМ-Д-) гематогенные метастазы НМРЛ не наблюдались независимо от варианта терапии или ее отсутствия (табл. 3).
Через пять лет наблюдения ГМ возникли у 25,6 % (44/171) больных НМРЛ. В группе БКГ+ПМ-Д- отдаленные метастазы регистрировались в 46,8 % (22/47) случаев у тех больных, которым не проводилась пред- и интраоперационная терапия, у 40,0 % (12/30) больных, получивших только неоадъювантную химиотерапию, и у 38,8 % (7/18) - сочетанное лечение (табл. 3). В группе с дисплазией бронхиального эпителия в мелких смежных бронхах (БКГ-ПМ+Д+) появление гематогенных метастазов существенно не зависело от варианта терапии или ее отсутствия (табл. 3). В группах низкого риска при увеличении срока наблюдения до 5 лет новых случаев развития гематогенных метастазов обнаружено не было (табл. 3).
Через десять лет наблюдения гематогенные метастазы были выявлены уже у 35,1 % (60/171) больных НМРЛ. В группе БКГ+ПМ-Д- они возникали независимо от того, получали больные пред- и интраоперационную терапию или нет (НАХТ+ИОЛТ+ - 50,0 % (9/18) и НАХТ+ИОЛТ- -53,3 % (16/30), НАХТ-ИОЛТ- - 51,1 % (24/47), р=0,9704) (табл. 3). Аналогичная картина наблюдалась и в группе БКГ-ПМ+Д+ (р=0,2795) (табл. 3). В группе пациентов с низким риском гематогенного метастазирования (БКГ+ПМ+Д-) метастазы наблюдались только в 7,7 % (1/13) случаев, когда проводилась НАХТ без ИОЛТ, и в 11,7 % (2/17) - когда терапия не проводилась (НАХТ-ИОЛТ-). Через 10 лет в группе БКГ-ПМ-Д- отдаленные метастазы развились у 18,2 % (2/11) больных, которым терапию не проводили (НАХТ-ИОЛТ-). Следует подчеркнуть, что в группах пациентов с низким риском гематогенного ме-тастазирования (БКГ+ПМ+Д- и БКГ-ПМ-Д-) при
Рис. 3. Безметастатическая пятилетняя выживаемость больных НМРЛ в зависимости от варианта терапии Fig. 3. Five-year metastatic-free survival depending on the characteristics of the treatment of patients with NSCLC
проведении комбинированной предоперационной терапии через 10 лет гематогенные метастазы по-прежнему отсутствовали (табл. 3).
Таким образом, в группе низкого риска гематогенные метастазы возникают достоверно реже в течение 5 и 10 лет независимо от варианта пред/ интраоперационного лечения или его отсутствия. При этом оба варианта лечения (НАХТ+ИОЛТ+ и НАХТ+ИОЛТ-) эффективно уменьшают частоту появления гематогенных метастазов в группе высокого риска в течение первых 2 лет наблюдения по сравнению с группой, в которой терапии не было. Через 5 и 10 лет оба варианта терапии были не эффективны в предотвращении возникновения гематогенных метастазов в группе высокого риска метастазирования.
Оценка 5-летней безметастатической выживаемости подтверждает полезность НАХТ в комбинации с ИОЛТ или только НАХТ для увеличения длительности безметастатического периода по сравнению с группой, в которой лечение не проводилось (рис. 3).
Медиана пятилетней безметастатической выживаемости ни в одной группе не была достигнута. Лучшие показатели пятилетней безметастатической выживаемости (процент пациентов, не имеющих гематогенных метастазов на момент окончания наблюдения) были в группе больных, получавших комбинированную терапию (82,3 %), по сравнению с группами пациентов, получавших только НАХТ (69,2 %) или не получавших терапию (65,1 %) (р=0,0305).
Оценка значимости факторов прогноза
общей выживаемости при НМРЛ
Однофакторный анализ показал связь более короткой общей выживаемости пациентов с наличием гематогенных метастазов ((ОР(95 %ДИ) 3,60 (2,30-5,64), р=0,0000), отсутствием предоперационной НАХТ в комбинации с ИОЛТ (ОР(95 %ДИ) 2,75 (1,42-5,33), р=0,0024), стадией ША (ОР(95 %ДИ) 1,79 (1,01-5,04), р=0,0280), обнаружения в респираторном эпителии бронхов, смежных с опухолью, изолированной базальнокле-точной гиперплазии (ОР(95 %ДИ) 2,48 (1,01-6,14), р=0,0008). Причем предиктивная значимость комбинированной терапии в прогнозе лучшей общей выживаемости подтвердилась и в многофакторном анализе (табл. 4).
Графики выживаемости, построенные по методу Каплан-Майера, подтверждают связь указанных выше факторов прогноза с продолжительностью жизни пациентов с НМРЛ (рис. 4). Медиана общей выживаемости пациентов группы высокого риска не зависит от варианта терапии (НАХТ+ИОЛТ+ - 72 мес, НАХТ+ИОЛТ- - 65 мес и НАХТ-ИОЛТ— 60 мес). Оценка влияния вида терапии или ее отсутствия на длительность общей выживаемости в группе низкого риска
CLINICAL studies
Таблица 4/table 4
Однофакторный и многофакторный Кокс-регрессионный анализ связи клинических и патологических параметров с общей выживаемостью больных НМРЛ univariate and multivariate Cox regression analysis of the relationship of clinical and pathological parameters with overall survival of patients with NSCLC
Общая выживаемость/Overall survival
Признак/Feature Значение/Meaning Однофакторный/Univariate Мношфакгорный/Multifactorial
ОР/Hazard ratio (95 % ДИ/CI) Р1 ОР/Hazard ratio (95 % ДИ/CI) р2
Риск гематогенного метастазирования/ Risk for distant metastasis Низкий/Low Ref Ref
Высокий/High 2,02 (1,24-3,29) 0,0043 1,06 (0,75-1,32) 0,1156
Тип изменений в бронхах/ Type of bronchial changes БКГ-ПМ-Д-/ВСИ^М^- Ref Ref
БКГ+ПМ-Д-/BCH+SM-D- 2,48 (1,01-6,14) 0,0008 2,88 (0,90-9,17) 0,0636
БКГ+ПМ+Д-/BCH+SM+D- 1,79 (0,70-4,56) 0,7740 3,92 (0,93-12,01) 0,1488
БКГ-ПМ+Д+/BCH-SM+D+ 2,41 (0,81-7,19) 0,4594 1,94 (0,56-5,30) 0,7371
Гистотип/Histotype Плоскоклеточный рак/ Squamous cell cancer Ref Ref
Аденокарцинома/ Adenocarcinoma 1,19 (0,75-1,89) 0,4571 1,22 (0,70-2,12) 0,4813
Рецидивы/Relapse Нет/No Ref Ref
Да/Yes 1,08 (0,58-2,00) 0,7949 1,90 (0,77-4,65) 0,1571
Гематогенные метастазы/ Нет/No Ref Ref
Distant metastases Да/Yes 3,60 (2,30-5,64) 0,0000 3,79 (1,99-7,27) 0,0001
Метод лечения/ Type of treatment HAXT+^OTT+/NAC+IORT+ Ref Ref
HÄXT+^OTT-/NAC+IORT- 1,83 (0,89-3,74) 0,7087 1,99 (0,92-4,20) 0,6229
HÄXT-^OTT-/NAC-[ORT- 2,75 (1,42-5,33) 0,0024 3,23 (1,48-7,04) 0,0019
Пол/Gender Муж/Male Ref Ref
Жен/Female 0,47 (0,21-1,02) 0,0586 0,72 (0,28-1,79) 0,4810
Размер опухоли/ Т1-2 Ref Ref
Tumor size Т3-4 1,80 (0,67-2,23) 0,5091 1,39 (0,51-3,69) 0,3631
[B Ref Ref
[[А 1,14 (0,22-5,75) 0,7093 0,83 (0,12-5,68) 0,6352
Стадия/Stage [[B 0,84 (0,25-2,72) 0,5516 1,25 (0,37-4,19) 0,4661
[[[А 1,79 (1,01-5,04) 0,0280 1,86 (0,60-5,70) 0,2159
[[[B 0,87 (0,27-2,79) 0,6327 0,74 (0,21-2,54) 0,3276
Синхронные лимфогенные метастазы/ Lymphatic metastases Нет/No Ref Ref
Да/Yes 1,53 (0,98-2,36) 0,0564 0,67 (0,36-1,26) 0,2200
АХТ/АСТ Нет/No Ref Ref
Да/Yes 1,14 (0,74-1,77) 0,5361 0,77 (0,43-1,38) 0,3931
Статус курения/ Курит/Smoking Ref Ref
Smoking status Не курит/Non-smoking 1,62 (0,94-2,78) 0,0765 0,75 (0,43-1,31) 0,3172
Степень злокачественности/ Grade of malignancy 1-2 Ref Ref
3 1,21 (0,75-1,94) 0,3397 0,37 (0,09-1,42) 0,1295
Примечание: р1 - достоверность параметра в однофакторном анализе; р2 - достоверность параметра в многофакторном анализе.
Note: pt - significance of the parameter in univariate analysis, p2 - significance of the parameter in multivariate analysis.
Рис. 4. Общая выживаемость в группах больных НМРЛ с высоким и низким риском гематогенного метастазирования в зависимости от варианта терапии
Fig.4. Overall survival curves in groups of NSCLC patients with high and low risk of hematogenous metastasis, depending on the treatment option
подчеркивает значимость предоперационной терапии и особенно сочетания НАХТ и ИОЛТ. Медиана выживаемости в группах НАХТ+ИОЛТ+ и НАХТ+ИОЛТ- не была достигнута, а процент выживших на конец периода наблюдения составлял 58 и 59 % соответственно. В группе пациентов, не получавших терапии (НАХТ-ИОЛТ-), медиана общей выживаемости составляла 76 мес.
Эффективность адъювантной терапии в профилактике гематогенного метастазирования НМРЛ
Частота развития гематогенных метастазов НМРЛ не зависела от того, проводилась больным АХТ или нет, а в случаях ее проведения и от варианта терапии (рис. 5).
АХТ проводилась у 51,7 % (31/60) больных c гематогенными метастазами НМРЛ. В группе низкого риска метастазирования (БКГ-ПМ-Д-) АХТ проводилась в 45,0 % (9/20) случаев. ГМ возникли у 2/20 (10,0 %) больных, в одном из случаев проводилась АХТ, в другом - нет (рис. 5). В другой группе с низким риском развития гематогенных метастазов (БКГ+ПМ+Д-) АХТ проводили в 44,4 % (20/45) случаев. Отдаленные метастазы были обнаружены всего у 6,7 % (3/45) пациентов (в одном
случае АХТ не проводилась, и в двух она была проведена) (рис. 5).
В группе высокого риска развития гематогенных метастазов (БКГ+ПМ-Д-) АХТ проводилась у 51,6 % (49/95) больных. Отдаленные метастазы развились в 43,8 % (21/48) случаев, когда больным проводилась адъювантная химиотерапия, и в 59,5 % (28/47) - когда последней не было (рис. 5). Пациентам другой группы с высоким риском развития гематогенных метастазов (БКГ-ПМ+Д+) адъювантную химиотерапию провели в 45,5 % (5/11) случаев. Из них гематогенные метастазы развились в 40 % (2/5) случаев. У больных, которым АХТ не проводили, ГМ возникли у 66,7 % (4/6) человек. Очевидно, что независимо от принадлежности пациентов с НМРЛ к разным группам риска, выделенным по морфологическим изменениям респираторного эпителия в мелких бронхах, смежных с опухолью, адъювантная химиотерапия существенно не влияла на частоту развития гематогенных метастазов.
Обсуждение
Оценка эффективности предоперационной терапии для профилактики гематогенного метаста-зирования, с одной стороны, показала целесообраз-
Рис. 5. Частота гематогенного метастазирования в зависимости от варианта изменений эпителия бронхов и адъювантной химиотерапии Fig. 5. The frequency of hematog-enous metastasis depending on the variant of changes in the bronchial epithelium and adjuvant chemotherapy
ность использования сочетания НАХТ и ИОЛТ при НМРЛ, с другой - большое значение стратификации пациентов на группы низкого и высокого риска гематогенного метастазирования. Ограниченная ценность прогностического значения величины первичной опухоли и грэйда демонстрируется тем, что эти параметры не оказались среди факторов, связанных с общей выживаемостью. Результаты работы показали, что характер морфологических изменений респираторного эпителия в мелких бронхах, смежных с первичной опухолью, имеет более значимое и самостоятельное значение.
Профилактический эффект предоперационной и/или интраоперационной лучевой терапии зависел как от ее варианта, так и от принадлежности пациентов к группам низкого и высокого риска гематогенного метастазирования. Особенно отчетлива такая зависимость через 2 года после операции, хотя и через 5 лет она тоже прослеживается. Прежде всего, результаты показывают, что комбинация химио- и радиационной терапии эффективнее, чем одна химиотерапия, и что любой из этих вариантов терапии имеет преимущество в сравнении с группой, в которой терапия не проводилась.
Обращает внимание высокое прогностическое значение отсутствия каких-либо морфологических изменений в эпителии бронхов. Любой вариант примененной предоперационной терапии предотвращал развитие метастазов в этой группе, и только при отсутствии терапии они возникали у части больных через 5 лет наблюдения. Отсутствие морфологических изменений респираторного эпителия в обсуждаемой группе, по-видимому, является не только следствием меньшей выраженности воспаления в бронхах. Можно предположить, что в этой конститутивно обособленной группе пациентов воспаление, вызываемое патогенами, не склонно к хронизации и завершается при элиминации возбудителя. Параллельно с этим в эпителии завершаются проявления регенераторной гиперплазии респираторного эпителия и не складываются условия для его плоскоклеточной метаплазии и/ или дисплазии.
Важен результат оценки эффективности адъю-вантной терапии. Оказалось, что независимо от групп риска, определяемых по характеру морфологических изменений в эпителии мелких бронхов, назначение адъювантной терапии не вызвало уменьшения частоты возникновения гематогенных метастазов. То есть использованные варианты адъювантной терапии существенно не влияли на диссеминированные и «дремлющие» опухолевые клетки в местах будущих метастазов, как и на формирование метастатических ниш - микроокружения этих опухолевых клеток.
Отсутствие связи эффективности адъювант-ной терапии с принадлежностью к группам риска гематогенного метастазирования является дополнительным аргументом для обсуждения
механизмов различия эффектов предоперационной терапии в группах низкого и высокого риска. Очевидно, что эффективность предоперационной терапии связана с воздействием на первичную опухоль. Причем правомочна гипотеза, что имеет значение не только непосредственное повреждающее действие на опухолевые клетки, но и влияние на микроокружение и в целом на паренхиматозно-стромальные отношения. От микроокружения, как известно, зависят инвазив-ность и способность клеток к интравазации -первому звену метастатического процесса. Подобный взгляд позволяет объяснить вероятность наличия сложной цепи причинно-следственных отношений между эпителиально-мезенхимальными отношениями в мелких бронхах, расположенных вблизи опухоли, и риском гематогенного метаста-зирования НМРЛ.
Таким образом, выделение групп риска гематогенного метастазирования НМРЛ на основе оценки вариантов морфологических изменений в эпителии мелких бронхов, расположенных вблизи опухоли, позволяет прогнозировать общую выживаемость пациентов, а также оптимизировать терапию НМРЛ. Неоадъювантная химиотерапия, сочетан-ная с интраоперационным облучением, увеличивает общую выживаемость при НМРЛ в группе высокого риска. Проведение персонализированного пред- интраоперационного комбинированного химиолучевого лечения в группах пациентов с высоким риском развития гематогенных метастазов НМРЛ позволит эффективно проводить профилактику их развития. В то же время правомочно рассмотрение вопроса о необходимости оптимизации неоадъювантной и адъювантной терапии в группах с высоким риском для предотвращения метастази-рования через 5 и 10 лет, а у пациентов с низким риском более взвешенно определять показания для периоперационной химиотерапии. Важный результат исследования - обнаруженные закономерности характерны как для плоскоклеточного рака, так и для аденокарциномы легких.
Заключение
Проведенное исследование подтверждает известный в онкологии феномен высокой степени независимости собственно опухолевой и метастатической болезни. Действительно, при одной и той же нозологической форме - НМРЛ - наблюдается разделение на группы высокого и крайне низкого риска развития гематогенных метастазов. Для понимания сущности различий этих групп риска представляется наиболее перспективным изучение конститутивных особенностей иммуновоспали-тельных реакций, определяющих про- или про-тивометастатические эффекты микроокружения опухоли. Предстоит изучение фундаментальных механизмов, лежащих в основе разного течения опухолевой болезни и ассоциированных с характе-
ром морфологических изменений в респираторном эпителии мелких бронхов, смежных с первичной опухолью. Независимо от степени понимания механизмов, лежащих в основе различий групп высокого и низкого риска метастазирования, возможны,
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Uprety D., Mandrekar S.J., Wigle D., Roden A.C., Adjei A.A. Neoadjuvant Immunotherapy for NSCLC: Current Concepts and Future Approaches. J Thorac Oncol. 2020; 15(8): 1281-97. doi: 10.1016/j. jtho.2020.05.020.
2. SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics [Internet]. Surveillance Research Program, National Cancer Institute. URL: https://seer.cancer.gov/explorer/. [Cited 2021 Sep 27].
3. Goldstraw P., Crowley J., Chansky K., Giroux D.J., Groome P.A., Rami-Porta R., Postmus P.E., Rusch V., SobinL.; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007; 2(8): 706-14. doi: 10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a. Erratum in: J Thorac Oncol. 2007; 2(10): 985.
4. Le Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: where is it going? Ann Oncol. 2010; 21(7): 196-8. doi: 10.1093/annonc/mdq376.
5. Albain K.S., Swann R.S., Rusch V.W., Turrisi A.T., Shepherd FA., Smith C., Chen Y., Livingston R.B., Feins R.H., Gandara D.R., Fry W.A., Darling G., Johnson D.H., Green M.R., Miller R.C., Ley J., Sause W.T., Cox J.D. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374(9687): 379-86. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60737-6.
6. van Meerbeeck J.P., Kramer G.W., Van Schil P.E., Legrand C., Smit E.F., Schramel F., Tjan-Heijnen V.C., Biesma B., Debruyne C., van Zandwijk N., Splinter T.A., Giaccone G.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(6): 442-50. doi: 10.1093/jnci/djk093.
7. Eberhardt W.E., Pöttgen C., Gauler T.C., Friedel G., Veit S., Heinrich V., Welter S., Budach W., Spengler W., Kimmich M., Fischer B., Schmidberger H., De Ruysscher D., Belka C., Cordes S., Hepp R., Lütke-BrintrupD., LehmannN., SchulerM., JöckelK.H., Stamatis G., StuschkeM. Phase III Study of Surgery Versus Definitive Concurrent Chemoradio-therapy Boost in Patients With Resectable Stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer After Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE). J Clin Oncol. 2015; 33(35): 4194-201. doi: 10.1200/JCO.2015.62.6812.
8. Johnstone D.W., Byhardt R.W., Ettinger D., Scott C.B. Phase III study comparing chemotherapy and radiotherapy with preoperative chemotherapy and surgical resection in patients with non-small-cell lung cancer with spread to mediastinal lymph nodes (N2); final report of RTOG 89-01. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(2): 365-9. doi: 10.1016/s0360-3016(02)02943-7.
9. Ren Z., Zhou S., Liu Z., Xu S. Randomized controlled trials of induction treatment and surgery versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIA-N2 NSCLC: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2015; 7(8): 1414-22. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.08.14.
10. Pöttgen C., Eberhardt W., Stamatis G., Stuschke M. Definitive radiochemotherapy versus surgery within multimodality treatment in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) - a cumulative meta-analysis of the randomized evidence. Oncotarget. 2017; 8(25): 41670-8. doi: 10.18632/ oncotarget.16471.
11. ЛактионовК.К., АртамоноваЕ.В., Борисова Т.Н., БредерВ.В., Бычков Ю.М., Владимирова Л.Ю., Волков Н.М., Ергнян С.М., Жаби-на А.С., Кононец П.В., Кузьминов А.Е., ЛевченкоЕ.В., Малихова О.А., Маринов Д.Т., Миллер С.В., Моисеенко Ф.В., МочальниковаВ.В., Новиков С.Н., Пикин О.В., Реутова Е.В., Родионов Е.О., Сакаева Д.Д.,
с одной стороны, повышение эффективности профилактики в группе высокого риска и, с другой стороны, значимое улучшение качества жизни в группе с низким риском метастазирования благодаря неназначению химиотерапии последним.
СеменоваА.И., Смолин А.В., СотниковВ.М., Тузиков С.А., ТуркинИ.Н., Тюрин И.Е., Чхиквадзе В.Д., Колбанов К.И., Черниченко А.В., Феден-ко А.А., ФилоненкоЕ.В., НевольскихА.А., Иванов С.А., ХайловаЖ.В., Геворкян Т.Г., Бутенко А.В., Гильмутдинова И.Р., Гриднева И.В., ЕремушкинМ.А., ЗерноваМ.А., КаспаровБ.С., Ковлен Д.В., Кондрать-ва К.О., Кончугова Т.В., Короткова С.Б., Крутов А.А., Обухова О.А., ПономаренкоГ.Н., Семиглазова Т.Ю., СтепановаА.М., ТкаченкоГ.А., ХуламхановаМ.М. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Современная Онкология. 2021; 23(3): 369-402. [Laktionov K.K., Artamonova E.V., Borisova T.N., Breder V.V., Bychkov Iu.M., Vladimiro-va L.Iu., Volkov N.M., Ergnian S.M., Zhabina A.S., Kononets P.V., Kuz 'minovA.E., LevchenkoE. V., Malikhova O.A., MarinovD. T., Miller S. V., Moiseenko F. V., Mochal 'nikova V.V., Novikov S.N., Pikin O. V, Reutova E. V, RodionovE.O., SakaevaD.D., SemenovaA.I., Smolin A.V., Sotnikov V.M., Tuzikov S.A., Turkin I.N., Tiurin I.E., Chkhikvadze V.D., Kolbanov K.I., Chernichenko A.V., Fedenko A.A., Filonenko E.V., Nevol'skikh A.A., Ivanov S.A., Khailova Zh.V., Gevorkian T.G., Butenko A.V., Gil'mutdino-va I.R., Gridneva I.V., Eremushkin M.A., Zernova M.A., Kasparov B.S., Kovlen D.V., Kondrat'eva K.O., Konchugova T.V., Korotkova S.B., Kru-tovA.A., Obukhova O.A., Ponomarenko G.N., Semiglazova T.Iu., Stepano-va A.M., Tkachenko G.A., Khulamkhanova M.M. Malignant neoplasm of the bronchi and lung: Russian clinical guidelines. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (3): 369-402. (in Russian).] doi: 10.26442/1815143 4.2021.3.201048.
12. Zheng Y., JaklitschM.T., BuenoR. Neoadjuvant Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2016; 25(3): 567-84. doi: 10.1016/j.soc.2016.02.010.
13. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis of individual participant data. Lancet. 2014; 383(9928): 1561-71. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62159-5.
14. Lim E., Harris G., Patel A., Adachi I., Edmonds L., Song F. Pre-operative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: systematic review and indirect comparison meta-analysis of randomized trials. J Thorac Oncol. 2009; 4(11): 1380-8. doi: 10.1097/JT0.0b013e3181b9ecca.
15. Pankova O.V., Tashireva L.A., Rodionov E.O., Miller S.V., Tuzi-kov S.A., Pismenny D.S., Gerashchenko T.S., Zavyalova M.V., Vtoru-shin S.V., Denisov E.V., Perelmuter V.M. Premalignant Changes in the Bronchial Epithelium Are Prognostic Factors of Distant Metastasis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Front Oncol. 2021; 11: 771802. doi: 10.3389/fonc.2021.771802.
16. Travis W.D., BrambillaE., NoguchiM., Nicholson A.G., Geisinger K., Yatabe Y., Ishikawa Y., Wistuba I., Flieder D.B., Franklin W., Gazdar A., Hasleton P.S., Henderson D.W., Kerr K.M., Nakatani Y., Petersen I., Roggli V., Thunnissen E., Tsao M. Diagnosis of lung adenocarcinoma in resected specimens: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med. 2013; 137(5): 685-705. doi: 10.5858/arpa.2012-0264-RA.
17.NicholsonA.G., TsaoM.S., Beasley M.B., BorczukA.C., BrambillaE., Cooper W.A., Dacic S., Jain D., Kerr K.M., Lantuejoul S., Noguchi M., Papotti M., Rekhtman N., Scagliotti G., van Schil P., Sholl L., Yatabe Y., YoshidaA., Travis W.D. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. J Thorac Oncol. 2022; 17(3): 362-87. doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.003.
18. SobinL.H., GospodarowiczM.K., WittekindC. TNM classification of malignant tumors [Internet]. New York: Wiley-Blackwell. URL: http:// www.uicc.org/sites/main/files/private/TNM_Classification_of_Malig-nant_Tumours_Website_15%20MAy2011.pdf. [cited 2022 Jun 30].
Поступила/Received 07.07.2022 Одобрена после рецензирования/Revised 05.10.2022 Принята к публикации/Accepted 24.10.2022
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Панкова Ольга Владимировна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: pancova@oncology.tomsk.ru. SPIN-код: 3355-7118. Researcher ID (WOS): C-8216-2012. Author ID (Scopus): 6603043604. ORCID: 0000-0002-5510-1808.
Таширева Любовь Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г Томск, Россия). SPIN-код: 4371-5340. Researcher ID (WOS): C-8222-2012. Author ID (Scopus): 55234960400. ORCID: 0000-0003-2061-8417.
Родионов Евгений Олегович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 7650-2129. Researcher ID (WOS): B-7280-2017. Author ID (Scopus): 57189622130. ORCID: 0000-0003-4980-8986.
Миллер Сергей Викторович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения торакальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 6510-9849. Researcher ID (WOS): C-8970-2012. Author-ID (Scopus): 56525429400. ORCID: 0000-0002-5365-9840.
Геращенко Татьяна Сергеевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории биологии опухолевой прогрессии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 7900-9700. ORCID 0000-0002-7283-0092.
Письменный Дмитрий Сергеевич, кандидат медицинских наук, врач клинико-лабораторной диагностики отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 7441-0790. ORCID: 0000-0001-8973-8439. Завьялова Марина Викторовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 1229-0323. Researcher ID (WOS): C-8580-2012. Author ID (Scopus): 36711031100. ORCID: 0000-0001-9429-9813.
Денисов Евгений Владимирович, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией биологии опухолевой прогрессии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 9498-5797. ORCID: 0000-0003-2923-9755.
Перельмутер Владимир Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 6252-5319. Researcher ID (WOS): C-8227-2012. Author ID (Scopus): 8091317300. ORCID: 0000-0002-7633-9620.
ВКЛАД АВТОРОВ
Панкова Ольга Владимировна: разработка концепции, проекта и дизайна работы, написание черновика статьи. Таширева Любовь Александровна: статистическая обработка результатов исследования. Родионов Евгений Олегович: набор клинического материала, анализ научной работы.
Миллер Сергей Викторович: набор клинического материала, анализ научной работы; критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Геращенко Татьяна Сергеевна: анализ научной работы, написание черновика статьи. Письменный Дмитрий Сергеевич: обзор материала, поиск и анализ источников литературы. Завьялова Марина Викторовна: редактирование статьи, обсуждение результатов исследования. Денисов Евгений Владимирович: редактирование статьи, обсуждение результатов исследования.
Перельмутер Владимир Михайлович: руководство научной работой; критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Финансирование
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект №«20-75-10060). Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
about the authors
Olga V. Pankova, DSc, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8216-2012. Author ID (Scopus): 6603043604. ORCID: 0000-0002-5510-1808.
Liubov A. Tashireva, MD, PhD, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8222-2012. Author ID (Scopus): 55234960400. ORCID: 0000-0003-2061-8417.
Evgeniy O. Rodionov, MD, PhD, Senior Researcher, Thoracic Oncology Department, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): B-7280-2017. Author ID (Scopus): 57189622130. ORCID: 0000-0003-4980-8986.
Sergey V. Miller, MD, DSc, Leading Researcher, Thoracic Oncology Department, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8970-2012. Author-ID (Scopus): 56525429400. ORCID: 0000-0002-5365-9840.
Tatiana S. Gerashchenko, MD, PhD, Researcher, Laboratory of Cancer Progression Biology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). ORCID 0000-0002-7283-0092.
Dmitry S. Pismenny, MD, PhD, doctor of clinical and laboratory diagnostics, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). ORCID: 0000-00018973-8439.
Marina V. Zavyalova, MD, DSc, Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8580-2012. Author ID (Scopus): 36711031100. ORCID: 0000-0001-9429-9813.
Evgeny V. Denisov, PhD, Head of Laboratory of Cancer Progression Biology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). ORCID 0000-0003-2923-9755
Vladimir M. Perelmuter, MD, Professor, Chief Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8227-2012. Author ID (Scopus): 8091317300. ORCID: 0000-0002-7633-9620.
AUTHOR CONTRIBUTION
Olga V. Pankova: design and concept of the study, drafting of the manuscript.
Liubov A. Tashireva: statistical data analysis.
Evgeniy O. Rodionov: clinical data collection, data analysis.
Sergey V. Miller: clinical data collection, data analysis, critical review with valuable intellectual content. Tatiana S. Gerashchenko: data collection and analysis, drafting of the manuscript. Dmitry S. Pismenny: data collection and analysis.
Marina V. Zavyalova: editing of the manuscript, discussion of the study results. Evgeny V. Denisov: editing of the manuscript, discussion of the study results.
Vladimir M. Perelmuter: supervision, data analysis, critical review with valuable intellectual content Funding
The study was supported by a grant from the Russian Science Foundation (№20-75-10060). Conflict of interests
The authors declare that they have no conflict of interest.
