CC BY
123
УДК 616-089.169.1-06
Е.Н. Плахотина, С.Н. Бочаров, С.С. Творогова, Л.А. Дмитриева, Л.В. Родионова, И.Н. Кинаш
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ЭМБОЛИИ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫМИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРЕПАРАТАМИ
НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск)
Изучалась терапевтическая, активность препаратов при лечении жировой эмболии в эксперименте. Выявлено, что наиболее эффективным, является, раствор этилового спирта, применение которого позволило снизить долю тяжелой степени, жировой эмболии.
Ключевые слова: жировая эмболия, эксперимент
THE EFFECTIVENESS OF EXPERIMENTAL FAT EMBOLISM TREATMENT WITH PREPARATIONS MORE OFTEN USED IN CLINICAL PRACTICE
E.N. Plakhotina, S.N. Bocharov, S.S. Tvorogova, L.A. Dmitrieva, L.V. Rodionova, I.N. Kinash
SC RRS ESSC SB RAMS, Irkutsk
Therapeutic activity of drugs at treatment of fatty embolism, in experiment was studied. As it was revealed, the most effective is solution of ethyl alcohol. Its application allowed, to lower frequency of severe form of fatty embolism.
Key words: fatty embolism, experiment____________________________________________________________
Исследование жировой эмболии продолжается уже более 150 лет, и за этот период времени были предложены самые разнообразные схемы лечения этого синдрома. Однако, в настоящее время ни в эксперименте, ни в клинике не доказано преимущество использования какого-либо лекарственного препарата или метода. В практической работе врачи ограничены отсутствием единого взгляда на патогенез жировой эмболии и убедительных данных об эффективности рекомендуемых для специфического лечения препаратов [2, 5, 6, 10, 13, 14, 16, 18].
К специфическим медикаментозным средствам лечения синдрома жировой эмболии на современном этапе относят в первую очередь липо-стабил (эссенциале). Этот препарат благодаря вы-
сокой концентрации эссенциальных фосфолипидов, является прекрасным эмульгатором. По данным литературы внутривенное его введение уже через несколько часов приводит к снижению уровня триглицеридов и исчезновению липидемии. Существует мнение, что липостабил активно влияя на поверхностное натяжение жировых глобул, способствует уменьшению их размера [7, 8].
В последнее десятилетие появились публикации, свидетельствующие об эффективности использования раствора перфторан для лечения жировой эмболии. Наличие в составе перфторана эмульгатора проксанол-286 может способствовать уменьшению размера жировых глобул. Кроме того, доказана его способность связывать липиды, которые составляют основу жировых глобул. Ука-
занные свойства перфторана позволяют отнести его к специфическим средствам лечения жировой эмболии [1, 4].
Применение этилового спирта для профилактики и лечения жировой эмболии до настоящего времени остается спорным. Хотя первое упоминание о возможном применении этилового спирта с этой целью относится к 1933 г., когда его эмпирически предложил Hermann. В 1955 г. Johnson исследовал способность 5% раствора спирта в 5% растворе глюкозы эмульгировать жиры [3]. М.Г. Вейль (1971) считает, что спирт способен ингибировать сывороточную липазу, являясь при этом хорошим эмульгатором, в связи с чем он необходим в комплексе мероприятий, направленных на профилактику и лечение жировой глобулемии и жировой эмболии [5]. Необходимо отметить, что многими исследователями в последнее время рациональность назначения данного средства подвергается сомнению или полностью отрицается [9, 11, 12, 15, 17].
В связи с этим, целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности препаратов, относящихся к специфическим средствам лечения жировой эмболии в эксперименте.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование выполнено в подостром эксперименте на 47 белых крысах самцах линии «Вис-тар» массой тела 200 — 250 г, возрастом не менее 6 месяцев. Животные содержались в условиях вивария на свободном доступе к пище и воде, согласно нормативам ГОСТа № 10045-73 (6.04.1973). В соответствии с поставленной задачей исследования животные были разделены на 4 группы, представленные в таблице 1.
Дозы препаратов, использованных для лечения экспериментальной жировой эмболии, представлены в таблице 2.
После нанесения травмы и введения терапевтической дозы исследуемого препарата проводился забор крови из нижней полой вены для изучения изменений в свертывающей системе, липидном и белковом составе крови. Затем животные выводились из эксперимента путем декапитации. У всех погибших животных производили аутопсию с последующим морфологическим исследованием легких, почек, печени и головного мозга. Ни в одной из исследованных групп повреждений внутренних органов не обнаружено.
Для проведения морфологических исследований на замораживающем микротоме с использованием углекислоты готовили срезы толщиной 25 — 30 мкм. Готовые препараты окрашивали красителями Судан 3 и гемотаксилин-эозин (Г.А. Меркулов «Курс патологогистологической техники» 1969 г.). При помощи световой микроскопии с использованием окуляр-микрометра и квадратносетчатой окулярной вставки (Г.Г. Автандилов «Медицинская мофометрия» 1996 г.) проведен количественный анализ содержания жира в исследованных органах. Степень жировой эмболии оценивалась по модифицированной нами классификации А.З. Блажко (1971 г.), представленной в таблице 3.
Все манипуляции над животными выполнены под стандартным внутрибрюшинным наркозом:
S. Ketamini 4 мг/кг, S. Dгopeгidoli 4 мг/кг, S. А^орШ sulf. 0,01 мг/кг. Продолжительность эксперимента в различных группах не имела значимых различий и составила 99,7 ± 5,8 мин. (р = 0,9). Таким образом, представленные группы различались только способом лечения синдрома жировой эмболии, что позволило провести сравнительный межгрупповой анализ эффективности терапевтических мероприятий. В группе «модель ЖЭ» исследовались биохимические и коагуляционные параметры крови и гистологические проявления жировой эмболии без лечения.
Таблица 1
Распределение животных на группы
Группа Характер манипуляций Кол-во животных Т, мин.
1 Моделирование жировой эмболии (группа сравнения) 15 90
2 В/венное введение 5% р-ра этилового спирта через 10 мин. после нанесения травмы 12 100
3 В/венное введение раствора Перфторана через 10 мин. после нанесения травмы 14 100
4 В/венное введение раствора Эссенциале Н через 10 мин. после нанесения травмы 6 100
Таблица 2 Дозы препаратов, использованных в основных группах
Препарат Лечение
Этиловый спирт 5% р-р - 200 мг / 100 г МТ (группа № 2)
Перфторан Официнальный р-р - 4 мл / 100 г МТ (группа № 3)
Эссенциале Н Официнальный р-р - 0,4 мл / 100 г МТ (группа № 4)
Таблица 3 Оценка степени жировой эмболии
Степень ЖЭ Площадь повреждения (мкм)
0 < 25
I 25-50
II 50-100
III 100-150
IV > 150
Таблица 4
Белковый состав крови при лечении экспериментальной ЖЭ, Р50 (Р25; Р75)
(критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Показатель Г руппа животных Р
Модель ЖЭ (п = 15) Эссенциале Н (п = 6) Перфторан (п = 14) Этиловый спирт 5% (п = 12)
Общий белок, г/л 58,4 (54,6; 62,8) 46,2 (46,1; 53,4) 53,8 (49,3; 55,8) 49,1 (44,7; 57,2) 0,42
Альбумин, г/л 18,1 (17,7; 25,3) 16,9 (13,9; 19,2) 16,2 (14,1; 19,6) 17,4 (12,9; 19,4) 0,09
а1-глоб., г/л 9,4 (8,4; 9,8) 9,3 (6,8; 9,4) 8,6 (6,8; 10,2) 9,2 (8,7; 10,8) 1
а2-глоб., г/л 1,8 (1,5; 3,1) 1,6 (1,4; 1,6) 2,4 (1,7; 3,3) 2,3 (1,7; 3,8) 0,53
р1-глоб., г/л 4,1 (2,7; 4,6) 5,1 (3,9; 5,2) 4 (3,3; 5) 3,9 (3,4; 4,4) 0,42
р2-глоб., г/л 10,3 (8,5; 11,3) 9,9 (8,6; 10,4) 10 (8,9; 10,5) 8,8 (7,6; 10,9) 0,96
у-глоб., г/л 11,1 (10; 12,1) 9,8 (9,3; 10,7) 10 (9,3; 12,4) 9,4 (8,3; 12) 0,91
Таблица 5
Липидный спектр крови при лечении экспериментальной ЖЭ, Р50 (Р25; Р75)
(критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Показатель Г руппа животных Р
Модель ЖЭ (п = 15) Эссенциале Н (п = 6) Перфторан (п = 14) Этиловый спирт 5% (п = 12)
Холестерин, г/л 1,3* (1,1; 1,4) 1,9* (1,7; 2) 2,1* (1,2; 2,6) 1,7 (1,1; 1,9) 0,05
Хиломикроны, см 3,9* (2,9; 4,7) 3,6 (3,6; 4,5) 2,5 (1,3; 3,7) 1,9* (1,6; 2,5) 0,04
ЛПОНП 1, % 12,7* (7,8; 18,7) 19 (15,5; 24,6) 41,1* (33,7; 51,4) 18,3* (11,6; 23,2) 0,01
ЛПОНП 2, % 13,3 (7,1; 16,9) 23,8 (5,5; 38,8) 15,8 (6,9; 23,3) 21,3 (15,4; 30,5) 0,8
ЛППП, % 23,6 (16,9; 32,5) 18,4 (13,5; 20,8) 12,5 (10,4; 17,5) 14 (13,3; 18,8) 0,4
ЛПНП легкие, % 22,4 (15,2; 36,1) 13,8 (4; 14,5) 11,6 (8,5; 18,2) 14,1 (9,4; 26,3) 0,3
ЛПНП плотные, % 15,2 (11,4; 18,6) 6,3 (6; 18,3) 8,4 (6,7; 12,2) 15,7 (11,4; 21,1) 0,2
ЛПВП 2, % 7,5 (5,9; 9,9) 7,7 (2,9; 10,1) 4,7 (2,4; 9,2) 4,7 (4,1; 10,9) 1
ЛПВП 3, % 6,4 (5,6; 6,4) 1,5 (1,3; 1,6) 1,9 (1,4; 2,5) 1,5 (0,9; 3,8) 0,26
Примечание: * - значимые изменения между группами, р < 0,05.
Таблица 6
Показатели свертывающей системы крови при лечении экспериментальной ЖЭ, Р50 (Р25; Р75)
(критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Показатель Г руппа животных Р
Модель ЖЭ (п = 7) Эссенциале Н (п = 6) Перфторан (п = 6) Этиловый спирт (п = 8)
ПТИ, % 86,4 (74;118,4) 121,5 (42,9;212,5) 121 (31,8;200) 95 (87;115) 1
АПТВ, сек. 21,1 (18,5;22) 27,5 (22,9;31,3) 13,3 (10; 19,4) 14,6 (13,1;17,5) 0,07
Фибриноген, г/л 3,3 (2,5; 3,8) 3,6 (2,9; 3,9) 5,3 (4,3; 6,1) 3,3 (2; 4,8) 0,3
Для статистического анализа полученных результатов применены непараметрические критерии. Статистическая обработка результатов произведена с помощью программы Вш$1а1.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование белкового состава крови при лечении экспериментальной жировой эмболии и без него не выявило каких-либо изменений (табл. 4).
Стабильность белкового спектра плазмы в группах «модель ЖЭ» и лечения эксперименталь-
ной ЖЭ свидетельствуют о неспецифичности изменений этих показателей на ранних стадиях развития синдрома ЖЭ и отсутствии влияния использованных препаратов на данный спектр плазмы.
Результаты сравнительного анализа липидного спектра в группах лечения и группе сравнения отображены в таблице 5.
Снижение количества хиломикронов отмечено только в группе лечения 5% раствором этилового спирта. Для группы этилового спирта, в отличие от двух других групп, характерно отсутствие разницы в концентрации холестерина по сравнению с группой «модель ЖЭ». В группе лечения
Таблица 7
Площадь поражения ткани легких при лечении экспериментальной ЖЭ Р50 (Р25; Р75) (критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Показатель Группа животных Р
Модель ЖЭ Эссенциале Н Перфторан Этиловый спирт
Общая площадь, мкм 186* (136; 281) п = 18 202* (142; 436) п = 12 89 (30; 281) п = 28 52 * (19; 92) п = 22 0,003
Площадь отдельного эмбола, мкм 0,6 (0,2; 1,3) п = 17 1,6 (0,7; 3,5) п = 12 2,3 (0,7; 3,6) п = 20 1,1 (0,3; 2,8) п = 11 0,17
Примечание: * - значимые изменения между группами, р < 0,05.
Рис. 1. Распределение по степени поражения ткани легких при лечении экспериментальной ЖЭ (критерий %2).
Перфтораном наблюдается увеличение фракции липопротеидов очень низкой плотности по сравнению с группой «модель ЖЭ» и другими группами. По остальным показателям значимых различий не выявлено.
При сравнительном анализе показателей свертывающей системы значимых межгрупповых различий также не выявлено (табл. 6).
При определении площади поражения ткани легких жировыми эмболами установлено, что только в группе лечения 5% раствором этилового спирта она значимо уменьшилась по-сравнению с группой «модель ЖЭ» (табл. 7).
При этом площадь самих эмболов значимых межгрупповых различий не имела.
При анализе результатов морфометрических исследований замороженных срезов ткани легких установлено, что применение этилового спирта позволяет значимо уменьшить количество тяжелых случаев ЖЭ. В этой же группе выявлен значимо больший процент препаратов с ЖЭ легких степеней тяжести (I, II) и отсутствием признаков ЖЭ легких (рис. 1).
В группе лечения Перфтораном выявлены препараты, в которых не обнаружены жировые эмбо-лы в легких, доля случаев с тяжелой степенью поражения уменьшилась и значимо отличалась от группы сравнения и лечения ЖЭ раствором Эссен-циале Н. При этом доля тяжелых случаев ЖЭ в этой группе была выше, чем в группе этилового спирта.
В группе лечения Эссенциале Н отсутствуют препараты со II степенью поражения. Тяжелая степень
ЖЭ легких проявляется в более чем половине случаев и не отличается от группы «модель ЖЭ» (рис. 1).
При сравнительном анализе результатов морфологического исследования срезов легких установлено, что во всех группах лечения ЖЭ отмечено значимое снижение доли нарушений структуры легочной ткани, расширение венозного русла при генерализованном артериальном спазме и ме-жальвеолярной инфильтрации в сравнении с группой «модель ЖЭ». При этом такие нарушения как артериальный спазм, расширение венозного русла, инфильтрация межальвеолярных перегородок значимо ниже в группе лечения 5% раствором этилового спирта при сравнении с двумя другими группами лечения (табл. 8).
В отличие от сравниваемых групп, в группе лечения 5% раствором этилового спирта жировые эмболы обнаружены только в капиллярах.
Необходимо отметить, что степень таких изменений легочной ткани как паралитическое расширение бронхиол значимых межгрупповых различий не имели.
ВЫВОДЫ
1. Наиболее эффективным средством лечения экспериментальной жировой эмболии у крыс является 5% раствор этилового спирта. Его применение в дозе 200 мг/100 г МТ животного не повлияло на показатели липидного и белкового обмена, а также на исследованные показатели коагуляционного звена свертывающей системы крови. Использование данного раствора в качестве лечебного средства при
Таблица 8
Гистологическая картина срезов ткани легких при лечении экспериментальной ЖЭ, Р ± а
(критерий х2)
Показатель Г руппа животных P
Модель ЖЭ (n = 18) Эссенциале Н (n = 12) Перфторан (n = 28) Этиловый спирт (П = 22)
Доля сосудов, в которых расположены жировые эмболы на срезе 0,92 ± 0,064* - капилляры; 0,08 ± 0,064 - артерии, вены 0,82 ± 0,111 - капилляры; 0,18 ± 0,111 - артерии, вены 0,43 ± 0,094* - капилляры; 0,57 ± 0,094 - артерии, вены 1,0 ± 0* - капилляры 0,001
Ателектазы, дистелектазы в группе 0,93 ± 0,06* 0,50 ± 0,144* 0,42 ± 0,093* 0,32 ± 0,10* 0,001
Паралит. расширение бронхиол в группе 0,77 ± 0,099 0,50 ± 0,144 0,50 ± 0,094 0,63 ± 0,103 0,33
Артериальный спазм, расширение венозного русла в группе 1,00 ± 0* 0,50 ± 0,144* 0,50 ± 0,094* 0,38 ± 0,103* 0,001
Межальвеолярная инфильтрация в группе 1,00 ± 0* 0,50 ± 0,144* 0,57 ± 0,094* 0* 0,001
Примечание: * - значимые изменения между группами, р < 0,05.
экспериментальном синдроме жировой эмболии позволило значимо снизить долю тяжелой степени жировой эмболии легких и увеличить долю 0 — I степени, а также значимо уменьшить морфологические проявления респираторного дистресс-синдрома.
2. Применение раствора Перфторан для лечения жировой эмболии сопровождается увеличением доли легких степеней поражения ткани легких жировыми эмболами и значимым уменьшением количества тяжелых случаев жировой эмболии. Использование раствора Перфторан значимо снижает гистологические проявления РДС. Однако терапевтические эффекты раствора Перфторан достоверно уступают 5% раствору этилового спирта.
3. Использование раствора Эссенциале Н не оказало терапевтического эффекта в эксперименте, что подтверждено количеством тяжелых случаев жировой эмболии, идентичных «модели», площадью повреждения ткани легких и размерами жировых эмболов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блажко А.З. Жировая эмболия при закрытой травме у пожилых и старых людей / А.З. Блажко // Вестник хирургии. — 1971. — № 1. — С. 73 — 76.
2. Дерябин И.И. Травматическая болезнь / И.И. Дерябин, О.С. Насонкин. — Л.: Медицина, 1987. - 301 с.
3. Коха Р.А. Диагностика, профилактика и лечение синдрома посттравматической дислипиде-мической коагулопатии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Рига, 1990. — 35 с.
4. Определение веса дезэмульгированного жира, циркулирующего в крови, как метод диагностики жировой эмболии / Б.Г. Апанасенко, А.И. Куницын, Г.А. Исаев, Л.П. Ходырев // Лаб. дело. — 1976. — № 1 — С. 41—43.
5. Пащук А.Ю. Диагностика и лечение жировой эмболии / А.Ю. Пащук, П.А. Фадеев // Ортопедия, травматология. — 1991. — № 12. — С. 41—43.
6. Пащук А.Ю. Диагностика и прогнозирование жировой эмболии / А.Ю. Пащук, П.А. Фадеев
// Анестез., реаниматология. — 1993. — №5. — С. 70-72.
7. Применение гемосорбции в комплексном лечении больного с мозговой формой жировой эмболии / Ю.В. Исаев, С.М. Булацев, А.А. Кузьмин, В.А. Лисин // Ортопедия, травматология. — 1990. — № 3. — С. 61—62.
8. Расулов А.Р. Гипербарическая оксигенация в комплексном лечении больного посттравмати-ческой жировой эмболии / А.Р. Расулов, М.К. Ора-зов, Р.А. Агаев // Здравоохр. Туркменистана. — 1992. — № 3. — С. 46 — 47.
9. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний / Г.А. Рябов. — М.: Медицина, 1994. — 368 с.
10. Синдром жировой эмболии как осложнение травматической болезни / Н.П. Миронов, Н.И. Аржакова, К.Л. Рябцев и др. // Вестник интенсивной терапии. — 1996. — №2/3. — С. 43 — 49.
11. Heine T.A. Fatal Pulmonary Fat Embolism in the Early Postoperative Period / T.A. Heine, B.L. Ha-lambeck, J.B. Mark // Anesthesiology. — 1998. — Vol. 89, N6. — P. 1589—1591.
12. Herndon J.H. Fat embolism during total hip replacement. A prospective study / J.H. Herndon, C.O. Bechtol, D.P. Crickenberger // J. Bone Jt. Surgery. — 1974. — Vol. 56 — A,N7. — P. 1350—1362.
13. Hsu D.T. Post-raumatic fat embolism syndrome — 10 year retrospective study in Chang Gung Memorial Hospital / D.T. Hsu, E.K. Chao, C.H. Shin // Chang Keng i Hsueh-hang Gung Med. J. — 1990.
— Vol. 13, N2. — P. 86 — 95.
14. Kroupa J. Early complications in patients with multiple injuries and polytraumatism with special regard to traumatic fat embolism / J. Kroupa, K. Unger // Czech. Med. — 1988. — Vol. 11, N 4. — P. 217 — 240.
15. Kroupa J. Moznost stanoveni prognozy prechodu posttraumaticke dyslipidemicke ko-agulopatiebdo klinickeho syndromu tukove embolie / J. Kroupa, R.A. Koha, L.I. Sluckij // Acta. Chir. Orthop. Traumatol. Cech. — 1990. — T. 57, N 5. — P. 421 —442.
16. Peltier L.F. Fat Embolism. An Appraisal of the Problem / L.F. Peltier // Clin. Orthop. — 1984. — N 187. - P. 3-17.
17. Phospholipase A2 levels in acute chest syndrome of sickle cell disease / L.A. Styles,
C.G. Schalkwijk, A.J. Aarsman et al. // Blood. — 1996.
- Vol. 87, N 6. - P. 2573-2578.
18. Ten Duis H.J. The fat embolism syndrom / H.J. Ten Duis // Injuri. - 1997. - Vol. 28, N 2. -P. 77-85.
