CC BY
75
УДК 618.19-006.6-092.9:615.277.3.015.21:616-08-59
М.С. Калишьян1, Л.А. Седакова1, Н.Т. Райхлин1, Е.М. Трещалина1, Е.В. Лукашева2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕОАДЪЮВАТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
ПО СХЕМЕ АДРИАМИЦИН+ЦИКЛОФОСФАМИД
В СОЧЕТАНИИ С БИНАРНОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМОЙ
ТЕРАФТАЛ + АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
НА МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ МЫШЕЙ CA-755
1РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
2Российский университет дружбы народов, Москва
Контактная информация:
Калишьян Михаил Сергеевич, ведущий ветеринарный врач лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)517-32-35 e-mail: [email protected]
Статья поступила: 16.03.2009 г., принята к печати: 23.09.2009 г.
Резюме
В опытах на мышиной развившейся солидной аденокарциноме молочной железы Са-755 (РЭ+) изучена возможность повышения эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме адриамицин+циклофосфамид (adriamycin+cyclophosphamide, АС) с использованием каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (ТФ+АК). Сравнительная оценка эффективности трехкомпонентной схемы АС+ТФ+АК проведена по стандартным критериям под контролем переносимости и лечебного патоморфоза в опухоли. Наше исследование показало, что проведение 2 циклов неоадъювантной химиотерапии АС+ТФ+АК (химиотерапия - первая) позволяет получить достоверно более высокий циторедуктивный эффект с выраженным лечебным патоморфозом.
Ключевые слова: модель РМЖ Са-755, АС+ТФ+АК, неоадъювантная химиотерапия, эффективность, переносимость, лечебный патоморфоз.
M.S. Kalishyan1, L.A. Sedakova1, H.T. Raichlin1, H.M. Treshalina1, E.V. Lukasheva2
EFFICACY OF ADRIAMYCIN+CYCLIPHOSPHAMIDE (AC) REGIME
OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN COMBINATION WITH BICATALYTIC SYSTEM
TERAPHTAL + ASCORBIC ACID BY THE TREATMENT
ON MURINE BREAST CANCER CA-755
'N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
2Russian University of Peoples Friendship, Moscow
Abstract
Potential increasing efficacy of neoadjuvant therapy with АС (adriamicyn+cyclophosphamide) plus binary catalytic system (BCS) Teraphtal+Ascorbic acid (TF+AA) against solid murine mammary adenocarcinoma Ca-755 (ER+) was evaluated. Compared value of triple regime with АС+BCS effectivity was observed using standard criteria, well tolerance control and therapeutic pathomorphosis (TP) in tumor. As a result of this investigations the significant efficacy and TP for 2 cycles with triple regime .4C+BCS was demonstrated.
Key words: mammary adenocarcinoma Ca-755, adriamicyn+cyclophosphamide, teraphtal+ascorbic acid, neoadjuvant regime, efficacy, tolerance, therapeutic pathomorphosis.
Введение
Неоадъювантная химиотерапия РМЖ проводится для достижения операбельности местно-распространенных опухолей больших размеров, а также для снижения риска отдаленного метастазирования. Об эффективности терапии судят по уменьшению (циторедукции) образования и наличию значимого лечебного патоморфоза ткани опухоли. Схема АС является одним из стандартов лечения РМЖ и применяется в виде двух циклов лечения до операции. Ожидаемое побочное действие АС - кардиотоксичность, связанная с адриамицином, и гематотоксичность, характерная для циклофосфамида. Эскалация дозы адриамицина невозможна из-за его лимитирующей кардиотоксичности, поэтому модификация AC возможна только путем замены компонентов на препараты с иным профилем токсичности [10; 11-13; 18].
БКС ТФ+АК, компоненты которой в отличие от таковых АС не имеют лимитирующей токсичности [1; 3; 7; 8; 14; 16], при экспериментальном изучении на модели аденокарциномы молочной железы мышей Са-755 показали значимую противоопухолевую активность как в монорежиме, так и для повышения эффективности А или С [9].
При клиническом изучении БКС у пациенток РМЖ с исчерпанными возможностями специфической терапии наблюдались длительные периоды стабилизации процесса [8]. Перечисленные сведения послужили основанием для изучения возможности включения БКС в неоадъювантную схему ПХТ АС.
Цель исследования - повышение эффективности предоперационного лечения РМЖ за счет включения каталитической системы БКС в стандартную схему АС.
Задачи исследования
1. Оптимизация дозового режима препаратов под контролем переносимости.
2. Выбор последовательности применения комбинатов.
3. Оценка эффективности курсового лечения.
Материалы и методы
Животные
В опытах использовали мышей-самок С57В16 массой тела не менее 18 г из питомника РАМН «Столбовая». Животных содержали в виварии отдела лабораторных животных РОНЦ с естественным освещением на брикетированном корме и постоянном доступе к воде. Перед лечением мышей распределяли на группы (п = 7-10). В качестве групп сравнения использованы мыши, получавшие адекватную монотерапию или комбинированную химиотерапию АС. Одну группу оставляли без специфического лечения и считали контрольной (п = 8-10).
Модель опухоли
Выбор модели для изучения основан на известных данных о том, что чувствительность РМЖ к неоадъювантной терапии в клинике связана с наличием рецепторов гормонов [2]. Нами использована развившаяся солидная слабо гормонозависимая аденокарцинома молочной железы Са-755, которую трансплантировали мышам подкожно взвесью клеток в питательной среде 199 по стандартной методике [15; 17].
Подтверждение гормонального статуса модели
До лечения в опухоли верифицировано содержание рецепторов эстрогенных гормонов по стандартной методике. Исследование выполнено проф. Е.С. Герштейн. Получение одинаковых результатов обеспечено взятием материала в утренние часы с учетом циркадных ритмов РЭ [4-6].
Препараты
Адриамицин (Адр, адриабластин или Докс, доксорубицин, Эбеве, Польша) и циклофосфамид (ЦФ, циклофосфан, Лэнс, РФ) вводили мышам в
0,9%-ном растворе натрия хлорида внутрибрюшин-но (в/б) однократно в диапазоне эффективных переносимых доз.
ТФ (окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта натриевая соль, ФГУП «гНц НИОПИК») и АК (официнальный 5%-ный раствор аскорбиновой кислоты) вводили однократно внутривенно (в/в) последовательно с интервалом 1 ч в эффективных переносимых дозах. В группах комбинированного лечения препараты вводили в разной последовательности в ранее подобранных дозах. При проведении одного цикла лечения средний объем опухолевого узла составлял 0,5-0,7 см3. При проведении 2 циклов лечения объем опухоли к первому циклу составлял 0,2-0,3 см3. Интервал между циклами - 6 дней. Такой график лечения выполнен в связи с высоким темпом роста опухоли у мышей.
Оценка противоопухолевого эффекта
Об эффективности лечения судили по скорости роста опухоли и регрессии опухолевых узлов в сравниваемых группах. Скорость роста определяли по времени удвоения объема опухоли «т», для чего в разные сроки опухоли измеряли в 3 перпендику-
лярных диаметрах и рассчитывали средний объем Vcp (мм ) = а х b х с. Затем вычисляли Vt/V0 и графическим способом определяли «т» в сравниваемых группах. Регрессию опухолевого узла определяли по коэффициенту эффективности (К), который вычисляли как соотношение «т» в исследуемой группе по отношению к группе сравнения.
Оценка лечебного патоморфоза
Верификацию циторедуктивного действия проводили по степени лечебного патоморфоза, для чего у части мышей (n = 3-5) опухоли удаляли в сроки измерения объема и подвергали гистологическому исследованию при стандартной окраске срезов гематоксилин-эозином. Срезы просматривали в микроскопе «Поливар», Австрия.
Завершение опыта
Наблюдение продолжали до 2-кратного или 5-кратного увеличения опухолей в контрольной группе, после чего мышей умерщвляли передозировкой эфирного наркоза.
Оценка переносимости
О переносимости лечения судили по состоянию и поведению животных, а также по ожидаемой гибели от токсичности. Павших или умерщвленных в конце опыта мышей подвергали аутопсии для визуального определения патологических изменений внутренних органов.
Статистическая обработка
Полученные данные подвергали статистической обработке по методу Фишера-Стьюдента в модификации Р.Б. Стрелкова, рассчитывая доверительные интервалы средних сравниваемых величин. Достоверными считали различия при p 0,05.
Результаты и обсуждение
Число эстрогенных рецепторов на клетках Са-755
Как видно из табл. 1, в достаточно большой группе наблюдений (n=22) число РЭ в Са-755 в утренние часы (минимальная гормональная активность) существенно колеблется и составляет от 10,0 до максимального значения 16,5 фмоль/мг, среднее значение показателя 10,4±1,3 фмоль/мг. Уровень РЭ соответствует описанному в литературе [4]. Полученные данные подтверждают наличие гормональной чувствительности Са755.
Эффективность неоадъювантной ХТ по схеме АС (1 цикл)
Поскольку ранее эффективность АС в не-оадъювантном режиме на развившейся Са-755 не изучалась, сначала были определены эффективные и переносимые дозы АС для сочетания с БКС.
Лечение начато на 10-е сутки при стартовом объеме опухоли Vcp = 622-685 мм3 по схеме: Докс в дозах 4 или 8 мг/кг, ЦФ - 100 или 200 мг/кг одновременно последовательно. Выбранный для комбинированной химиотерапии дозовый диапазон АС и изменения V опухоли представлены в табл. 2; где:
V Т
V = —— ; K = —— (1 - опыт; 2 - контроль)
отн тл _
0 1 2
Видно, что эффективность и переносимость схемы АС различна и прямо зависит от величины примененных доз препаратов.
При использовании полных доз комбинантов результатом лечения является регрессия опухолевых узлов на 3G-5G % и последующая длительная задержка роста, при которой опухоли растут почти в 4 раза медленнее контроля и не достигают 2-кратного увеличения размера в течение 2 недель (К=З,7). В случае использования половинных доз комбинантов регрессия опухоли составляет 2G %, но длительность задержки роста опухоли остается высокой, о чем свидетельствует 3-кратное пролонгирование времени удвоения опухоли, К=З,1. Переносимость лечения по схеме АС в половинных дозах удовлетворительная, все мыши перенесли лечение без изменения поведения и состояния, выраженных побочных эффектов или гибели от токсичности не наблюдали. Схема АС в полных дозах оказалась высокотоксичной для мышей с Са-755: 2 из 7 пали на S-е сутки после лечения, Таким образом, для комбинации с ТФ+АК выбраны эффективные дозы АС 4,G+lGG мг/кг.
Эффективность неоадъювантной ХТ по схеме АС+БКС (1 цикл)
Мышей с развившейся Са755 делили на следующие группы:
1. Основные группы:
1.1. ТФ в/в 3G мг/кг+1 ч+АК в/в бб мг/кг+ 1 ч+Докс 5 мг+ЦФ 1GG мг/кг одновременно последовательно.
1.2. Докс 5 мг+ЦФ 1GG мг/кг одновременно последовательно+1 ч+ТФ в/в 3G мг/кг+
1 ч+АК в/в бб мг/кг.
2. Контроль эффективности Докс 5 мг в/б х1.
3. Контроль эффективности ЦФ 1GG мг/кг в/б х1.
4. Контроль эффективности ТФ в/в+1 ч+АК в/в 3G+66 мг/кг.
5. Контроль эффективности ЦФ 1GG мг/кг+Докс 5 мг/кг одновременно последовательно.
6. Контроль роста опухоли. В/в физ. раствор.
Результаты лечения с введением сначала каталитической системы ТФ+АК, полученные при лечении опухолей размером Vcp=765 2SS мм3, представлены в табл. З.
Выявлено, что эффективны на развившейся Са-755 были комбинация АС и одна каталитическая система, но уровень эффекта БКС был вдвое ниже такового при применении стандартной схемы химиотерапии. Сочетание БКС с АС при введении каталитической системы первой не привело к увеличению эффекта лечения. Полученный результат подтверждает выявленную ранее in vitro способность ТФ снижать чувствительность клеток к Докс [Т. А. Сидорова, неопубликованные данные].
Следующий опыт проведен с изменением последовательности введения комбинантов. Мышей с Са-755 для опыта готовили следующим образом. На lG-е сутки из 6G мышей, которым прививали опухоль, отобрали 4G с опухолями, достигшими среднего объема Vcp 7GG смЗ, после чего разделили на группы по 1G в каждой.
Основная группа: животные получали тройное сочетание АС+БКС; сначала одновременно последовательно вводили Докс+ЦФ, затем через 1 ч вводили ТФ и еще через 1 ч - АК. Группы контроля эффективности лечения: мыши получали каждый из комбинантов Докс+ЦФ или БКС. В одной группе (контроль роста опухоли) мышей получала в/в однократно физиологический раствор хлористого натрия.
Всего в опыте было 4 группы мышей со стартовым объемом опухолей Vcp=765 2SS мм3. Результаты лечения представлены в табл. 4 и 5.
Видно, что в основной группе мышей, получивших последовательно химиотерапию АС, а затем каталитическую систему, на 4-8 сутки после лечения достигнут существенный достоверный противоопухолевый эффект. ТРОтах = 80%(р 0,05). Переносимость терапии при этом была удовлетворительной, гибели от токсичности не наблюдали. Контроль эффективности комбинантов показал более низкие результаты, максимальное значение которых не имело достоверных отличий от контроля: при применении АС или БКС в адекватных дозах ТРОтах = 63 - 66 % (р 0,05).
Оценка эффективности тройной комбинации по изменению скорости роста опухоли проведена в сравнении с контролем без лечения, где удвоение стартового объема опухоли (У0=766±288 мм3) произошло к 11 суткам ( =11). В основной группе после лечения АС+БКС удвоение стартового объема опухоли (У0=780±232 мм3) наблюдали к 16 суткам (т=16), К=1,45. В группе контроля эффективности комбинантов АС или БКС при стартовых объемах опухолей У0=788±266 мм3 и 780±255 мм3 соответственно удвоение размеров опухоли наступило к 14 суткам (т=14), что мало отличается от контроля, К=1,27.
Полученные результаты позволили считать, что эффективность 1 цикла неоадъювантной комбинированной химиотерапии АС+БКС развившейся Са-755 зависит от последовательности введения комбинантов. При проведении лечения необходимо, чтобы каталитическая система была введена последней, т.е. после завершения стандартной химиотерапии. При этом достигается достоверное усиление противоопухолевого эффекта при удовлетворительной переносимости лечения. Указанная последовательность введения препаратов была использована при проведении двух циклов лечения. Проведение длительного лечения АС+БКС на этой модели было возможно только при более раннем начале первого цикла.
Эффективность неоадъювантной ХТ Са-755 по схеме АС+ТФ+АК (2 цикла)
Проведено 2 цикла лечения по схеме АС+ТФ+АК с интервалом 6 дней. Последовательность введения: Докс, через 15 мин ЦФ, затем через 30 мин ТФ, через 1 ч АК.
В опыте были следующие группы:
1. Основная группа:
Докс 3 мг/кг в/б + ЦФ 200 мг/кг в/б + БКС (30+66 мг/кг) в/в.
2. Контроль эффективности химиотерапии:
Докс 3 мг/кг в/б + ЦФ 50 мг/кг в/б.
3. БКС (30+66 мг/кг) в/в.
4. Контроль роста опухоли, в/в физ. раствор.
Лечение начинали на 10-е сутки после перевивки опухоли при достижении Уер=288-314 мм3. Оценку противоопухолевого эффекта проводили на 4-е сутки после первого и второго циклов лечения и на 9-е сутки после второго цикла лечения. Верификация лечебного патоморфоза проведена на 4-е сутки после 2 цикла, для чего у 3 мышей из каждой группы опухоли удаляли, фиксировали в нейтральном формалине и подвергали патоморфологическому исследованию.
В результате установлено, что в основной группе животных, получивших лечение АС+БКС, уже сразу после окончания 1 цикла лечения достигнуто достоверное ингибирование роста опухоли: ТРО=66 % (р 0,05), а после 2 цикла время удвоения опухоли было пролонгировано в 3,3 раза: т=6,5, К=3,3 (табл. 6).
Контроль эффективности комбинантов АС и ТФ+АК показал, что несмотря на относительно небольшие опухоли и интенсификацию лечения (2 цикла) эффективность по показателю ТРО была невысокой и отмечалась только после 2 цикла лечении, ТРОтах = 68 и 55 % соответственно. Скорость роста опухоли в этих группах отставала от контроля не более чем в 2 раза, о чем свидетельствуют, <13,0 дней, К<2,5.
Переносимость всех видов лечения была удовлетворительной, каких-либо побочных эффектов или гибели от токсичности не наблюдали.
Оценка лечебного патоморфоза
Контроль роста опухоли показан на рис. 1 (А и Б). Опухоль состоит из различной величины полиморфных клеток. Ядра гиперхромные, округлоовальной формы, крупные. Опухолевые клетки образуют солидно-железистоподобного характера дольки неправильной или округлой формы. Местами в дольках или между ними видны кровеносные сосуды. Площадь некрозов у разных мышей контрольной группы колеблется.
У одной мыши она составляет 5 - 10 %, у другой 20 - 30 %, у третьей - 30 - 40 % (в среднем 10 - 40 %) площади среза. Митозы составляют 1 - 3 %, апоптоз - 0,3 - 0,5 %. Строма в опухоли развита слабо. Иногда в опухоли встречается выраженная лимфоидная инфильтрация.
АС+БКС рис. 2 (А-В). В опухоли преобладают дольки с железистоподобными структурами. Опухолевые клетки полиморфные с гиперхромны-ми ядрами. Характерной особенностью опухолей этой группы является наличие в них массивных, иногда тотальных некрозов, занимающих 90-95 % площади среза. Опухолевая ткань сохранилась в отдельных участках по периферии новообразования в виде мелких очагов. В этих местах на границе с некрозом видны клетки с признаками апоптоза, их количество в таких участках иногда составляет до 12 %. Митозы составляют 1-1,5 %.
АС (рис. 3). В опухоли у 2 мышей некрозы составляют до 80 % площади среза, у 1 мыши - в пределах 60 %. Митозы до 2 %, число клеток с признаками апоптоза в пределах 5-7 % располагаются главным образом на границе с некрозами. Сохранившиеся участки опухоли имеют дольчатое строение, клетки полиморфные с гиперхромными ядрами.
БКС (рис. 4). Некрозы в опухоли не превышают 50 % площади среза. Митозы у разных мышей от 0,5 до 2 %. Число клеток с признаками апоптоза составляет 2 - 5 % в участках на границе с некрозами. Местами опухоль состоит из округлых или неправильной формы долек, местами с железистоподобными структурами. Опухолевые клетки полиморфные, ядра гиперхромные.
Данные патоморфологического исследования свидетельствуют о том, что при эффективной неоадъювантной химиотерапии АС+БКС в опухоли Са-755 значимо, до 90-95 % площади среза, увеличивается зона некроза и, в отдельных участках, возрастает число клеток с признаками апоптоза до 12 %, что соответствует лечебному патоморфозу Ш-1У степени.
Одна химиотерапия АС вызывает гибель опухолевых клеток преимущественно путем некроза, доля которого достигает 80 %, доля клеток с признаками апоптоза не превышает 5 %.
Терапия БКС, в отличие от АС, вызывает гибель клеток преимущественно путем апоптоза, доля которого достигает 10-12 %, тогда как площадь некроза не превышает 50 %.
Полученные результаты показали, что при сочетании АС и БКС достигается достоверное существенное (до 80 %) усиление ингибирования опухолевого узла развившейся аденокарциномы молочной железы Са-755 с длительной задержкой скорости роста вследствие суммации противоопухолевых эффектов комбинантов на тканевом и клеточном уровне. Это приводит к некротической и апоптоти-ческой гибели опухолевых клеток. Опыты показали, что использование БКС в сочетании со стандартной схемой химиотерапии АС в полных дозах дает возможность провести 2 цикла неоадъювантного лечения с интервалом 6 дней при удовлетворительной переносимости. Причиной этого является отсутствие перекрестной токсичности с противоопухолевыми цитостатиками схемы АС.
Заключение
Проведенное исследование показало, что при чувствительной к химиотерапии РЭ+ аденокарциноме молочной железы мышей Са-755 проведение двух циклов неоадъювантной химиотерапии модифицированной схемой АС+БКС (ТФ+АК) с последовательным введением комбинантов (химиотерапия - первая, каталитическая пара - последняя) дает возможность получить достоверный циторедуктив-ный эффект с выраженным лечебным патоморфо-зом. БКС в комбинации с циклофосфаном и доксо-рубицином повышая эффективность не ухудшает переносимость лечения, что открывает перспективу улучшения результатов не только неоадъювантной химиотерапии, но и дает возможность прогнозировать эффективность БКС при включении в схемы адъюватнтного лечения. Доказанное в эксперименте отсутствие лекарственной резистентности к БКС повышает значимость этой системы как потенциального комбинанта для химиотерапии.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Правительства Москвы.
Литература
1. Андронова Н.В., Трещалин И.Д., Трещалина Е.М., Герасимова Г.К. Противоопухолевое и склерозирую-щее действие каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота // Российский биотерапевтиче-ский журнал. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты». - 2003 г. - Т. 2, № 1. - С. 13.
2. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы. - В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, 199S. - С. 43-7.
3. Калишьян М.С., Седакова Л.А., Андронова Н.В. и др. Возможность проведения неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы у собак с использованием каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота // Российский биотерапевтический журнал. - 2007.- Т. б, №1. - С. 33.
4. Кубасова И.Ю. Рациональные подходы к сочетанию химиотерапии со стероидными гормонами и оксико-баламином при лечении злокачественных опухолей: Авторефер. дис... канд. мед. наук - М., 1994. - 24 с.
5. Кубасова И.Ю., Софьина З.П. Гормональные вещества как стимуляторы или ингибиторы роста опухолей в комбинации с цитостатиками // Вестник ОНЦ РАМН. - Приложение к выпуску №1. - 1993. - С. 2б-30.
Таблица 1
Число рецепторов эстрогенных гормонов на клетках Са-755/ мыши ВРР1
Индивидуальные значения числа РЭ ( моль/мг белка Ы±а* (п=22)
10,6 10 6,3 7,9 13,3 5,7 9,1 14,9 14,4 5,9 15,2 10,4 Г9,1±11,71
5,6 15,0 13,5 11,1 5,1 11,9 10,0 14,0 4,0 16,5 10
* Среднее значение с ДИ
Таблица 2
Эффективность схемы АС на развившейся опухоли Са-755
Группа Уотн/сутки после воздействия Регрессия, % т* К**
0 3 8 13
Контроль (физ.раствор) 1,0 5,3 15,2 21,5 - 3,5 -
Адр 4 мг/кг + ЦФ 100 мг/кг 1,0 0,8 1,0 4,8 20 11,0 3,1
Адр 8 мг/кг + ЦФ 200 мг/кг 1,0 0,45 0,77 1 54*** 55-23 13 3,7
*время удвоения размеров опухоли, сутки; **коэффициент усиления противоопухолевого эффекта; ***2 из 7 мышей пали от токсичности на 8-е сутки после лечения.
Таблица 3
Эффективность модифицированной схемы БКС+АС (1 цикл)
Группа Уотн/сутки после воздействия
0 4
Контроль роста опухоли (физ. раствор) 1,0 7,1
БКС (30+66 мг/кг) 1,0 1,6
Адр 4 мг/кг+ЦФ 100 мг/кг 1,0 0,5
БКС (30+66 мг/кг) + Адр 4 мг/кг + ЦФ 100 мг/кг 1,0 0,5
Эффективность модифицированной схемы ^4С+БКС (1 цикл) Таблица 4
Группа* Доза, мг/кг Уср мм3/сутки после перевивки ТРО%/сутки после лечения
10 14 18 4 8
Контроль - 765±288 4415±2035 7326±3484 - -
Адр+ЦФ 3,0+50,0 788±266 1500±976 2616±2959 66 64
БКС 30,0+66,0 780±255 1613±1101 4374±4768 63 40
Адр+ ЦФ+БКС 3,0+50,0 30,0+66,0 780±232 885±433 2686±1668 80 р 005 63
* Составлены из 10 мышей
Таблица 5
Скорость роста опухоли: модифицированная схема АС+БКС (1 цикл)
Группа Уотн/сутки после воздействия т* К**
10 14 18
Контроль (физ.раствор) 1,0 5,6 9,6 11 -
Адр 3 мг/кг + ЦФ 50 мг/кг 1,0 1,9 3,3 14 1,27
БКС (30+66) мг/кг 1,0 2,0 5,6 14 1,27
Адр 3 мг/кг + ЦФ 50 мг/кг + БКС (30+66) мг/кг 1,0 1,1 3,4 16 1,45
*Время удвоения размеров опухоли, дни; **коэффициент усиления противоопухолевого эффекта.
Таблица 6
Эффективность модифицированной схемы АС+БКС (2 цикла через 6 дней)
Препарат, доза (мг/кг), эффективность Уотн/сутки после воздействия Показатели эффективности
Исходно После цикла лечения 1 2
1 2 Т1* К** Т 2 К
4 4 9
Физ. раствор 1,0 3,0 9,4 16,3 2,0 - 7,0 -
Докс 3,0 + ЦФ 50,0 1,0 2,4 4,6 10,2 3,0 1,5 11,4 1,6
ТРО,% - 26 55 43
БКС (30,0+66,0) 1,0 1,4 4,5 16,2 5,0 | 2,5 | 11,2 | 1,6
ТРО,% - 56 57 8 -
Докс 3,0 + ЦФ 50,0 + БКС (30,0+66,0) 1,0 1,1 3,2 7,9 6,5 3,3 13,0 1,9
ТРО, % - 66*** 68 55 -
*Время удвоения размеров опухоли (дни), т - до 2-кратного объема, т5 - до 5-кратного объема; ** коэффициент усиления противоопухолевого эффекта; ***Различия с группой контроля достоверно, р 0,05.
Литература (окончание)
6. Кубасова И.Ю., Софьина З.П., Бассалык Л.С. Зависимость гормонального статуса мышей от вида и скорости роста опухоли II Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. - Черноголовка. - 1987. - №1. - С. 78-81.
7. Кульбачевская Н.Ю., Манзюк Л.В., Михайлова Л.М. Клинико-экспериментальное изучение токсичности противоопухолевой каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» («ТФ+АК») II Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 70.
8. Манзюк Л.В., Бредер В.В., Гершанович М.Л. и др. Результаты I-II фазы клинических испытаний каталитической системы «Терафтал + аскорбиновая кислота» II Российский биотерапевтический журнал. -2005. - Т. 4, № 1. - С. 105-7.
9. ПереводчиковаН.И. Новое в терапии рака молочной железы. - М.: «Медицина», 1998. - С. 91.
10. Патент №2,200,220 от 30.05.200б г. Канада. Средство для подавления опухолевого роста I Сыркин А.Б., Герасимова Г.К., Жукова О.С., Трещалина Е.М. и др.
11. Рак молочной железы I В.П. Летягин. Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. - М.: «Миклош», 2004. - 332 с.
12. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний I под ред. Н.И. Переводчиковой. - М: «Практическая медицина», 2005. - С. 2б7-71.
13. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Божок А.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы II Современная онкология. - 2003. - Т. 5, № 3. - С. 102-7.
14. Сыркин А.Б., Жукова О.С., Кикоть Б.С. и др. Терафтал - новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей II Российский химический журнал. - 1998. - Т. XLII, №5. - С. 140-б.
15. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. - В кн.: «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под общей ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Медицина», 2005. - С. б37-51.
16. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Панкратов А.А. и др. Бинарные каталитические системы как новые противоопухолевые агенты II Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». - Казань, 4-7 октября 2000 г. - Т. 1. - С. 234-5.
17. Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 3rd ed. - Philadelphia: Lippincott.-Raven., 2004. - P. б78-99.
18. Fisher В., Broien A., Mamounas E. et al. Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in
Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project В 18 II J. Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2483-93. ‘ ‘
А.Ф. Лазарев, В.Д. Петрова, Н.А. Михеева, Е.Л. Секержинская, Т.В. Синкина
ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ АНАСТЕРЫ У ПАЦИЕНТОК С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ РМЖ
Алтайский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул
Актуальность. Лечение метастатического рака молочной железы может включать в себя хирургическое вмешательство и лучевую терапию. Но, на сегодняшний день, установлено, что главным в программе специального лечения данных пациенток является системное воздействие - проведение химио- и эндокринотерапии. Для больных с гормональным рецептор-положительным раком молочной железы, эндокринное лечение представляет терапевтический выбор, который обладает лучшими профилями безопасности, нежели цитотоксиче-ская химиотерапия. Как правило, при генерализации процесса имеет место резистентность к тамоксифену, и назначают препараты третьего поколения - ингибиторы ароматазы: анастрозол, летрозол и экземестан. В 200б г. в России зарегистрирован препарат Анастера, который также является ингибитором ароматазы. Однако широкого опыта применения данного препарата нет.
Задачей пилотного исследования явилась оценка переносимости и побочных действий препарата «Анастера».
Материал и методы. В данном исследовании были оценены переносимость и побочные действия у 28 пациенток с генерализованным раком молочной железы, имевших положительный гормонорецепторный статус. Средний возраст пациенток составил 58,7 лет, (менопауза более 5 лет). В анамнезе они все получили комбинированное и комплексное лечение по поводу рака молочной железы и антиэстрогенную эндокринотерапию тамоксифеном в качестве адъювантного режима. Функциональный статус по ВОЗ (ECOG) составил 0-2 балла. Препарат Анастера назначали одни раз в день по 1 таблетке (1 мг) в течение 3 мес. Сведения о побочных действиях и переносимости анализировали с помощью анкетирования один раз месяц. Оценивали следующие побочные эффекты: наличие тошноты и рвоты, слабости, анорексии или повышенного аппетита, головных болей, приливов, бессонницы, запоров или диареи, сыпи, периферических отеков, повышенного давления, набора веса, вагинальных кровотечений, потливости, артралгий.
В качестве группы сравнения были выбраны 29 пациенток, сопоставимых по всем характеристикам с исследуемой группой, получавших в течение 3 мес препарат Аримидекс.
Результаты. Наиболее часто пациентки, получавшие препарат Анастера, предъявляли жалобы на приливы и потливость - 9 пациенток, причем у 5 из них, данные симптомы были выражены слабо, у 3 - умеренно и у 1 - сильно. Головную боль отмечали 8 пациенток, у 3 из них, головная боль была слабо выражена и у 5 носила умеренно выраженный характер. Жалобы на слабость, связанную с приемом препарата, отмечали 7 больных (у 3 - слабо выражена, у 4 - умеренно). Остальные побочные действия регистрировались в единичных случаях. Ни у одной из женщин препарат Анастера не был отменен в связи с плохой переносимостью. При сравнении с группой женщин, получавших препарат Аримидекс, достоверных отличий регистрации побочных действий выявлено не было.
Заключение. Препарат Анастера отличается хорошей переносимостью. Побочные действия находятся в диапазоне от слабых до умеренных и не требуют корректировки дозы.
