CC BY
56
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность местной гормональной терапии в зависимости от продолжительности постменопаузы, минеральной плотности кости, уровня эстроген-рецепторов у больных склерозирующим лишаем вульвы
Бабаева Н.А.1, Антонова И.Б.1, Алешикова О.И.1, Ивашина С.В.1, Баранов И.И.2, Узденова З.Х.3, Ашрафян Л.А.2
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»
Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет
им. Х.М. Бербекова», Нальчик, Россия
Проблема дистрофических заболеваний и рака вульвы до настоящего времени остается нерешенной. Большинство исследователей к основным этиологическим причинам этих заболеваний относят нарушения в системе нейроэндокринного гомеостаза, возникающие в постменопаузе. Наряду с этим определенное значение имеет и снижение уровня эстроген-рецепторов в ткани вульвы, формирующегося на фоне постменопаузы. Знание рецепторного статуса ткани вульвы при данной патологии у пациенток в постменопаузе позволяет дифференцированно строить программу гормональной терапии. Для адекватной реализации гормонального эффекта необходимо не только наличие гормона в периферической крови, но и достаточный уровень в тканях - мишенях специфических рецепторов. Ответ тканей на воздействие стероидных гормонов определяется концентрацией рецепторов, их структурой и свойствами гормонов. Местный эффект стероидных гормонов реализуется путем их пассивной диффузии в клетки организма. Приоритетная роль в выборе терапии атрофических расстройств, обусловленных снижением функции гонад, принадлежит эстриолсодержащим препаратам. Это обусловлено специфической локальной чувствительностью тканей нижних отделов урогенитального тракта к эстриолу. Имеется несколько критериев, определяющих показания и возможный прогноз, при проведении гормональной терапии у пациенток со склерозирующим лишаем. К ним относятся минеральная плотность костной ткани и уровень эстроген-рецепторов в ткани вульвы в зависимости от длительности постменопаузального периода.
Ключевые слова:
склерозирующий лишай вульвы, гормональная терапия, эстроген-рецептор
Для цитирования: Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В., Баранов И.И., Узденова З.Х., Ашрафян Л.А. Эффективность местной гормональной терапии в зависимости от продолжительности постменопаузы, минеральной плотности кости, уровня эстроген-рецепторов у больных склерозирующим лишаем вульвы // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 22-30. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12002. Статья поступила в редакцию 10.04.2019. Принята в печать 30.04.2019.
2
3
Effectiveness of local hormone therapy depending of duration postmenopausal, mineral bone density, level estrogen receptor in patients with sclerosing lichen vulva
Babaeva N.A.1, Antonova I.B.1, Aleshikov O.I.1, Ivashina S.V.1, Baranov I.I.2, Uzdenova Z.Kh.3, Ashrafyan L.A.2
1 Russian Scientific Center of Roentgenology & Radiology, Moscow, Russia
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
3 Kabardino-Balkaria State University named after Kh.M. Berbekova, Nalchik, Russia
The problem of dystrophic diseases and vulvar cancer still remains unresolved. Most of the researchers to the main etiological causes of these diseases, include disorders in the system of neuroendocrine homeostasis that occur in postmenopausal women. Along with this, a reduction in the level of estrogen receptors in the tissue of the vulva, which forms in postmenopause, is also of some importance. Knowledge of the receptor status of the vulvar tissue in this pathology in postmenopausal patients allows for a differential construction of a hormonal therapy program. For an adequate realization of the hormonal effect, not only the presence of a hormone in peripheral blood is necessary, but also a sufficient level in the tissues - targets of specific receptors. The response of tissues to the effects of steroid hormones is determined by the concentration of receptors, their structure and the properties of hormones. The local effect of steroid hormones is realized by passive diffusion into the cells of the body. The priority role in the choice of therapy for atrophic disorders, caused by a decrease in gonad function, belongs to estriol-containing drugs. This is due to the specific local sensitivity of the tissues of the lower parts of the urogenital tract to estriol. There are several criteria that determine the indications and possible prognosis when performing hormone therapy in patients with sclerotic lichen. These include bone mineral density and estrogen-receptor level in the vulvar tissue, depending on the length of the postmenopausal period.
Keywords:
sclerotic lichen of the vulva, hormone therapy, estrogen-receptors
For citation: Babaeva N.A., Antonova I.B., Aleshikov O.I., Ivashina S.V., Baranov I.I., Uzdenova Z.Kh., Ashrafyan L.A. Effectiveness of local hormone therapy depending of duration postmenopausal, mineral bone density, level estrogen receptor in patients with sclerosing lichen vulva. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 22-30. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12002. (in Russian) Received 10.04.2019. Accepted 30.04.2019.
Склерозирующий лишай вульвы, обозначаемый ранее как крауроз вульвы, - патологический процесс, характеризующийся прогрессирующей атрофией наружных половых органов, с последующим развитием склеротических процессов, сопровождающийся симптомами нейроэндо-кринных и психоэмоциональных расстройств [1]. В основе развития склерозирующего лишая лежит эстрогенная недостаточность. В этиологии склерозирующего лишая существенное значение придается также изменениям на уровне рецепторов гормонов, дефицит которых играет важную роль в развитии дистрофических заболеваний вульвы [2].
Данные литературы свидетельствуют о широкой вариабельности уровня рецепторов в ткани вульвы, в частности при склерозирующем лишае [3-7], однако эти сообщения, кроме противоречивости данных, содержат крайне мало клинических наблюдений. Вместе с тем знание рецептор-ного статуса ткани вульвы при данной патологии у пациенток в постменопаузе позволяет более дифференцированно строить программу гормональной терапии при данном заболевании. Для адекватной реализации гормонального эффекта
необходимо не только наличие гормона в периферической крови, но и достаточный уровень в тканях - мишенях специфических рецепторов [8]. Ответ тканей на воздействие стероидных гормонов определяется концентрацией рецепторов, их структурой и свойствами гормонов. Местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии их в клетки организма. Задерживаясь лишь в клетках чувствительных тканей, они образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокацией в ядро клетки.
Приоритетная роль в выборе терапии атрофических расстройств, обусловленных снижением функции гонад, принадлежит эстриолсодержащим препаратам [9, 10]. Это обусловлено специфической локальной чувствительностью тканей нижних отделов урогенитального тракта к эстриолу. Однако гормональная терапия при склерозирующем лишае эффективна не во всех случаях. Почему? Поиск ответа на этот вопрос и предопределил цель нашего исследования.
Цель исследования - разработка диагностического комплекса, определяющего показания к назначению гормональной терапии у пациенток со склерозирующим лишаем.
Эстрогенный дефицит, возникающий в климактерии, способствует развитию атрофических процессов во всех структурах урогенитального тракта, что приводит к появлению симптомов урогенитальных расстройств [11, 12]. Симптомы урогенитальных нарушений возникают приблизительно через 5 лет и более после прекращения менструаций и в дальнейшем прогрессируют, приводя к функциональным и анатомическим изменениям вульвы и влагалища [13]. Дефицит эстрогенов закономерно вызывает нарушение проли-феративных процессов эпителия вульвы и влагалища, подавление митотической активности клеток, в первую очередь базального и парабазального слоев, эпителий атрофируется и истончается, изменяется чувствительность рецепторного аппарата [13-16].
Долгое время дистрофические процессы вульвы относили к предраковым. Первое сообщение о них появилось еще в 1875 г. и принадлежало R.F. Weier, несколько позже, в 1900 г., аналогичную патологию описал наш соотечественник Г.И. Гиммельфарб.
Склерозирующий лишай в морфологическом понимании является точной копией инволютивно-дистрофического процесса, сопровождающего постменопаузу [16].
При гормональном лечении эстрогенами предпочтение отдается вагинальному и особенно субкутанному введению препаратов. В связи с обильной васкуляризацией наружных гениталий гормоны быстро поступают в кровяное русло, минуя печеночный круг кровообращения, что приближается к естественному их поступлению в организм и дает возможность, используя меньшие дозы, воздействовать непосредственно на патологический процесс. Эстро-генотерапия (системная и локальная) вызывает повышение концентрации рецепторов прогестерона в тканях-мишенях. Эта индукция прогестероновых рецепторов признана биохимическим маркером пролонгированного эстрогенного влияния на ткани-мишени как животных, так и человека [17]. Одним из аспектов влияния эстрогенов может являться их действие через аутоиммунные и пара-кринные механизмы. Полагают, что эстрогены могут стимулировать эпидермальный фактор роста или индуцировать маточный лактоферрин - белок, улучшающий абсорбцию эстрогенов [18].
Эстриол имеет самый короткий период нахождения в ядре клетки (1-4 ч) и обладает самой низкой биологической активностью среди естественных эстрогенов, что определяет его преимущество как препарата локального действия. В отличие от других эстрогенов, он связывается с рецепторами нижнего отдела половых путей значительно быстрее, чем с рецепторами матки, в связи с чем не оказывает пролифе-ративного воздействия на эндометрий и молочные железы, что для пациенток в постменопаузе чрезвычайно важно [13]. Под влиянием уже небольших доз препарата активизируются пролиферативные процессы эпителия вульвы, повышается тонус сосудов, улучшается кровообращение нижних отделов половых путей. Установлено, что терапия эстриолом приводит к восстановлению основных элементов соединительной ткани - коллагена и эластина [2]. Для адекватной реализации гормонального эффекта (в рамках интегральной эндокринной системы) необходимы 2 фактора: на-
личие гормона в периферической крови и достаточный уровень специфических рецепторов в тканях-мишенях [8, 20, 21].
Материал и методы
Нами были комплексно обследованы 174 женщины в постменопаузальном периоде, из них 110 пациенток со склерозирующим лишаем вульвы составили основную группу, 64 пациентки без признаков патологии вульвы -контрольную группу. Изучали уровни эстроген- и прогестерон-рецепторов в ткани вульвы у 54 пациенток со склерозирующим лишаем вульвы и у 64 пациенток без признаков патологии вульвы. Средний возраст обследуемых пациенток в основной группе составил 64,9±0,2 года, в контрольной -59,8+0,5 года.
Всем пациенткам основной и контрольной группы было проведено морфологическое исследование биоптата вульвы (рис. 1). Иммуногистохимические реакции для выявления рецепторов эстрогенов и прогестерона проводили на парафиновых срезах с моноклональными антителами Anti-human estrogen receptors и Anti-human progesterone receptors, клон 1Д 5, фирмы Dakopatts. Реакцию с рецепторами считали отрицательной (-), если она обнаруживалась в диапазоне от 0 до 5-10% клеток (рис. 2), слабоположительной (+) - менее чем в 1/3 клеток, 10-20% (рис. 3), умеренно выраженной (+ +) - более чем в 1/3, но менее чем в 2/3 клеток - 20-40% (рис. 4), сильно выраженной (+ + +) -более чем в 2/3 клеток, 50-100% (рис. 5). Ткань вульвы для исследования эстроген- и прогестерон-рецепторов получали при ножевой биопсии.
Диагностику снижения минеральной плотности кости и оценку ответной реакции на лечение выполняли с использованием бифотонной (DXA) рентгеновской абсорбцио-метрии на денситометрах DTX-200 (Дания).
В нашем исследовании использовался метод бифотонной рентгеновской денситометрии. При данном исследовании рентгеновское излучение, которое получает пациентка, незначительно - не превышает 0,05 mSv.
По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, если снижение величины костной массы или плотности костной ткани у пациентки находится в пределах от 1 до 2,5 стандартных отклонений ниже среднего значения здоровых людей в возрасте 40 лет (показатель Т), можно говорить об остеопении, что уже является показанием к проведению профилактических мероприятий.
Диагноз остеопороза можно с уверенностью ставить пациенткам, у которых показатели минеральной плотности снижены более чем на 2,5 стандартных отклонения. Такие же показатели в случае одного или более переломов костей дают основание говорить о тяжелом остеопорозе.
Повышение величины костной массы или плотности кости у пациенток в пределах более 1 стандартного отклонения выше среднего значения здоровых людей в возрасте 40 лет (показатель Т) рассматривалось нами как высокая костная масса.
Всем пациенткам проводили сонографию органов малого таза, исследование молочных желез.
Рис. 1. Морфологическое исследование биоптата вульвы: А - гистология: нормальная ткань вульвы, окраска гемотоксилином и эозином (увеличение в 200 раз); Б - гистология: склеротический лишай, окраска гемотоксилином и эозином (увеличение в 200 раз)
Данные обрабатывали при помощи пакета статистических программ Statistics для Windows 95, разработанного фирмой Statsoft (USA). При этом соблюдали общие рекомендации для медицинских исследований.
Различия в полученных показателях считались достоверными при p<0,05 (95% уровень значимости).
Результаты
В лечении атрофических расстройств нижних отделов гениталий предпочтение отдается местному применению эстрогенов, в то время как при данной патологии, по данным литературы [9, 13, 22-25], эффективна и системная заместительная гормональная терапия, которая в то же время является профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.
Различие во влиянии эстриола и эстрадиола на матку, влагалище и вульву, по-видимому, объясняется следующими моментами [9, 25]:
1) различиями в поглощении и задержке тканями-мишенями эстриола и эстрадиола;
2) различиями в сродстве, специфичности и концентрации эстроген-рецепторов в тканях;
3) разницей в метаболизме эстриола и эстрадиола в тканях-мишенях, приводящей к различным реакциям в тканях.
Эффективность действия эстрогенов зависит от того, какая его концентрация в сыворотке крови достигает клетку органа-мишени.
Накоплен многолетний опыт использования эстриола в качестве эстрогенотерапии. При местном применении, в отличие от орального приема, гораздо меньше этого пре-
Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование эстроген-рецепторов вульвы: отсутствие эстроген-рецепторов в ба-зальном слое эпидермиса и дерме (ЕР-)
Рис. 3. Иммуногистохимическое исследование эстроген-рецепторов вульвы: низкий уровень эстроген-рецепторов в базальном слое эпидермиса и дерме (ЕР+)
Рис. 4. Иммуногистохимическое исследование эстроген- Рис. 5. Иммуногистохимическое исследование эстроген-рецепторов вульвы: умеренный уровень эстроген-рецепто- рецепторов вульвы: высокий уровень эстроген-рецепторов
ров в базальном слое эпидермиса и дерме (ER++)
в базальном слое эпидермиса и дерме (ER+++)
парата подвергается метаболизму и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови [22]. Местный эффект эстриола, как и других стероидных гормонов, реализуется путем пассивной диффузии в клетки организма. Попадая в клетки чувствительных тканей, эстриол образует комплекс с цитозольными рецепторами, с последующей транслокацией в ядро клетки. Главным в назначении эстриола является то, что он не вызывает пролиферацию эндометрия, так как данный препарат имеет самый короткий период нахождения в ядре клетки (1-4 ч), связывается с рецепторами нижнего отдела половых путей значительно быстрее, чем с рецепторами матки, и обладает самой низкой биологической активностью [19, 22, 25]. Тогда как для стимуляции пролиферации эндометрия связь эстрогена с рецептором эндометрия должна быть длительной - не менее 8-10 ч. Действие эстриола как слабого эстрогена, не вызывающего пролиферацию эндометрия, возможно при однократном местном применении 0,5 мг в день.
В рамках нашего исследования гормонотерапия проводилась эстриолсодержащим препаратом местного воздействия в виде крема. Все 110 пациенток со склерозирующим лишаем вульвы получали местную терапию в дозировке 0,5 мг 1 раз в день в течение 3 мес, затем при наличии положительного эффекта - 1 доза (0,5 мг) 3 раза в неделю, далее применялась поддерживающая доза - 0,5 мг 2 раза в неделю.
Всем пациенткам до назначения терапии, а также во время проведения лечения проводился динамический мониторинг состояния эндометрия (УЗ-контроль толщины сре-
динных маточных структур каждые 3 мес) и молочных желез (консультация маммолога, при необходимости УЗИ, маммография). Во время лечения не отмечено отрицательной динамики в виде увеличения М-эхо, появления объемных образований в молочной железе ни у одной из обследуемых пациенток.
Контроль эффективности лечения осуществлялся через 1 мес после начала лечения, и затем каждые 3 мес во время терапии. Эффективность лечения оценивалась на основании осмотра наружных половых органов, анализа субъективного состояния пациентки:
■ положительный эффект (+) - при гинекологическом осмотре на фоне проведения терапии слизистые и кожа вульвы приобретали розоватую окраску, становились более эстроген-насыщенными, уменьшались экскориации, трещины, сухость кожно-слизистого покрова вульвы, пациентки отмечали уменьшение зуда, снижение диспареунии, жжения в области вульвы, неприятных ощущений при мочеиспускании, улучшалось их общее состояние, нормализовалось психоэмоциональное состояние, а следовательно, улучшалось качество жизни пациенток, которые длительное время страдали от сильного зуда;
■ выраженный положительный эффект (++) - при осмотре кожно-слизистый покров вульвы приобретал нормальную окраску, уменьшались очаги гиперкератоза, гиперпигментации, при длительности терапии более 3 мес выявлялось полное исчезновение «белых пора-
Таблица 1. Оценка эффективности гормонотерапии (в %) при склерозирующем лишае вульвы в зависимости от продолжительности постменопаузы
Продолжительность Отсутствие Положительный Выраженный положительный
постменопаузы эффекта эффект эффект
Меньше 5 лет 12,5* 56,2 31,3*
5-15 лет 27,4 59,0* 13,6
Больше 15 лет 52,0* 40,0* 8,0*
Всего 36,4 50,0 13,6
* р<0,05.
Таблица 2. Оценка эффективности гормонотерапии (в %) при склерозирующем лишае вульвы в зависимости от состояния костной ткани
Состояние костной Отсутствие Положительный Выраженный положительный
ткани эффекта эффект эффект
Высокий уровень 6,25 62,5 31,25
Норма 13,6 63,7 22,7
Остеопения 33,3 54,9 11,8
Остеопороз 76,2 23,8 -
Всего 36,4 50,0 13,6
р<0,05.
жений вульвы», больные отмечали прекращение зуда, отсутствие диспареунии и жжения при мочеиспускании, отсутствовали жалобы на сухость и наличие трещин в области вульвы, нормализовались сон, общее состояние, существенно улучшалось качество жизни пациенток;
■ отсутствие эффекта (-) - при длительности терапии более 3 мес не изменялось состояние наружных половых органов, не уменьшался зуд вульвы, пациентки не отмечали субъективного улучшения состояния.
У 3 (2,7%) пациенток отмечена непереносимость препарата в виде отека, чувства жжения в области вульвы, в связи с чем лечение далее не проводилось.
Хочется отметить, что отсутствие эффекта в основном отмечено у пациенток с локализацией поражений в области клитора и наружной поверхности больших половых губ, а также в случаях, когда имелось сочетание склерозирую-щего лишая и плоскоклеточной гиперплазии вульвы с преобладанием гиперкератоза.
Результаты оценки эффективности местной эстрогеноте-рапии в зависимости от продолжительности постменопаузы, представлены в табл. 1. Анализируя полученные данные, мы видим, что у 70 (63,6%) больных склерозирующим лишаем отмечен положительный эффект, из них выраженный эффект наблюдался в 13,6% случаев - у 15 пациенток. Отсутствие эффекта при проведении данной терапии отмечено у 40 (36,4%) больных. В группе пациенток с длительностью постменопаузы до 5 лет хорошая эффективность лечения отмечалась в 87,5% случаев, из них в 31,3% отмечен выраженный положительный эффект, в то время как отсутствие эффекта наблюдалось лишь в 12,5% случаев. Таким образом, по мере увеличения продолжительности постменопаузы снижается эффективность проводимой гормональной терапии (р<0,05). В интервале продолжительности постменопаузы от 5 до 15 лет положительный эффект получен у 72,6% паци-
енток, а в группе женщин с постменопаузой более 15 лет -только в 48% наблюдений, из них очень хорошая эффективность лечения отмечена лишь у 8% больных.
Далее нами проанализирован эффект терапевтического воздействия эстриолсодержащих препаратов на кожно-слизистые покровы вульвы при склерозирующем лишае в зависимости от состояния костной ткани у женщин постме-нопаузального периода (табл. 2).
У пациенток постменопаузального периода с высокой минеральной плотностью кости в подавляющем большинстве случаев (р<0,05) отмечен положительный эффект при лечении дистрофии вульвы эстриолом - 93,75%, из них выраженный положительный эффект - у 31,25% женщин, отсутствие эффекта отмечено у 6,25% пациенток.
В случаях нормальной минеральной плотности кости показатель получения положительных результатов от лечения также велик и составляет 86,4% наблюдений, из них очень хороший эффект - у 22,7% женщин, что все-таки значительно ниже, чем у пациенток с повышенной минеральной плотностью.
При остеопении в 33,3% случаев терапевтического эффекта не было, положительная динамика отмечена в 54,9% и выраженное улучшение в 11,8% наблюдений.
Остеопороз имел место у 21 пациентки, из них лишь у 5 (23,8%) присутствовал эффект от проводимой терапии, у 76,2% больных склерозирующим лишаем и остеопорозом не получено эффекта от проводимого лечения.
Таким образом, при снижении минеральной плотности кости у пациенток со склерозирующим лишаем достоверно снижается эффективность гормональной терапии с 93,75% при высокой минеральной плотности до 23,8% при остео-порозе.
Интересные результаты получены при исследовании эффективности местной эстрогенной терапии при дистрофии вульвы, в зависимости от уровня эстрогенных рецепторов в ткани вульвы.
Таблица 3. Оценка эффективности гормонотерапии (в %) при склерозирующем лишае в зависимости от уровня эстроген-рецепторов в ткани вульвы
Уровень эстроген Отсутствие Положительный Выраженный положительный
рецепторов эффекта эффект эффект
ER- 48,3 44,8 6,9*
ER+ 26,3 52,6 21,1
ER++ - 75,0* 25,0*
ER+++ 100,0*
Всего 35,2 48,1 16,7
р<0,05 (кроме *).
Высокий уровень эстроген-рецепторов в ткани вульвы имелся лишь у 2 пациенток со склерозирующим лишаем, однако у обеих отмечался выраженный положительный эффект в виде полного прекращения зуда и нормализации трофики ткани вульвы. При умеренном уровне эстроген-рецепторов в 75% случаев отмечен положительный эффект, а в 25% -выраженный положительный эффект при проведении лечения (р>0,05).
У пациенток с низким уровнем определяемых рецепторов эффективность лечения была все же достаточно высокой (р<0,05) и составила 73,7%, при этом выраженное улучшение отмечено у 21,1% пациенток (табл. 3).
Заслуживает внимания тот факт, что в подгруппе больных склерозирующим лишаем, у которых отсутствовали эстро-генные рецепторы, положительный эффект при лечении эстриолом отмечался у 51,7% пациенток, из них у 6,9% отмечалась выраженная эффективность проводимой терапии. 48,3% в этой подгруппе женщин составили пациентки, у которых эффект от лечения отсутствовал. Надо отметить, что если у большинства пациенток положительная динамика при лечении выявлялась уже после 2-3 нед от начала терапии, то у больных с эстроген-негативной реакцией ткани вульвы эффект от проводимого лечения начинал проявляться лишь через 4-5 нед. У части пациенток, которые в первые 3-6 мес отмечали положительный эффект, процесс восстановления эластичности и трофики кожи и слизистых вульвы приостанавливался, а у 9 (8,2%) пациенток отмечено возобновление зуда, но меньшей интенсивности.
Заключение
Подводя итоги данного исследования, необходимо отметить, что эффективность проведения гормональной терапии у пациенток с дистрофическими процессами в ткани вульвы зависит от таких факторов, как продолжительность периода постменопаузы, уровень минерализации кости, а также от состояния рецепторного аппарата вульвы.
Объясняя положительный эффект гормонотерапии при низком уровне эстроген-рецепторов в ткани вульвы, мы
считаем, что данный феномен связан с механизмами реанимации стероидных рецепторов в дистрофически измененных тканях вульвы при проведении заместительной гормональной терапии. Дальнейшее исследование этого феномена требует проведения целенаправленных исследований.
Тот факт, что у некоторых пациенток после нескольких месяцев эстрогенотерапии постепенно снижается эффект от проводимого лечения, видимо, объясняется тем, что эстрогены связываются с рецепторами в клетках-мишенях, происходит полное насыщение имеющихся рецепторов. Учитывая, что в дистрофически измененной ткани вульвы, как было показано выше, низкий пул рецепторов, эстрогены не имеют субстрата для дальнейшего осуществления своего эффекта.
Таким образом, с высокой достоверностью (р<0,05) показано, что эффективность местной гормональной терапии у пациенток со склерозирующим лишаем составляет 63,6%. Эстрогенная терапия при данном заболевании наиболее эффективна у пациенток с длительностью постменопаузы менее 5 лет, высоким и нормальным уровнем минеральной плотности кости и достаточным содержанием эстроген-рецепторов в ткани вульвы. В то же время и при низком уровне рецепторов у 51,7% больных отмечен отсроченный положительный эффект от проводимого лечения, что, по-видимому, объясняется механизмами «реанимации» стероидных рецепторов в ходе гормонотерапии.
Таким образом, можно утверждать, что имеется несколько критериев, определяющих показания и возможный прогноз при проведении гормональной терапии у пациенток со склеротическим лишаем. К ним относятся минеральная плотность костной ткани по данным периферической двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, уровень эстроген-рецепторов в ткани вульвы в зависимости от длительности постмено-паузального периода. Комплекс этих критериев позволит значительно объективизировать назначение и мониторинг гормонального лечения больных склерозирующим лишаем вульвы в постменопаузальном периоде.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Бабаева Наталия Александровна (Babaeva Nataliya A.) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела профилактики, комплексной диагностики и лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4654-9512
Антонова Ирина Борисовна (Antonova Irina B.) - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2668-2110
Алешикова Ольга Ивановна (Aleshikova Olga I.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2957-3940
Ивашина Светлана Вячеславовна (Ivashina Svetlana V.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9287-2636
Баранов Игорь Иванович (Baranov Igor I.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ департамента организации научной деятельности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов, Москва, Россия E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-9813-2823
Узденова Зухра Хаджимуратовна (Uzdenova Zukhra Kh.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней и акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова», Нальчик, Россия
E-mail: [email protected]
Ашрафян Лев Андреевич (Ashrafyan Lev A.) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Сметник В.П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. СПб. : СОТИС. 1995.
2. Костава М.Н. Дистрофические заболевания вульвы / В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / под ред. В.Н. Прилепской. М. : МЕДпресс, 1999. С. 326-336.
3. Forcucci-Zulli M., Gaglione R. et al. Sex steroid receptors in normal and malignant human vulvar tissue // Gynecol. Obstet. Invest. 1985. Vol. 19, N 2. P. 103-106.
4. Garau J.M., Paola G.R., Charreau E.N. Estrogen and progesterone receptors assays on the vulvar epitelium // J. Reprod. Med. 1986. Vol. 31, N 10. P. 987-991.
5. Hodgins M.B., Spike R.C. et al. Immunohistochemical investigation of androgen, estrogen and progesterone receptors in vulva and vagina // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 105, N 2. P. 216-222.
6. MacLean A.B., Nicol L.A., Hodgins M.B. Immunohistochemical localization of estrogen receptors in the vulva and vagina // J. Reprod. Med. 1990. Vol. 35, N 11. P. 1015-1016.
7. Omsjo I.H., Wright P.B., Bormer O.P. Estrogen and progesterone receptors in normal and malignant vulvar tissue // Gynecol. Obstet. Invest. 1984. Vol. 17, N 6. P. 281-283.
8. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека / под ред. А.С. Бассалык. М. : Медицина, 1987.
9. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормональная терапия) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998.
10. Utian W.H. The place of oestriol therapy after menopause // Acta Endocrinol. Suppl. (Copenh.). 1980. Vol. 233. P. 51-56.
11. Bachman G.A., Notelovitz M. Long-term non hormonal treatment of vaginal dryness // Maturitas. 1995. Vol. 22. P. 1-5.
12. Fruchter R., Melnick L., Pomeranz M.K. Lichenoid vulvar disease: a review // Int. J. Womens Dermatol. 2017. Vol. 3, N 1. P. 58-64.
13. Прилепская В.Н., Сметник В.П. Сила четвертого поколения // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2019. № 2 (4). С. 29-35.
14. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова И.О., Бабаева Н.А. Рак вульвы, эндометрия, яичников в постменопаузе // Опухоли женской ре-продукт. системы. 2007. № 4. С. 72-78.
15. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина С.В. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе // Климактерий. 2001. № 3. С. 7.
16. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Бабаева Н.А. и др. Состояние рецепторного аппарата вульвы при склеротическом лишае // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер.: Медицина. 2006. № 1. С. 88-94.
17. Clark J.H., Paszko Z. Nuklear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation the agonistic and antagonistic properties of estriol // Endocrinology. 1997. Vol. 100, N 1. P. 91-96.
18. Press M.F., Nousek-Goebl N.A., Bur M. Estrogen receptors localization in the female genital tract // Am. J. Pathol. 1986. Vol. 123. P. 280-292.
19. Серов В.Н., Абубакирова А.М., Баранов И.И. Эфферентные методы лечения при патологических состояниях в акушерстве // Акуш. и гин. 1997. № 5. С. 64.
20. Берштейн Л.М.. Гормональный канцерогенез. СПб., 2000. С. 133-138.
21. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии // РМЖ. 2001. Т. 9, № 9. С. 354-357.
22. Becagli L., Scrimin F., De Salva D. et al. Hormone receptors in dystrophic and neoplastic vulvar disease. Preliminary consideration // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1983. Vol. 23. P. 145-149.
23. Nappi R.E., Murina F., Perrone G., Villa P. et al. Clinical profile of women with vulvar and vaginal atrophy who are not candidates for local vaginal estrogen therapy // Minerva Ginecol. 2017. Vol. 69, N 4. P. 370-380.
24. Cohen P.A., Anderson L., Eva L., Scurry J. et al. Clinical and molecular classification of vulvar squamous pre-cancers // Int. J. Gynecol. Cancer. 2019. Vol. 29, N 4. P. 821-828.
25. Ali E.S., Mangold C., Peiris A.N. Estriol: emerging clinical benefits // Menopause. 2017. Vol. 24, N 9. P. 1081-1085.
REFERENCES
1. Smetnik VP, Tumilovich L. G. Non-operative gynecology. Saint Petersburg: SOTIS, 1995. (in Russian)
2. Kostava M.N. Dystrophic diseases of the vulva. Diseases of the cervix, vagina and vulva. Edit. by V.N. Prilepskaya. Moscow: MEDpress, 1999: 326-36. (in Russian)
3. Forcucci-Zulli M., Gaglione R., et al. Sex steroid receptors in normal and malignant human vulvar tissue. Gynecol Obstet Invest. 1985; 19 (2): 103-6.
4. Garau J.M., Paola G.R., Charreau E.N. Estrogen and progesterone receptors assays on the vulvar epitelium. J Reprod Med. 1986; 31 (10): 987-91.
5. Hodgins M.B., Spike R.C., et al. Immunohistochemical investigation of androgen, estrogen and progesterone receptors in vulva and vagina. Br J Obstet Gynecol. 1998; 105 (2): 216-22.
6. MacLean A.B., Nicol L.A., Hodgins M.B. Immunohistochemical localization of estrogen receptors in the vulva and vagina. J Reprod Med. 1990; 35 (11): 1015-6.
7. Omsjo I.H., Wright P.B., Bormer O.P. Estrogen and progesterone receptors in normal and malignant vulvar tissue. Gynecol Obstet Invest. 1984; 17 (6): 281-3.
8. Steroid hormone receptors in human tumors. Edited by A.S. Bas-salyk. Moscow: Meditsina, 1987.
9. Balan V.E. Urogenital disorders in menopause (clinic, diagnosis, hormone replacement therapy). Autoabstract of Diss. Moscow, 1998. (in Russian)
10. Utian W.H. The place of oestriol therapy after menopause. Acta Endocrinol Suppl. (Copenh). 1980; 233: 51-6.
11. Bachman G.A., Notelovitz M. Long-term non hormonal treatment of vaginal dryness. Maturitas. 1995; 22: 1-5.
12. Fruchter R., Melnick L., Pomeranz M.K. Lichenoid vulvar disease: a review. Int J Womens Dermatol. 2017; 3 (1): 58-64.
13. Prilepskaya V.N., Smetnik V.P. The power of the fourth generation. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak [StatusPraesens. Gynecology, Obstetrics, Barren Marriage]. 2019. № 2 (4): 29-35.2019; 2 (4): 29-35. (in Russian)
14. Ashrafyan L.A., Antonova I.B., Basova I.O., Babaeva N.A. Cancer of the vulva, endometrium, postmenopausal ovaries. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of Female Reproductive System]. 2007; (4): 72-8. (in Russian)
15. Ashrafyan L.A., Kharchenko N.V., Akopova N.B., Ivashina S.V. Four pathogenetic variants of changes in the genitals in women in menopause.. Klimakteriy [Menopause]. 2001; (3): 7. (in Russian)
16. Ashrafyan L.A., Kharchenko N.V., Babaeva N.A., et al. The state of the receptor apparatus of the vulva with sclerotic lichen.Vestnik RUDN [Bulletin of Russian Peoples' Friendship University]. 2006; (1): 88-94. (in Russian)
17. Clark J.H., Paszko Z. Nuklear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation the agonistic and antagonistic properties of estriol. Endocrinology. 1997; 100 (1): 91-6.
18. Press M.F., Nousek-Goebl N.A., Bur M. Estrogen receptors localization in the female genital tract. Am J Pathol. 1986; 123: 28092.
19. Serov V.N., Abubakirova A.M., Baranov I.I. Efferent treatments for pathological conditions in obstetrics Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 1997; (5): 64. (in Russian)
20. Bershtein LM. Hormonal carcinogenesis. St. Petersburg, 2000: 133-8. (in Russian)
21. Smetnik V.P. Systemic changes in women in menopause. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2001; 9 (9): 354-7. (in Russian)
22. Becagli L., Scrimin F., De Salva D., et al. Hormone receptors in dystrophic and neoplastic vulvar disease. Preliminary consideration. Clin Exp Obstet Gynecol. 1983; 23: 145-9.
23. Nappi R.E., Murina F., Perrone G., Villa P., et al. Clinical profile of women with vulvar and vaginal atrophy who are not candidates for local vaginal estrogen therapy. Minerva Ginecol. 2017; 69 (4): 37080.
24. Cohen P.A., Anderson L., Eva L., Scurry J., et al. Clinical and molecular classification of vulvar squamous pre-cancers. Int J Gynecol Cancer. 2019; 29 (4): 821-8.
25. Ali E.S., Mangold C., Peiris A.N. Estriol: emerging clinical benefits. Menopause. 2017; 24 (9): 1081-5.
