CC BY
68
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Оригинальные исследования
НИКОНОВ В.В., НУДЬГА А.Н., КОВАЛЕВА Е.А.
Харьковская городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи Харьковская медицинская академия последипломного образования
ЭФФЕКТИВНОСТЬ Ь-ОРНИТИНА-Ь-АСПАРТАТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Резюме. В работе представлен патогенез возникновения печеночной недостаточности. Приведены данные о лечении больных с циррозом печени различной этиологии, осложненным печеночной энцефалопатией. На большом количестве различных тестов и биохимических показателей показана положительная роль £-орнитина-£-аспартата (Орнитокс) в стабилизации состояния пациентов, уменьшении клинических проявлений болезни, нормализации биохимических показателей.
Ключевые слова: аммиак, печеночная недостаточность, пути коррекции, Орнитокс, Глутаргин.
Аммиак является конечным продуктом азотистого обмена в организме человека. Он образуется при метаболизме белков аминокислот и других азотистых соединений. Он высокотоксичен для организма, и большая часть его в ходе орнитинового цикла конвертируется печенью в менее токсичное соединение карбамид (мочевину) и выводится почками.
Одновременно аммиак участвует в ресинтезе аминокислот и кетоаналогов аминокислот, и этот процесс носит название «восстановительное амини-рование».
В здоровом организме постоянно поддерживается определенный баланс аммиака, и основными источниками его образования являются:
— толстая кишка (переработка белка и мочевины бактериальной флорой);
— мускулатура (пропорционально физической нагрузке);
— почки;
— тонкая кишка (распад аминокислоты глутами-на — основного источника энергии клеток слизистой оболочки кишечника);
— печень (расщепление белков).
При различных заболеваниях, приводящих к нарушениям обмена аммиака (чаще всего это происходит при нарушении функции печени — гепатитах, циррозах), уровень этого химически активного вещества становится одной из основных причин развития тяжелого эндотоксикоза.
В основе патологических симптомов, возникающих при острой или хронической печеночной энцефалопатии, лежит гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности гепатоцитов и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии.
Ведущая роль в этом процессе принадлежит аммиаку, меркоптанам, коротко- и среднецепочечным жирным кислотам, фенолам. Их токсическое воздействие приводит к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, нарушению функций ионных каналов и нейротрансмиссии, и как следствие, снижается обеспечение нейронов макро-эргическими соединениями [1, 5].
Несомненна и роль в этом процессе увеличения содержания ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) — важного тормозного медиатора. В результате поражения печени снижается уровень активности ГАМК-трансаминазы, играющей важную роль в реакции элиминации избыточного содержания ГАМК [1], что усугубляет течение энцефалопатии.
В последние годы основной причиной развития печеночной недостаточности является гипотеза глии, которая связывает два уровня: печень — головной мозг. Согласно этой гипотезе, печеночно-клеточная недостаточность приводит к аминокислотному дисбалансу и накоплению аммиака, то есть возникает аммиачный эндотоксикоз. Гипераммони-емия при болезнях печени связана со снижением в ней мочевины и глутамина. Аммониевые соединения (аммиак) в неионизированной форме проникают через гематоэнцефалический барьер, вовлекая в этот процесс ароматические аминокислоты, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрас-миттеров и серотонина [3, 4].
Таким образом, печеночная энцефалопатия — это нейропсихический синдром с нарушением интеллекта, сознания, неврологическими расстройствами, развивающийся у больных с острой или хронической печеночной недостаточностью на фоне разнообразных поражений печени. В соответствии с данными проявлениями выделяют несколько вариантов этого синдрома. Кроме признаков, приведенных в табл. 1, используют разнообразные психометрические тесты [2].
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
р
Независимо от причин, вызывающих печеночную недостаточность, в лечении этого заболевания важную роль играют диета с ограничением белка, препараты, воздействующие на основные звенья патогенеза, в частности, применение универсальных цитопротекторов — цитофлавина, реамберина, то есть веществ, уменьшающих токсико-гипоксиче-ское поражение нейронов и восстанавливающих их энергетические запасы, и препараты, направленные на купирование гипераммониемии.
К ним относится лактулоза — синтетический дисахарид, уменьшающий концентрацию аммиака в крови за счет снижения его поступления из кишечника; для уменьшения образования токсинов, в том числе аммиака, иногда используют такие антибиотики, как ванкомицин, ципрофлоксацин, нитро-нидазол, препараты аминокислот с разветвленной боковой цепью. Цинк также может использоваться в качестве дополнительной терапии [6].
В последние годы для утилизации аммиака наиболее перспективным является назначение препаратов на основе L-орнитина-L-аспартата. L-орнитин активизирует в перипортальных гепа-тоцитах орнитинкарбамоилтрансферазу и карбамо-илфосфатсинтетазу — первый фермент цикла синтеза мочевины.
L-орнитин и L-аспартат являются субстратами цикла синтеза и мочевины, и глутамина. Глутамин-синтетазная реакция активизируется под действием L-орнитина-L-аспартата не только в печени, но и в мышцах.
Важным является и то, что аспартат встраивается в цикл Кребса, то есть увеличивает синтез макроэргов и снижает образование молочной кислоты, что, в свою очередь, уменьшает проницаемость ГЭБ для токсических веществ.
Приводим его основные фармакологические свойства.
L-орнитина-L-аспартат (Орнитокс) обладает двойным механизмом за счет встраивания обеих аминокислот в орнитиновый цикл.
Ь-орнитин:
— включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);
— является стимулятором карбамоилфосфатсин-тетазы I (первого фермента цикла мочевины);
— является активатором глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах, снижает концентрацию аммиака в плазме крови;
— способствует нормализации кислотно-основного равновесия организма;
— способствует продукции инсулина и сомато-тропного гормона;
— улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания.
Ь-аспартат:
— включается в цикл мочевины на этапе синтеза аргининсукцината;
— является субстратом для синтеза глутамина;
— участвует в связывании аммиака в перивеноз-ной крови, гепатоцитах, мозге, других тканях;
— стимулирует синтез глутамина в мышцах и пе-ривенозных гепатоцитах;
— оказывает стимулирующее действие на неактивные или пораженные клетки печени;
— стимулирует регенерацию, улучшает энергетические процессы в поврежденной ткани печени;
— участвует в цикле трикарбоновых кислот;
— обладает способностью проникать через мембраны клеток путем активного транспорта;
— внутри клетки участвует в процессах энергетического обмена, проходящих в митохондриях, за счет чего повышает энергетическое обеспечение ткани;
— обладает анаболическим действием на мышцы.
Вторым по значимости при лечении указанной
патологии является препарат Глутаргин (аргинина глутамат), который также показал свою достаточную эффективность в клинической практике. И когда он создавался и появился в клинике (более 10 лет назад), аргинин глутамат был своего рода «палочкой-выручалочкой».
В то же время возможны определенные побочные эффекты этого препарата. К ним можно отнести:
— изменение баланса внутриклеточного калия;
— гипертермию, одышку, появление болей за грудиной — эти эпизоды чаще всего возникают после быстрого внутривенного введения препарата;
— нарушения ритма сердца в виде мерцательной аритмии (ограничение введения у пациентов с нарушениями ритма);
Таблица 1. Стадии печеночной энцефалопатии (ПЭ)
Стадия ПЭ Состояние сознания Интеллект Поведение Нейромышечные нарушения
0 — латентная Без изменений Без изменений Без изменений Не определяются
I — легкая Нарушается ритм сна Снижение внимания и концентрации Концентрация личности, неврастения Изменение почерка, тремор
II — средняя Летаргия Отсутствие ощущения времени, нарушен счет Страх, апатия Смазанная речь
III — тяжелая Дезориентация Амнезия, неспособность к счету Неадекватное поведение Повышение рефлексов, спастичность
IV — кома Отсутствует Отсутствует Отсутствует Арефлексия
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
— головную боль, головокружение, тремор, общую слабость (что на фоне энцефалопатии создает определенные диагностические затруднения).
Эти эффекты связаны с механизмом действия глутаминовой кислоты, входящей в состав аргинина глутамата, которая относится к представителям класса возбуждающих аминокислот, следовательно, связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к их возбуждению. В ряде случаев это может привести к перевозбуждению нейронов и их гибели.
Необходимо отметить, что эти эффекты препарата не умаляют достоинств аргинина глутамата, но могут ограничивать его применение.
Целью проводимого исследования являлось определение эффективности и безопасности комплексной терапии у пациентов с печеночной энцефалопатией различного генеза II—III степени.
Материалы и методы
Обследованы 45 больных с циррозом печени различного генеза, у которых диагностирована печеночная недостаточность. Средний возраст пациентов составил 50,1 ± 6,8 года, среди обследованных преобладали мужчины — 72,0 %. Продолжительность заболевания составляла 3,5 ± 1,5 года, причиной возникновения заболевания в 66,4 % случаев являлось злоупотребление алкоголем, у 15,6 % поражение печени было смешанного генеза и у 18,0 % — вирусной этиологии.
При оценке объективного статуса диспептиче-ский синдром диагностирован у 100 % заболевших, болевой — у 78 %, желтушный — у 67 %, отечно-ас-цитический — у 82 %, цитолитический синдром — у 82 %, гиперспленизм — у 74 %.
Больные были разделены на три равнозначные группы.
Первая (основная) получала Реамберин, Цито-флавин, Лактулозу, деинтоксикационную терапию и Ь-орнитина-Ь-аспартат (Орнитокс) внутривенно.
Вторая (контрольная) группа вместо Ь-орнитина-Ь-аспартата (Орнитокс) получала эссенциальные фосфолипиды.
Третья группа (группа сравнения) получала аргинина глутамат (Глутаргин) в дозе 6 г в сутки внутривенно капельно, скорость введения 60 капель в минуту.
Оценка состояния и биохимические исследования проводились в день поступления и через 10 дней от начала лечения.
Доза Ь-орнитина-Ь-аспартата (Орнитокс) в среднем составляла 10 г, которые вводились на 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно. Скорость введения 8—12 капель в 1 минуту. Длительность терапии составляла 10 суток. В дальнейшем пациентам рекомендовалось пероральное применение препарата.
Признаки печеночной энцефалопатии выставлены у всех обследованных и представлены в табл. 2.
Результаты и их обсуждение
Оценка общего состояния больных через 10 дней от момента начала лечения показала положительную динамику у пациентов всех групп, но в основной группе значимое улучшение выявлено уже к 5-му дню от начала лечения. Эти положительные сдвиги оказались более выраженными к 10-му дню пребывания в клинике (табл. 3, 4). Положительные, но менее значимые изменения отмечены у пациентов в группе сравнения.
Аналогичные данные получены при исследовании уровней ферментемии и билирубина, аммиака.
Таблица 2. Симптомы печеночной энцефалопатии у обследованных больных, %
Симптомы %
Состояние сознания Изменение ритма сна 40,3
Летаргия 59,7
Изменение интеллекта Снижение концентрации внимания 100
Отсутствие ощущения времени 56,5
Изменение поведения Изменение личности 100
Страх, апатия, неадекватность 56,5
Нейромышечные нарушения Изменение почерка, тремор, спастичность 100
Смазанная речь 58,1
Состояние Основная группа Группа сравнения Контрольная группа
Ухудшение 2,4* 2,8* 5
Без изменений 10* 12,2* 30
Улучшение 87,6* 85* 65
Примечание: * — при p < 0,01 по сравнению с контрольной группой.
Таблица 3. Динамика клинической симптоматики у пациентов обеих групп (%) к 10-му дню лечения
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
р
Выявленные положительные сдвиги в гомеоста-зе обследованных больных, особенно у пациентов основной группы, коррелировали и с уменьшением клинических проявлений симптомов печеночной энцефалопатии. Это улучшение было более выраженным у пациентов в группе, принимавшей Орни-токс (табл. 5).
Выраженная положительная динамика в виде уменьшений симптомов печеночной энцефалопатии у пациентов основной группы коррелировала со снижением АЛТ, АСТ, общего билирубина, содержанием аммиака.
Сравнительный анализ клинических и биохимических показателей у пациентов основной группы и группы сравнения показал определенные преимущества применения L-орнитина-Ь-аспартата (Орнитокс) по сравнению с другими препаратами, в частности с аргинином глутаматом (Глутаргин). Особенно это касается снижения уровня аммиака, мочевины, щелочной фосфатазы у пациентов основной группы. Очевидно, это связано с тем, что
L-орнитина-L-аспартат участвует в биохимических циклах на более ранних этапах нарушенных обменных процессов, а также за счет встраивания обеих аминокислот в орнитиновый цикл, что способствует более эффективному обезвреживанию (утилизации) аммиака и как следствие — более эффективному улучшению клинической картины заболевания.
Таким образом, полученные результаты, механизм действия L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) свидетельствуют о целесообразности включения данного препарата в лечение больных с печеночной недостаточностью, особенно осложненной печеночной энцефалопатией. Исходя из того, что нарушение аммиачного обмена возникает сразу же с поражением печени, очевидно, что L-орнитина-L-аспартат (Орнитокс) целесообразно включать в терапию на ранних стадиях заболевания. Длительность лечения зависит от многих причин и может продолжаться, по нашему мнению, в течение длительного времени. Применение более высоких доз препарата целесообразно у пациентов с острой печеночной недостаточностью.
Таблица 4. Характер изменений биохимических показателей в группах до и после лечения
Лабораторные показатели N Основная группа Группа сравнения Контрольная группа
1-й день 10-й день 1-й день 10-й день 1-й день 10-й день
Общий билирубин, моль/л 5-21 345,2 ± 12,1 112,3 ± 8,1* 340,1 ± 10,5 118,1 ± 7,3* 351,3 ± 10,1 210,1 ± 13,4*
Прямой билирубин, моль/л 210,3 ± 9,8 150,1 ± 8,4* 210,0 ± 7,6 155,1 ± 6,5* 222,1 ± 12,1 170,5 ± 7,3**
АСТ, ед/л 5-40 180,1 ± 8,8 110,1 ± 4,5** 181,2 ± 9,0 110,3 ± 5,0** 195,3 ± 9,6 112,3 ± 11,2*
АЛТ, ед/л 5-40 145,4 ± 7,6 100,2 ± 2,9* 145,0 ± 8,1 115,2 ± 3,1* 155,2 ± 5,5 110,0 ± 12,1*
ГГТП, ед/л 12-71 87,1 ± 8,6 78,3 ± 7,0* 89,3 ± 9,6 80,4 ± 6,2* 88,2 ± 6,6 80,1 ± 2,2*
Щелочная фосфа-таза, ед/л 38-126 230,1 ± 12,1 140,1 ± 10,1** 238,3 ± 10,3 146,5 ± 12 1** 239,2 ± 11,6 170,4 ± 10,1*
Мочевина, моль/л 2,9-7,5 18,9 ± 5,1 10,2 ± 4,6* 19,8 ± 3,1 12,3 ± 4,6* 18,8 ± 4,1 12,1 ± 1,1*
Аммиак крови, моль/л 11-32 50,1 ± 6,1 39,2 ± 5,1** 54,1 ± 5,8 42,7 ± 5,2* 54,1 ± 4,5 41,3 ± 3,2**
Симптомы Основная группа Группа сравнения Контрольная группа
До После До После До После
Состояние сознания Изменение ритма сна 40,5 28,6 43,2 29,8 40 25
Летаргия 59,5 9,5 54,2 10,3 60 35
Изменение интеллекта Снижение внимания, концентрации 100 38 100 42,3 100 85
Отсутствие ощущения времени, нарушение счета 57,1 7,1 59,4 11,2 55 30
Изменение поведения Концентрация личности 100 45,2 100 48,1 100 90
Страх, апатия 57,1 9,5 57,5 11,8 55 30
Нейромышеч-ные нарушения Изменение почерка, тремор 100 28,6 100 32,4 100 85
Смазанная речь 57,1 7,1 59,4 10,2 66 30
Примечания: * — р < 0,05; ** — p < 0,01.
Таблица 5. Динамика симптомов печеночной энцефалопатии в процессе лечения (%)
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
При длительном приеме Орнитокса в достаточно больших дозах мы не наблюдали побочных или нежелательных эффектов, что свидетельствовало о безопасности этого препарата.
И в заключение необходимо отметить, что полученные положительные результаты применения данного препарата получены у больных со 11—111 стадией печеночной недостаточности на фоне применения универсальных цитопротекторов, которые улучшают функцию не только гепатоцитов, но и нейронов.
Список литературы
1. Голубовская О.А., Шкурба А.В. Эффективность Орнитокса в комплексном лечении фульминантной печеночной недостаточности в клинике инфекционных болезней // Сучаст тфекци. - 2010. - № 2. - С. 10-13.
2. Кондратенко П.Г., Смирнов Н.Л. L-орнитин-Ь-аспартат в лечении пациентов с неотложной хирургической абдоминальной патологией // Хирургия. — 2010. — № 3. — С. 112-115.
3. Шипулин В.П., Чернявский В.В. Токсические гепатиты: как повысить эффективность лечения // Новости медицины и фармации. — 2010. — №348. — С. 25-29.
4. Самогальская О.Е. Эффективность использования тиоцетама в лечении печеночной недостаточности // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3 (70). — С. 48-53.
5. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Козырев Т.Е. Современные возможности коррекции печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени // Сучасна гастроентероло-гiя. — 2010. — № 4 (54). — С. 38-43.
Получено 07.10.11 □
Н!конов В.В., Нудьга А.Н., Ковальова С.А.
Харквська мська клЫчна лкарня швидко'1 та невдкладноI
медичноI допомоги
Харквська медична академ!я пслядипломноI освти
ЕФЕКТИВНЮТЬ Ь-ОРЖТИНУЧ-АСПАРТАТУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛкУВАНЖ ПЕЧШКОВО1' ЕНЦЕФАЛОПАТИ
Резюме. У робот поданий патогенез виникнення печшково! недостатностт Наведеш дат про л^вання хворих iз цирозом печiнки рiзноi етюлоги, ускладненим печшковою енцефалопалею. На великий кшькосп рiзних тестав i бiохiмiчних показниыв показана позитивна роль Ь-орштину-Ь-аспартату (Орштокс) у стабшзаци стану пащентав, зменшенш клшчних проявiв хвороби, норматзаци бiохiмiчних показниыв.
Ключовi слова: амiак, печшкова недостатшсть, шляхи корекцп, Орштокс, Глутарпн.
Nikonov V.V., Nudga A.N., KovaHw,va Ye.A. Kharkiv Municipal Clinical Hospital of Emergency and Immediate Care
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Ukraine
EFFICIENCY OF L-ORNITHINE L-ASPARTATE IN COMPLEX TREATMENT OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY
Summary. The article considers the pathogenesis of hepatic failure occurrence. There are given the data on treatment of patients with liver cirrhosis of different etiology complicated with hepatic encephalopathy. Large quantity of tests and biochemical parameters demonstrated the positive role of L-ornithine L-aspartate (Ornitox) in stabilization of patient's condition, in reducing of clinical manifestations of the disease, in normalization of biochemical parameters.
Key words: ammonia, hepatic failure, ways of correction, Ornitox, Glutarginum.
