Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальная статья

И.И. Балаболкин, И.Е.Смирнов, А.В. Ляпунов, О.Ф. Лукина, А.В. Горюнов, Н.В. Гончарова,

В.С. Реутова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальном астмой

ЦЕЛЬЮ ПРОВЕДЁННОГО ОТКРЫТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БЫЛА ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНТЕЛУКАСТА У 41 РЕБЁНКА, СТРАДАЮЩЕГО БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ. ВОЗРАСТ БОЛЬНЫХ ОТ 6 ДО 15 ЛЕТ. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНТЕЛУКАСТА ОТМЕЧЕНА У 85,4% БОЛЬНЫХ. ЛЕЧЕНИЕ МОНТЕЛУКАСТОМ СПОСОБСТВОВАЛО УМЕНЬШЕНИЮ ЧАСТОТЫ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, СНИЖЕНИЮ КОЛИЧЕСТВА ИСПОЛЬЗУЕМЫХ р2-АГОНИСТОВ, ИНГАЛИРУЕМЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ И ПОВЫШЕНИЮ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, МОНТЕЛУКАСТ, ДЕТИ, ЛЕЧЕНИЕ.

Контактная информация:

Балаболкин Иван Иванович, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий аллергологическим отделением №1 Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 134-14-77 Статья поступила 22.05.2006 г., принята к печати 18.09.2006 г.

Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы базируется на признании ведущей роли аллергического воспаления дыхательных путей в её развитии. В формировании этого заболевания существенное значение придаётся лейкотриенам. Лейкотриены принимают участие в развитии обструкции бронхов, состояния гиперреактивности бронхов и воспаления слизистой оболочки дыхательных путей. При бронхиальной астме выявляется увеличение продукции лейкотриенов эозинофилами, повышение содержания цистеини-ловых лейкотриенов в лаважной бронхиальновеолярной жидкости больных в период её обострения [1-6]. Цистеиниловые лейкотриены (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4) опосредуют своё действие через рецепторы на поверхности клеток. Выделяют субтип 1 и субтип 2 цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов. Стимуляция цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов субтипа 1 (СувЦ^) лейкотриена-ми способствует возникновению свойственных бронхиальной астме изменений [7, 8]. Обладающие противовоспалительной активностью антилейкотрие-новые препараты (монтелукаст натрия, зафирлукаст натрия и пранлукаст) представляют собой антагонисты цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов субтипа I. Препараты этого ряда способны ингибировать развитие ранней и поздней фазы аллергического ответа, а также неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

Монтелукаст натрия (Сингуляр, Мерк Шарп и Доум, Нидерланды) является селективным антагонистом лейкотриеновых рецепторов. Он специфически ингибирует СувЦ^-рецепторы, тормозит развитие аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и показан для лечения аспиринзави-симой астмы и астмы физического усилия. В литературе имеются сообщения об эффективности монтелукаста у взрослых больных бронхиальной астмой. При этом у больных с тяжёлой бронхиальной астмой предлагается применять его в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами [9]. Имеются сообщения об эффективности использования монтелукаста в лечении детей с бронхиальной астмой [10-12]. Монтелукаст показан детям с лёгкой и среднетяжёлой бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 14 лет в таблетках по 5 мг и с 14 лет в таблетках по 10 мг один раз в сут. За рубежом препарат применяется у детей с

35

I.I. Balabolkin, I.E. Smirnov, A.V. Liapunov, O.F. Lukina, A.V. Goriunov, N.V. Goncharova, V.S. Reutova

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Efficiency of montelukast treatment of the children,

THE AIM OF THE PRESENT OPEN RESEARCH WAS TO ASSESS THE MONTELUKAST EFFICIENCY AMONG 41 CHILDREN, SUFFERING FROM BRONCHIAL ASTHMA. THE AGE OF PATIENTS WAS BETWEEN 6 AND 15 YEARS OLD. CLINICAL AND FUNCTIONAL EFFICIENCY OF MONTELUKAST WAS NOTED AMONG 85,4% OF THE PATIENTS. MONTELUKAST TREATMENT CONTRIBUTED TO THE DECREASE OF THE BRONCHIAL ASTHMA RECRUDESCENCE FREQUENCY, REDUCTION OF THE NUMBER OF THE USED BETA-2-PROTOGAN-ISTS, INHALED GLUCOCORTICOSTEROIDS AND INCREASE OF TOLERANCE TOWARDS THE PHYSICAL LOAD.

KEY WORDS: BRONCHIAL ASTHMA, MONTELUKAST, CHILDREN, TREATMENT.

suffering from bronchial asthma

Оригинальная статья

6 мес в форме гранул по 4 мг, а у детей от 2 до 5 лет в таблетках по 4 мг. Однако назначение этого препарата при различных клинических формах бронхиальной астмы и его влияние на активность аллергического воспаления дыхательных путей и функциональное состояние лёгких у детей требуют дальнейшего изучения.

Целью данного исследования явилось изучение терапевтической эффективности монтелукаста при бронхиальной астме у детей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Влияние терапии монтелукастом на клинические проявления и показатели аллергического воспаления бронхов при бронхиальной астме изучено у 41 пациента с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 15 лет. Длительность болезни варьировала от 3 до 14 лет. Среднетяжёлое течение бронхиальной астмы диагностировано у 13, тяжёлое — у 28 больных. Все пациенты получали монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сут, продолжительность лечения колебалась от 1,5 мес до 1,5 лет. Дети со среднетяжёлым течением бронхиальной астмы получали монтелукаст в виде монотерапии, с тяжёлым течением — в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами. До и после лечения монтелукастом оценивали количество приступов затруднённого дыхания и потребность в бронхоспазмолитиках (в мес), а также определяли бронхиальную проходимость методом флоуметрии. Уровень оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе определялся до и после лечения у 11 пациентов. Исследование NO проводили на хемилюминисцентном анализаторе LoganReseach 2149 (Великобритания) согласно рекомендациям Европейского респираторного общества. Влияние терапии монтелукастом на толерантность к физической нагрузке было изучено у 8 детей. На фоне лечения монтелукастом допускалось применение ингаляционных р2-агонистов. Пациентами велся дневник с указанием частоты приступов затруднённого движения и потребности в бронхоспазмолитиках. Группу сравнения составили 29 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 8 до 15 лет, получавших зафирлукаст в возрастной группе от 8 до 12 лет в дозе 10 мг (15 больных), от 12 до 15 лет — 20 мг 2 раза в день (14 больных). 16 детей с бронхиальной астмой получали зафирлукаст в виде монотерапии, а 13 — в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами. Продолжительность лечения препаратом составляла от 2 нед до 6 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У всех обследованных детей с бронхиальной астмой выявлялось нарушение бронхиальной проходимости, средние показатели которой до назначения монтелукаста были равны ОФВ1 — 90%, МОС25 — 85%, МОС50 — 62%, МОС75 — 45%. Положительная проба на физическую нагрузку выявлялась у 8 детей. Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе у 9 (82, 0%) из 11 пациентов превышало 14 ppb, что отражало наличие и интенсивность аллергического воспаления дыхательных путей у большинства обследуемых. Распределение уровня NO в выдыхаемом воздухе (NO exh), выражалось следующим образом: медиана 16 ppb (part per billion — молекул на 1 млрд молекул воздуха), 25 перцентиль — 12 ppb, 75 перцентиль — 28 ppb.

Уже со 2-го дня лечения монтелукастом отмечалось улучшение самочувствия больных, уменьшение потребности в ингаляционных бронхоспазмолитиках. Значительное улучшение состояния на 10-й день лечения наблюдалось

у 14 (34,6%) пациентов, которое проявлялось урежением и прекращением кашля, приступов затруднительного дыхания, субъективным ощущением лучшей переносимости физической нагрузки. В последующем у всех этих детей по завершении терапии регистрировались положительные сдвиги показателей бронхиальной проходимости, повышалась толерантность к физической нагрузке. По окончании курса лечения монтелукастом положительный терапевтический эффект, проявляющийся снижением частоты приступов удушья и потребности в ингаляционных р2-агонистах, наблюдался у 35 (85,4%) детей. Число приступов затруднённого дыхания и потребность в бронхоспазмолитиках существенно сократились (р < 0,02) (рис. 1).

У 28 (68,3%) больных после лечения наряду с клиническим эффектом регистрировалось улучшение показателей бронхиальной проходимости: ОФВ1 — 87%, МОС25 — 73%, МОС50 — 69%, МОС75 — 63%. При этом у 18 (39,5%) детей отмечено полное восстановление бронхиальной проходимости (рис. 2).

Уменьшение бронхиальной гиперреактивности под влиянием лечения монтелукастом выявлено у 4 из 10 исследованных детей с бронхиальной астмой, в то же время по всей группе статистически достоверного снижения гипер-эргии не отмечено. У 4 (50%) из 8 обследованных детей наблюдали повышение толерантности к физической нагрузке, проявившееся в меньшем снижении показателей

Рис. 1. Динамика частоты приступов (П) бронхиальной астмы и потребности в ингаляционных |32-агонистов (Б) при лечении монтелукастом

Рис. 2. Динамика показателей бронхиальной проходимости на фоне лечения монтелукастом

100

90

ОФВ, мос26 мос50 мос76

■ До лечения ■ После лечения

ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ_

СІ1НГУЛЯР

(монтелукаст натрия, MSD)

БОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЙ

КОНТРОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ - ПРЕЖДЕ ВСЕГО

НОВОЕ в лечении АСТМЫ у детей и взрослых

Блокирует рецепторы цистеиновых лейкотриенов -важных медиаторов воспаления при астме1’2

Эффективно уменьшает симптомы астмы1*2*3

Имеет хороший профиль переносимости1*2’3

Прост в применении3

Дети от 6 до 14 лет

Одна жевательная таблетка 5 мг со вкусом вишни ежедневно на ночь

Пациенты в возрасте 15 лет и старше

Одна таблетка 10 мг ежедневно на ночь

ИНСТРУКЦИЯ для специалистов по мвдщикнму применен» лекарственного препарата СИНГУЛЯР* / SMQULAIR*

Торгово* нязіяние: СИНГУЛЯР* Международное непатентованное название: монтелукаст. Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой/таблетки жевательные. СОСТАВ. 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит активное вещество: монтелукаст - 10 мг; вспомогательные веществе: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кросхармелпоза, гипролоза, иашия стеарат. Состав оболочки, покрывающей твблвщ: гипролоза, гипромаллоаа, плана диоксид, красители - железа оксид красный и железа оксид желтый и воск карнаубсхий. 1 таблетка кеватешшя содержит акттюв вещвто: монтелукаст - 5мг; вспомогательные вицества: маннитоп, целлюлоза іжкрокриотлличесвя, гипролоза, краситель - железа оивд красный, натрия кросхармелпоза, ароматизатор вмшевый, эспартам и магния стеарат. ФАРМАКОТералшгичесХДЯ ГРУППА. Лейкприеновых рецепторов блоотар. КОД MX: R03DC03. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевая», лечен» астрнячувствитальных пациентов с бронхиальной астмой и градутрващение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к лобому из компонентов препарата. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕР9ЕМЮСПІИ ЛАКПЦШ. СИНГУЛЯР следует применял: цж беременюсти и в период кормления грудью, топа если ожидаемая польза для матери превышает потещиальный риск для плода или ребенка. СПОСОБ ПРИМЕЛНИЯ И ДОЗЫ. Внутрь 1 раз в сули независимо от приема пици. Для лечения брснхиашней аомы дазу препарата следует принимать вечером. Взроете в возрасте 15 летя старше. Доза для взросла и детей старше 15 лег составляет одну тшвтку 10 мг в сутки. Дет в кирасте or В до 14 лег. Дозировка для детей 6-14 лет составляет одну жевательную таблетку 5 мг в сутки. Подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Оби цим.

Терапеапнеское действие СИНГУЛЯРа на показатели, отражающие течениеэстмы, развивается втечем» первого дня. ГІзщкнту следует продолжать принимать СИНГУЛЯР как в период достижения контроля за симптомами астмі, так и в периоды обострен їй астмы. Для пожила пациентов, пациентов с почечной недостаточность», пациентов с легкими ши среднетяжелыми нарушениями фуиции печени, а также в зависимости от пола специального подбора доаы не требуется. Назначение СИНГУЛЯРа одновременное с другими аццемнлечен** астмы. СИНГУЛЯР можно добавлять к лечение павшэта Зронходшататерамш и тгаляциомшни піюджортивістаромдан (м. раздел Лзаимодейепиес другим лагарс-пямньам средствами!). ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. В целом СИНГУЛЯР хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бшэюг леткими и, как правило, не требуют отнеш лечения. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при грименении СИНГУЛЯРа, сопоставима с таковой для плацебо: реакции гнперчувсгвитаьности (включая анафилаксию, анионевроттеский отек, сыпь, зуд, крапивницу и очень редко - эозинофильные инфильтраты печет); необычные яркие сно-вццения; галлюцинации; сонливость; раздражительность; возбуждение, включая афессивное поведение; утомляемость; бессонны#; парвстазия/гиюстезия и очень редко - судорожные припадки; тошнота, рвота, диарея, боли в животе; головная боль; эртралтя; миалгия; мышелие судороги; тенденция к усилению кровотомвости, образованию подкожных кровоизлияшй; сердцебиение; отеки. ПЕРЕДОЭМ’ОВКА. Данных о симптомах передозировки при приеме СИНГУЛЯРа пациентам с бранхиальной астмой в дозе, превьшапцей 200 мг в суши, в течение 22 недель и в дозе 900 мг в суш в течение 1 недели не вышлено. Клинические и лабораторные данные при атом свидетельствуют о соответствии профиля безопасности СИНГУЛЯРа у детей профилю безопасности у взрослых и пожилых пациентов. ВЗАММОДЙСТВМЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ. СИНГУЛЯР мою» назначать вместе с другими лекарственный средствам, трвдщиожо гфименяемыми для профипакпта и длительного лечения бронхиальной астмы. Лечат ^опраторан СИНГУЛЯР можно добавить к лечению пациентов, у которых астма не контролируется применением одних броюадилатагоров. При достнженм терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) на фоне тарами СИ НГУЛЯРом дозу брожодилатагоров можно постепенно снижал,, йппщкммые (яогаортжостеровди. Лечен» СИНГУЛЯРом обеспечжаег дополнительней терапевтический аффект пациентам, получающим лечение ингаляционными гаюижоргаюстероидаиі. При дасшжеши стабилизацж состояния пациента возможно снижение дозы ттшажортикосгеромдов. Дозу пиогакоргагастероидоа нужно сниать постепенно, под наблюдением врача. У некоторых пациентов прием ингаляционных пнонжортиостероцдав может быть полностью отменен. Не рекомендуется резкая замена терагми ингаляционном кортикостероидами назначении СИНГУЛЯРа. ОСОБЫЕУМЗАНИЯ. СИНГУЛЯР в таблетках не рекомендуется назначать для лечен» острых приступов бронхиальной астмы. При остром течем» астмы пациентам следует нажачать лекарственные препараты для проведенні купирующей и предупреждающей приступы астш тарами.

Виймім на способность управлять автомобилем H^n-gnui-ra ивхяидями. Данных, свидетельствующих о том, что прием СИНГУЛЯРа влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмам, не выявлено.

Стеж литературы: 1. Кпогт В, Metz J, Bemststi JA at al. Montelukastfor chronic asthma In 6- to 14-year-old children: A randomized doilile-ым trial. JAMA 199B;279:1181-1186.2. Price DB, Hernandez D, Magyar Ratal. Randomised controlled trial of montalukast plus inhaled budesonidewraus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58:211 -216. Э. Дажые компании USD.

Перед назначением, пожалуйста, ознакомьтесь с Полной Инструкцией для Врачей.

Т 21059 Москва, площадь Европы, 2, гостиница "Славянская-Рэдиссон", Южное крыло.

Тел. (495) 941 -82-75; факс (495) 941 -82-76. www.msd.ru

t СИНГУЛЯР* (монтелукаст натрия) - зарегистрированная торговая марка компании Merck & Co., Whttshouse Station, NJ, USA Авторские права кампании Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., USA, 2006. Все права защищены. 07-2007-SGA-Q6-RUCB-013-JA

СКНГІГІ ЯР

(монгелукосг натрия, MSD)

Под контролем

Оригинальная статья

бронхиальной проходимости после выполнения пробы (рис. 3). Снижение степени бронхиальной гиперреактивности наблюдалось у 8 (80%) из 10 детей.

При обследовании 11 детей с бронхиальной астмой, леченных монтелукастом, уровни N0 ехИ у 7 (64%) обследованных пациентов существенно снижались (р < 0,02): медиана 7 ррЬ, 25 перцентиль — 5,3 ррЬ, 75 перцентиль — 25 ррЬ (рис. 4).

Проведённый анализ данных дневников наблюдения показал, что сочетанное использование монтелукаста с ингаляционными глюкокортикостероидами позволило снизить дозу последних в 2 раза. Переносимость монтелукаста больными была хорошей, каких-либо побочных эффектов не было отмечено.

В группе сравнения, получавшей лечение зафирлукастом, терапевтический эффект был достигнут у 14 (74,0%) из 19 детей. У 3 детей, получавших зафирлукаст, отмечено возникновение побочных эффектов в виде тошноты, болей в животе, общей слабости, головной боли, исчезнувших самостоятельно после отмены препарата.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности монтелукаста при бронхиальной астме у детей. Учитывая позитивное влияние мон-телукаста на толерантность к физической нагрузке в виде улучшения её переносимости у половины обследованных больных, одним из показаний к применению препарата может служить астма физического напряжения [11, 12]. Применение монтелукаста позволяет уменьшить дозу используемых ингаляционных глюкокортикостероидов. Снижение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе на фоне лечения монтелукастом у большинства обследуемых детей и повышение толерантности к физической нагрузке свидетельствуют о наличии у препарата монте-лукаст противовоспалительных свойств. Это позволяют рекомендовать его в качестве важного компонента противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей [13].

Рис. 3. Динамика показателей бронхиальной проходимости на фоне лечения монтелукастом у детей с бронхиальной астмой в тесте с физической нагрузкой

35

* 20

т

ОФВн

мос21

] До лечения

МОС*

М0С7,

I После лечения

Рис. 4. Динамика уровня N0 ехИ на фоне лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой

16

i zr 12 га о;

5 10

° I

|1

с s

■=

До лечения

После лечения

38

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Koshino T., Takano., Houjo T. et al. Expression of lipoxygenase and 5-lipoxygenuse activating protein mRNA in the peripheral blood leukocytes of asthmatics // Biochem. Biophys. Resp. Commun. —

1998. — V. 247. — R 510-513.

2. Taylor G.W., Taylor I., Black R et al. Urinary leukotriene after allergen challenge and in acute asthma and allergie rhinitis // Lancet. —

1989. — № 1. — R 584-589.

3. Wenzel S.E., Larsen G.L., Johnston K. et al. Elevated levels of leukotriene C4 in bronchoalveolar lavage dluid from atopic asthmatic after endobronchial allergen challenge // Ann. Rev. Resp. Dis. —

1990. — V. 142. — R 112-119.

4. Bradding R, Redington A.E., Djucanovic R. et al. 15-Lip-oxyge-nase immunoreactivity in normal and asthmatic airways // Ann. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — V. 151. — R 1201-1204.

5. Kumlin M. Measurements of leukotrienes in the urine: Strategies and application // Allergy. — 1997. — V. 52. — R. 124-135.

6. James A.J., Lackie RM., Sampson A.R The expression of leutriene pathway enzymes in human bronchial epithelial cells // Eur. Resp. J. —

1999. — V. 14, Suppl. 30. — 365 p.

7. Marom Z., Sheihamer J.H., Toach M.K. et al. Slow-reacting substances, leukotrienes C4 and D4 increase the release of mucus from

human airways in vitro // Ann. Rev. Respir. Dis. — 1982. — V. 126. — R. 449-451.

8. Hay D.W. Rharmacology of leukotriene recepor antagonists: more than inhibitors of bronchoconstriction // Chest. — 1997. — V. 111, Suppl. 2. — R 35-45.

9. Altman I., Munk Z., Seltzer J. et al. A placebocontrolled, dose randing study of montelukast, a cysteinge leukotriene receptor antagonist // J. Allergy, Cein. Immunol. — 1998. — V. 102. — R. 50-56.

10. Knorr B., Matz J., Bernstein J. et al. Montelukast for chiron^ asthma in 6-to 14-year — old children a randomized, double-blind trial // JAMA. — 1998. — V. 279, № 15. — R 1181-1186.

11. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М. Медицина, 2003. — 319 с.

12. Harmanci K., Bakirtas A., Turktas I. et al. Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2006. — V. 96, № 5. — R 731-735.

13. Spahn J.D., Covar R.A., Jain N. et al. Effect of montelukast on peripheral airflow obstruction in children with asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2006. — V. 96, № 4. — R 541-549.