CC BY
37
быстрого аналгетического эффекта. При применении Ьлизина эсцината также отмечается более быстрый и выраженный регресс корешкового синдрома.
Значительное положительное влияние 1-лизина эсцината на эффективность лечения неврологических проявлений поясничного остеохондроза наряду с хорошей переносимостью препарата позволяет рекомендовать его для более широкого применения в амбулаторной и стационарной практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Горидова, Л. Застусованняя Ьл1зину есцина-ту в гастрм фаз1 посттравматичного перюду при закритм травм1 опорно-рухового аппарату / Л. Горидова // Ваше здоров'я. - 2001. - № 51. - С. 4.
2. Дривотинов, Б.В. Неврологические нарушения при поясничном остеохондрозе / Б.В. Дривотинов. -Минск, 1979. - 135 с.
3. Исследование качества жизни в лечении и реабилитации неврологических больных / А.В. Мусаев [и др.] // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2006. - № 1. - С. 13-19.
4. Камчатнов, П.Р. Современные подходы к ведению больных с болью в спине / П.Р. Камчатнов // Consilium medicum. - 2004. - № 8. - C. 23-27.
5. Качество жизни пациентов с первичными цефал-гиями, инсультами и миотонической дистрофией / Л.Р. Ахмадеева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. - 2008. - № 11. - С. 72-75.
6. Маджидов, Н.М. Грудной остеохондроз и его неврологические проявления / Н.М. Маджидов, М.Д. Дисмуратов. - Минск, 1982. - 214 с.
7. Небылицын, Ю.С. Эффективность препарата L-лизина эсцинат в комплексном лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей / Ю.С. Небылицын, С.А. Сушков // Здравоохранение. - 2009. - № 4. - С. 45-47.
8. Недзьведь, Г.К. Профилактика неврологических проявлений поясничного остеохондроза. Обоснование патогенетических подходов (сообщение пятое) / Г.К. Недзьведь, А.И. Верес // Периферическая нервная система / под ред. И.П. Антонова. -Минск, 1995. - Вып. 18. - С. 125-132.
9. Никонов, В.В. Острая церебральная недостаточность: место L-лизина эсцината / В.В. Никонов, И.Б. Савицкий // Междунар. неврол. журн. - 2010. -№ 3. - С. 25-30.
10. Поворознюк, В.В. Реабилитация больных с остеохондрозом пояснично-крестцового отдела позвоночника / В.В. Поворознюк, О.Б. Шеремет // Междунар. неврол. журн. - 2007. - № 1. - С. 4552.
11. Применение L-лизина эсцината при купировании локальных отеков в церебральной и спинальной нейрохирургии и реаниматологии / Л.В. Усенко [и др.] // Новости медицины и фармации. - 2002. -№ 7-8. - С. 3.
12. Спасиченко, П.В. Клинические аспекты применения L-лизина эсцината при черепно-мозговых травмах / П.В. Спасиченко // Новости медицины и фармации. - 2002. - № 1-2. - С. 3.
13. Филиппович, А.Н. Роль системных нарушений в патогенезе корешкового синдрома поясничного остеохондроза / А.Н. Филиппович // Периферическая нервная система / под ред. И.П. Антонова. -Минск, 1996. - Вып. 19. - С. 40-45.
14. Яхно, Н.Н. Боль: руководство для врачей и студентов / Н.Н. Яхно. - М., 2008. - 303 с.
15. Woolf, C. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms and management / C. Woolf, R. Mannion // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1959-1964.
Поступила 07.09.2012г.
616.379-008.64:616.71-001.5-021.3
Эффективность комплексной терапии постменопаузального остеопороза у женщин с сахарным диабетом 2-го типа
Шепелькевич А.П.1, Реунова Е.Г.2, Корытько С.С.3, Водянова О.В.3, Васильева Н.А.3, Лихорад Н.М.4
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Городской эндокринологический диспансер, Минск 3Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск 41-я городская клиническая больница, Минск
Shepelkevich A.P.1, Reunova E.G.2, Korytko S.S.3, Vodyanova O.V.3, Vasilieva N.A.3, Likhorad N.M.4
1Belarusian State Medical University, Minsk, 2Endocrinology Medical Center, Minsk, Belarus 3The Republican Center of Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Belarus
41st clinical hospital, Minsk, Belarus
Effectiveness of complex therapy of postmenopausal osteoporosis
in women with type 2 diabetes mellitus
Резюме. В статье представлены результаты проспективного сравнительного клинического исследования по оценке эффективности комплексной терапии постменопаузального остеопороза (включающей нефармакологические методы, комбинированный препарат карбоната кальция 500 мг и холекальциферола 400 МЕ в сочетании с алендроновой кислотой 70 мг в неделю) в течение 12 месяцев в двух группах пациенток с постменопаузальным остеопорозом: с наличием сахарного диабета 2-го типа и без нарушений углеводного обмена. Установлено, что применение комплексной терапии остеопороза привело к повышению минеральной плотности кости в области позвоночника в обеих группах наблюдения, однако с более выраженной положительной динамикой у женщин без диабета (5,1% (4,2-7,2) vs 3,05% (0,55-4,7), р = 0,001); наличию большего количества пациенток без диабета с положительной динамикой минеральной плотности кости в области позвоночника 84,0 и 54,2% (%2 =6,7, р = 0,03).Также отмечена высокая приверженность пациенток к лечению в основной группе (92,3%), в группе сравнения (89,3%) и низкая доля лиц с нежелательными побочными явлениями, которая в основной группе составила 11,5%, в группе сравнения - 3,6%.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, алендроновая кислота, минеральная плотность кости, сахарный диабет 2-го типа. Summary. In the article there are the results of prospective comparative clinical trial. There was assessed the effectiveness of complex therapy of postmenopausal osteoporosis (including non-pharmacological methods, combined drug calcium carbonate 500 mg and cholecalciferol 400 Me in combination with alendronic acid 70 mg per week) during 12 months in two groups of patients with postmenopausal osteoporosis: those with type 2 diabetes mellitus and those without carbohydrate metabolism disorders. There was observed the increase of bone mineral density in the spine in both groups after the complex therapy, but the best results have been achieved in women without diabetes (5.1% (4.2- 7.2) vs 3.05% (0.55- 4.7), р=0.001); there were more patients without diabetes having positive dynamics of bone mineral density in the spine - 84.0 % and 54.2% (%2 =6.7, р=0.03). There was also noted the high commitment of patients to treatment in the main group - 92.3%, in comparative group - 89,3% and low proportion of those with unwanted side effects, which made 11.5% in the main group and 3.6% - in the comparative group. Keywords: postmenopausal osteoporosis, alendronic acid, bone mineral density, type 2 diabetes mellitus.
В настоящее время бисфосфонаты широко используются для профилактики и лечения, как первичного, так и вторичного (глюкокортикоидин-дуцированного, у мужчин) остеопороза (ОП) [1-9]. Данная группа лекарственных средств рассматривается в качестве первой линии фармакотерапии постмено-паузального ОП с учетом доказанной эффективности снижения риска переломов (позвоночных и внепозвоночных), а также фармакоэкономических преимуществ.
Алендроновая кислота по своей химической структуре относится к группе аминобисфосфонатов [4]. Доказательная база по оценке ее эффективности в лечении постменопаузального ОП начала формироваться более 15 лет назад, однако наиболее значимые результаты получены в конце 1990-х гг. [1, 2, 4]. С целью улучшения комплайенса лечения и снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ была создана ретардная форма алендроната с дозировкой 70 мг один раз в неделю. Сравнительное исследование эффективности и переносимости препарата в дозе 10 мг/ сут и 70 мг в неделю в лечении постме-нопаузального ОП подтвердило эффективность ретардной формы при меньшей частоте побочных эффектов [4, 6, 10-13].
Данные о применении алендроно-вой кислоты у пациенток в менопаузе с сахарным диабетом (СД) 2-го типа ограничены небольшим количеством клинических исследований с различным дизайном [12-16], что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований по оценке эффективности применения алендроновой кислоты для лечения ОП у пациентов с СД 2-го типа.
Цель исследования - оценка эффективности алендроната 70 мг в сочетании с комбинированным препаратом карбоната кальция и холекальциферола в комплексной терапии постменопаузального остео-пороза у пациенток с СД 2-го типа и женщин без нарушений углеводного обмена.
Материалы и методы
Проспективное сравнительное клиническое исследование проведено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения и 1-й городской клинической больницы г. Минска.
Критерии включения: женщины с верифицированным диагнозом постмено-паузального ОП, в возрасте до 69 лет, с наличием СД 2-го типа и без нарушений углеводного обмена, согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: возраст старше 70 лет, наличие хирургической
менопаузы, прием заместительной гормонотерапии в настоящее время или в анамнезе, наличие сопутствующих заболеваний и состояний (в т.ч. прием тиа-золидиндионов), ассоциированных со снижением минеральной плотности кости (МПК), наличие терминальных стадий хронических осложнений диабета, заболеваний опорно-двигательного аппарата III и IV функциональных классов, хронических заболеваний внутренних органов выше II степени недостаточности.
Расчет размера выборки при сравнении двух групп в каждой группе в планируемом исследовании с мощностью 80% и двусторонним уровнем значимости 0,05 проводился по формуле Лера [17, 18] и составил не менее 25 человек.
Методом направленного отбора в исследование включены 54 женщины с постменопаузальным ОП (средний возраст - 59,2 года, длительность менопаузы - 10 лет). В ходе стратификационной рандомизации выделены две подгруппы: основная подгруппа - 26 пациенток с СД 2-го типа, подгруппа сравнения - 28 женщин без нарушений углеводного обмена (рис. 1).
В ходе первого визита проводилось общеклиническое обследование с оценкой антропометрических данных (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии); изучение факторов риска ОП в ходе анкетирования («Минутный тест для оценки риска ОП», рекомендованный Международным фондом
остеопороза (ЮР). Оценка суточного потребления кальция и витамина Д проводилась по данным анализа опросника питания, учитывающего суточный рацион питания пациентки в течение трех дней в неделю, с дальнейшим использованием программного комплекса «1-1\МгШоп». Оценка физической активности проводилась по данным анкетирования, в ходе которого учитывали количество минут, затраченных пациенткой на ходьбу в течение недели. После разъяснения врачом-исследователем дизайна исследования пациентки заполняли информированное согласие для участия в исследовании.
Согласно дизайну исследования всем участницам (основной группы и группы сравнения) проводилось индивидуальное обучение, включающее обсуждение особенностей питания, физической нагрузки, режима приема лекарственных средств в ходе лечения ОП. Был рекомендован комплекс ежедневных упражнения «7 х 7», ходьба не менее 60 мин в день. В качестве базисного лекарственного средства для лечения ОП пациенткам назначался комбинированный препарат карбоната кальция и витамина Д3 (2 таблетки в сутки после еды - обед, ужин), что составляло 1000 мг кальция карбоната и 400 МЕ витамина Д3; также добавлена к лечению алендроновая кислота в дозе 70 мг один раз в неделю на протяжении 12 мес.
С целью повышения приверженности к лечению пациенткам помимо анкети-
Рисунок 1
Дизайн проспективного сравнительного клинического исследования
Таблица 1| Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование, Ме (LQ-UQ), абс. (%)
Параметры Основная подгруппа, п = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
Клинико-анамнестические
Возраст, лет 59,5 (55,0-63,0) 57,0 (56,0-62,0) и = 274,0; р = 0,6
Рост, см 160,0 (155,0-164,0) 160,0 (157,0-162,0) и = 294,5; р = 0,912
Масса тела, кг 78,5 (67,0-89,0) 78,0 (75,0-80,0) и = 293; р = 0,88
ИМТ кг/м2 30,75 (27,7-33,25) 30,48 (29,3-31,64) и = 292,5; р = 0,88
Длительность СД 2-го типа, лет 6,0 (5,5-10,5) - -
Возраст манифестации СД 2-го типа 53,5 (47,5-56,0) - -
Длительность менопаузы, лет 10,5 (6,5-14,5) 9,0 (7,0-14,0) и = 298,0; р = 0,97
Наличие невропатии: да нет 24 (100) 0 - -
Наличие ретинопатии, стадии: нет непролиферативная препролиферативная пролиферативная 4 (16,7) 14 (58,3) 5 (20,8) 1 (4,2) - -
Наличие катаракты: да нет 3 (12,5) 21 (87,5) 3 (12,0) 22 (88,0) -О "Л = 1, , 0 0;
Наличие глаукомы да нет 2 (8,33) 22 (91,67) 4 (16,0) 21 (84,0) Р = 0,01; р = 0,67
Вид сахароснижающей терапии: монотерапия таблетированны-ми средствами комбинированная терапия таблетированными средствами комбинированная терапия табле-тированными средствами и инсулином 11 (45,8) 16,7 (4,0) 37,5 (9,0) - -
Гипогликемии: нет да 19 (79,2) 5 (20,8) - -
Наличие АГ да нет 15 (62,5) 9 (37,5) 14 (56,0) 11 (44,0) Х2 = 0,67; р = 0,77
Наличие ИБС: да нет 14 (58,3) 10 (41,7) 12 (48,0) 13 (52,0) Х2 = 0,52; р = 0,57
Лабораторные
НЬА1с,% 8,6 (8,1-8,85) 4,5 (4,2-4,8) и = 0; р < 0,001
Холестерин, ммоль/л 6,15 (5,4-6,55) 6,0 (5,4-6,4) и = 291; р = 0,86
Триглицериды, ммоль/л 1,72 (1,33-2,23) 1,78 (1,12-2,10) и = 94,5; р = 0,74
Общий белок, г/л 69,0 (67,0-74,5) 74,0 (70,0-79,0) и = 178; р = 0,015
Креатинин, мкмоль/мл 79,5 (70,0-95,5) 81,0 (80,0-83,0) и = 261,5; р = 0,44
рСКФ, мл/мин на 1,73 м2 68,75 (54,8-78,44) 66,72 (63,98-68,91) и = 264,0; р = 0,47
Са общий, ммоль/л 1,99 (1,87-2,21) 2,35 (2,25-2,46) и = 101; р < 0,001
Р , ммоль/л неоог.' 1,3 (1,1-1,7) 1,27 (1,13-1,7) и = 223,5; р = 0,86
Окончание таблицы 1
ПТГ пг/мл 74,55 (57,25-90,0) 57,6 (45,98-72,1) U = 204,5; p = 0,06
ЩФ, МЕ/л 125 (108-147) 148 (133-171) U = 115; p = 0,003
ОК, нг/мл 12,21 (10,9-14,67) 19,3 (15,05-23,1) U = 116; p < 0,001
ß-КроссЛапс, нг/мл 0,51 (0,23-0,83) 0,33 (0,19-0,68) U = 230,5; p = 0,16
25(OH)D3, нмоль/л 35,3 (27,98-46,2) 43,8 (35,15-64,5) U = 218,5; p = 0,1
Инструментальные
МПК (1_,-д, г/см2 0,86 (0,83-0,87) 0,84 (0,83-0,86) U = 236,5; p = 0,204
Т-критерий (Ц-Цу) -2,6 (-2,7/-2,5) -2,8 (-2,9/-2,6) U = 241,5; p = 0,242
МПК (ШБ), г/см2 0,77 (0,72-0,83) 0,77 (0,75-0,81) U = 285,5; p = 0,772
Т-критерий (ШБ) -1,75 (-2,2/-1,25) -1,8 (-2,1/—1,4) U = 293,5; p = 0,897
МПК (область Варда), г/см2 0,86 (0,83-0,87) 0,85 (0,84-0,86) U = 272,5; p = 0,59
Т-критерий (область Варда) -2,5 (-2,5/-2,6) -2,6 (-2,7/-2,5) U = 292,5; p = 0,88
МПК (область большого вертела), г/см2 0,71 (0,65-0,77) 0,69 (0,64-0,74) U = 268,5; p = 0,529
Т-критерий (область большого вертела) -1,05 (-1,3/-0,5) -1,3 (-1,5/-0,6) U = 239; p = 0,222
МПК (ПОБ), г/см2 0,86 (0,79-0,89) 0,84 (0,80-0,88) U = 280; p = 0,689
Т-критерий (ПОБ) -1,25 (-1,6/-1,0) -1,6 (-2,0/-1,0) U = 247,5; p = 0,294
Таблица 2 Распределение пациенток на момент включения в исследование по величине лабораторных показателей, абс. (%)
Параметр Основная подгруппа Подгруппа сравнения Достоверность различий
Саобщ, ммоль/л: менее 2,2 ммоль/л от 2,2 до 2,6 ммоль/л 17 (70,83) 7 (29,17) 5 (20,0) 20 (80,0) X2 = 12,8; р = 0,005
Остеокальцин, нг/мл менее 13,0 13,0 и более 12 (50,0) 12 (50,0) 4 (16,0) 21 (84,0) X2 = 6,4; р = 0,02
рования было рекомендовано ведение дневника самоконтроля, включающего отметки по регулярности выполнения физических упражнений, приема лекарственных средств, наличию нежелательных явлений. Запланированы визиты для оценки клинических параметров и данных самоконтроля участниц через 3, 6 и 12 мес. Также через 12 мес. наблюдения проводился контроль лабораторно-инструментальных исследований.
Через 6 мес. наблюдения одна пациентка из основной подгруппы вышла из исследования по причине смена места жительства, вторая - из-за нежелания принимать большое количество лекарственных средств. Одна участница из подгруппы сравнения вышла из исследования по финансовым соображениям. На заключительный визит не явились две женщины из подгруппы сравнения, ссылаясь на занятость в работе. Таким образом, из включенных в исследование
26 пациенток основной подгруппы 24 закончили исследование; из 28 участниц подгруппы сравнения закончили исследование 25 женщин. Приверженность к лечению в целом в исследовании составила 90,7%. Не было выявлено достоверных различий между подгруппами наблюдения по приверженности к лечению: в основной подгруппе этот показатель составил 92,3%, в подгруппе сравнения - 89,3%.
Лабораторные исследования выполнялись на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнео-лечения. Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий белок, холестерин, триглицериды, АлАТ АсАТ ЩФ, Са, Р) проводился на автоматическом многоканальном биохимическом анализаторе HITACHI 911 производства «Roche Diagnostics» (Германия) с использованием реагентов «Cormay» (Польша). Исследование паратиреоидного гормона (ПТГ) проводилось на иммунофер-
ментном автоматизированном анализаторе AXSYM производства «Abbot»c применением реагентов «Abbot» (США). Уровни 25(0Н)03 в сыворотке крови исследовались на автоматизированной системе плашечного иммуноферментного анализатора BRIO производства «SEAK» (Италия) с применением реагентов «DRG» (США).
Для оценки скорости костного метаболизма в сыворотке крови определялись уровни маркеров костеобра-зования и костной резорбции: N-MlD остеокальцин (ОК), СТХ (р-КроссЛапс) методом иммуноферментного электро-хемилюминесцентного анализа на им-муноферментной системе MODULAR E 170 производства «Ro^e Diagnostics» с использованием реагентов «Ro^e Diagnostics» (Германия).
Согласно рекомендация EASD/ADA 2007 г. оценка компенсации углеводного обмена проводилась на основании данных гликированного гемоглобина
Таблица 3 Распределение данных анкетирования пациенток на момент включения в исследование, абс. (%)
Признак Основная подгруппа, n = 24 Подгруппа сравнения, n = 25 Достоверность различий
Наличие переломов в анамнезе: да нет 10 (41,7) 14 (58,3) 8 (32,0) 17 (68,0) Х2 = 0,49; р = 0,56
Наличие переломов у родственников первой линии родства: да нет 3 (12,5) 21 (87,5) 8 (32,0) 17 (68,0) F = 0,05; Р = 0,17
Снижение роста более 3 см в возрасте старше 40 лет: да нет 7 (29,2) 17 (70,8) 12 (48,0) 13 (52,0) Х2 = 1,83; Р = 0,24
Количество падений в течение последнего года: одно более одного 3 (12,5) 21 (87,5) 2 (8,0) 23 (92,0) F = 0,48; Р = 0,67
Употребление кофе, чашек/сут: две и менее более двух 10 (41,7) 14 (58,3) 7 (28,0) 18 (72,0) Х2 = 2,78; p = 0,38
Физическая активность (ходьба), мин/нед.: 420 и более менее 420 4(16,7) 20 (83,3) 12 (48,0) 13 (52,0) Х2 = 5,47, p = 0,03
Пребывание на солнце менее 10 мин в день: да нет 3 (12,5) 21 (87,5) 4 (16,0) 21 (84,0) -О "Л = 1, , 0 0;
(НЬА1 с). Исследование показателей НЬА1с выполнялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматизированном анализаторе D10 для количественного исследования фракций гемоглобина А1с, А2 и F производства «BOI-RAD» (США).
Расчет скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) проводилось по формуле MDRD (the Modification of Diet in Renal Disease) дифференцировано для мужчин и женщин.
Состояние МПК оценивалось на основании ДРА осевого скелета на денситометре «PRODIGY LUNAR» фирмы «General Electric Medical Systems» (США). Рентгеновская нагрузка в одной проекции составляет 0,04 мЗв. Проводилось исследование МПК (г/см2), Z-критерия, T-критерия в области поясничного отдела позвоночника (LI-LIV) и проксимального отдела бедра (шейка бедра (ШБ) - Neck, область Варда - Upper neck, область большого вертела - Trochanter, проксимальный отдел бедра (ПОБ) - Total hip). При оценке динамики изменения МПК указанных об-
ластей исследования учитывался % изменения МПК за период 12 мес.
Для количественной оценки состояния МПК у обследованных женщин использовался Т-критерий (более -1,0 - нормальные значения МПК; от -1,0 до -2,5 -остеопения; менее -2,5 - ОП) [5-7].
Статистическая обработка полученных в исследовании результатов производилась с помощью программ Exel for Windows (2000), Statists 7.0 «StatSoft Inc.» (США) с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Колмогорова-Смирнова. Распределение исследуемого признака считали нормальным при р > 0,05. К количественным признакам, имеющим распределение, отличное от нормального, применяли непараметрические методы и использовали U-критерий Манна-Уит-ни. Для сравнения двух связанных выборок использовали критерий Уилкоксона (W), трех - критерий Фридмена (xr2). Во избежание проблемы множественных сравнений при анализе трех и более не-
зависимых групп использовали метод Краскела-Уоллиса (Н). Для сравнения двух групп по качественному бинарному признаку строили четырехпольные таблицы абсолютных частот и использовали точный критерий Фишера (Р) или %2 Пирсона [18].
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование и завершивших его, представлена в табл. 1.
Среди приведенных в табл.1 данных обращает на себя внимание наличие достоверно более низкие значения общего Са, ЩФ и остеокальцина у пациенток с СД 2-го типа. При проведении сравнительного анализа сниженных показателей Са, ,
общ.
ЩФ и остеокальцина с использованием метода с2 Пирсона между основной подгруппой и подгруппой сравнения выявлено большее количество женщин с низкими значениями СА, ЩФ и остеокальцина в основной группе (табл. 2).
Таким образом, на момент включения в исследования у пациенток с СД 2-го типа по сравнению с женщинами без диабета отмечены достоверно более низкие значения общего кальция, маркеров ко-стеобразования (ЩФ и остеокальцина) в сыворотке крови, что свидетельствует о снижении активности процессов образования костной ткани и наличии гипокаль-циемии.
Результаты проведенного анкетирования пациенток на момент включения в исследование представлены в табл. 3.
К установленным факторам риска ОП относится низкая физическая нагрузка, в том числе ходьба менее 60 мин в день [6, 7]. На основании полученных нами данных анкетирования пациенток на момент включения в исследование отмечено достоверное различие в количестве времени, которое участницы с СД 2-го типа тратили на ходьбу в течение недели по сравнению с женщинами без диабета (210,0 (210,0-280,0) мин/нед. уэ 350 (210,0-630,0) мин/нед., р = 0,011). Кроме того, установлено, что только у 4 (16,6%) пациенток с СД 2-го типа и у 12 (48,0%) женщин без диабета показатель физической активности соответствовал рекомендуемым нормам.
Согласно рекомендациям экспертов Всемирного фонда остеопороза (10Р), целевыми значениями суточного потребления кальция с продуктами питания для женщин в постменопаузе являются 1500 мг витамина Д - 800 МЕ (20 мкг/сут) [6, 7]. Учитывая результаты оценки потребления Са и витамина с продуктами питания на
Рисунок 2
Показатели потребления Са с продуктами питания у пациенток основной подгруппы в динамике (хг2 = 35,2, p < 0,001)
Рисунок 4
Показатели потребления витамина Д с продуктами питания у пациенток основной подгруппы в динамике (хг2= 35,6, p < 0,001)
Рисунок 3
Показатели потребления Са с продуктами питания у пациенток подгруппы сравнения в динамике (хг2 = 33,96, p < 0,001)
Рисунок 5
Показатели потребления витамина Д с продуктами питания у пациенток подгруппы сравнения в динамике (хг2 = 27,9, p < 0,001)
момент включении в исследование потребление кальция (615,0 (530,0-649,5) мг/сут. УБ 640,0 (540,0-658,0) мг/сут., р = 0,69) и витамина Д (6,7 (5,85-7,7) мкг/сут. уб 6,7 (5,7-8,7) мкг/сут., р = 0,45) не имело достоверных различий между основной подгруппой и подгруппой сравнения. В то же время показатели потребления кальция и витамина в обеих группах были ниже рекомендуемых целевых значений.
Таким образом, результаты оценки суточного потребления кальция и витамина Д у женщин как с СД 2-го типа, так и без диабета, свидетельствуют о наличии дефицита потребления кальция и витамина Д с продуктами питания.
Также установлено наличие низкой физической активности у пациенток обеих подгрупп, более выраженное у участниц с СД 2-го типа.
При анализе данных самоконтроля у одной пациентки из основной подгруппы выявлены жалобы на боли в области живота после приема первых трех таблеток алендроновой кислоты, в дальнейшем указанные жалобы не повторялись; две женщины жаловались на тошноту после приема алендроновой кислоты, которая проходила после приема пищи. Одна из пациенток подгруппы сравнения жаловалась на дискомфорт в области живота и головные боли, которые носили непостоян-
ный характер. Ни одна из указанных участниц исследования не прекратила прием назначенных лекарственных средств. Согласно приведенным данным доля лиц с нежелательными побочными явлениями не имела достоверных различий между подгруппами наблюдения и составила в основной подгруппе 11,5% (3 человека), в подгруппе сравнения - 3,6% (1).
Полученные нами данные согласуются с результатами рандомизированного слепого плацебо-контролируемого исследования (11 центров США, 6458 женщин в возрасте 54-81 года) ТН. Кеедап и соавт., в ходе которого проводилась оценка эффективности и безопасности
Рисунок 6
Показатели физической активности у пациенток основной подгруппы в динамике (хг2 = 40,2, p < 0,001)
Рисунок 7
Показатели физической активности у пациенток подгруппы сравнения в динамике (хГ2= 21,6, p < 0,001)
применения алендроната у 297 пациенток с СД 2-го типа по сравнению с группой плацебо [19]. Полученные авторами данные по безопасности и переносимости алендроната соответствовали таковым в группе плацебо, кроме болей в животе, которые чаще встречались в группе алендроната. В заключении авторы указали, что алендронат обладает хорошей переносимостью при лечении ОП у пациенток с СД 2-го типа.
Анализ данных анкетирования участниц исследования обеих подгрупп в динамике (через 6 и 12 мес.) свидетельствует о наличии достоверного увеличения суточного потребления кальция и витамина Д с продуктами питания, а также уровня физической активности (рис. 2-7).
В то же время установлено отсутствие достоверных различий между показателями потребления кальция и витамина Д с продуктами питания через 6 и 12 мес. между основной группой и группой сравнения. При сравнении показателей физической активности выявлены достоверно более низкие показатели у пациенток с СД 2-го типа через 6 и 12 мес. наблюдения (табл. 4).
Также отмечено, что через 12 мес. наблюдения помимо увеличения уровня физической активности в целом увеличилось количество женщин основной группы до 9 (37,5%) человек и группы сравнения до 18 (72%), достигших рекомендуемых показателей физической активности (более 420 мин/нед), однако с достоверно большим числом пациенток в подгруппе без диабета (х2 = 5,9; р = 0,02).
Таким образом, результаты анкетирования свидетельствуют о повышении потребления кальция и витамина Д с продуктами питания, физической активности в обеих группах в течение 12 мес. на фоне комплексной терапии ОП, с более выраженной положительной динамикой показателей физической активности у женщин без диабета.
В ходе динамической оценки лабораторных показателей, характеризующих фосфорно-кальциевый и костный метаболизм исходно и через 12 мес. лечения получены следующие результаты (табл. 5).
На фоне проводимого комплексного лечения ОП у пациенток основной подгруппы выявлено достоверное повышение содержания общего кальция и ЩФ в сыворотки крови. В то же время отме-
Таблица 4 Показатели потребления кальция и витамина Д, физической активности, M (LQ-UQ)
Показатель Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.
основная подгруппа подгруппа сравнения основная подгруппа подгруппа сравнения основная подгруппа подгруппа сравнения
Потребление кальция с продуктами питания, мг/сут 615 (530-649,5) 640 (540-658) 650 (550-700) 650 (600-750) 675 (615-720) 680 (650-750)
Достоверность различий и, = 262,5; р = 0,45 и2 = 254,0; р = 0,2 и3 = 236,5; р = 0,36
Потребление витамина Д с продуктами питания, мг/сут 6,7 (5,85-7,7) 6,7 (5,7-8,7) 8,0 (77,0-9,45) 7,6 (6,0-9,8) 8,5 (7,65-10,2) 7,9 (7,2-9,8)
Достоверность различий Ц = 280,0; р = 0,69 и2 = 245,5; р = 0,53 и3 = 268,5; р = 0,28
Физическая активность (ходьба), мин/нед 210 (210-280) 350 (210-630) 280 (210-315) 420 (280-630) 350 (280-420) 420 (350-630)
Достоверность различий Ц = 176,0; р = 0,01 и2 = 187,5; р = 0,003 и3 = 153,5; р = 0,02
П р и м е ч а н и е: и, - достоверность различий исходно; и2 - достоверность различий через 6 мес.; из - достоверность различий через 12 мес.
Таблица 5 Лабораторные показатели, характеризующие фосфорно-кальциевый и костный метаболизм, Ме [LQ-UQ]
Показатель Основная подгруппа, п = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
исходно через 12 мес. исходно через 12 мес.
Са общий, ммоль/л 1,99 (1,87-2,21) 2,3 (2,05-2,33) 2,35 (2,25-2,46) 2,37 (2,29-2,42) W .= 33,0; р = 0,001 осн >> Г ' W = 143,0; р = 0,6 со. >> Г '
Рне„„г., ммоль/л неорг ' 1,3 (1,1-1,7) 1,23 (1,2-1,4) 1,27 (1,13-1,7) 1,29 (1,2-1,4) Wосн= 94,5; р = 0,47 W = 93,5; р = 0,28 ср. ~ '
ПТГ пг/мл 74,55 (57,25-90,0) 63,3 (49,8-85,25) 57,6 (45,98-72,1) 53,3 (43,3864,16) Wосн= 2,0; р < 0,001 W = 2,0; р < 0,001 ср. ' ' ~ '
ЩФ, МЕ/л 125 (108-147) 130 (117-163) 148 (133-171) 158 (132-176) W = 13,5; р = 0,001 осн. ' ' ~ ' W = 88,5; р = 0,13 ср. ~ '
Остеокальцин, нг/мл 12,21 (10,9-14,67) 13,65 (10,65-15,95) 19,3 (15,05-23,1) 21,3 (16,12-24,21) Wосн= 83,5; р = 0,06 W = 96,0; р = 0,07 ср. ' ' ~ '
Р-КроссЛапс, нг/мл 0,51 (0,23-0,830) 0,47 (0,21-0,76) 0,33 (0,19-0,68) 0,31 (0,2-0,62) W .= 20,5; р < 0,001 осн W . = 35,0; р < 0,001 ср
25(ОН)03, нмоль/л 35,3 (27,98-46,2) 41,5 (33,25-53,55) 43,8 (35,15-64,5) 51,58 (41,6-66,47) Wосн= 18,0; р < 0,001 W = 9,0; р < 0,001 ср. ' ' г '
П р и м е ч а н и е: Wосн- тест Уилкоксона в основной подгруппе; Wср - тест Уилкоксона в подгруппе сравнения.
Таблица б| Распределение пациенток по величине лабораторных показателей через 12 мес. наблюдения, абс. (%)
Показатель Основная подгруппа, п = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
ПТГ, пг/мл: менее 65 65 и более 13 (54,17) 11 (45,83) 19 (76,0) 6 (24,0) Х2 = 2,6; р = 0,14
25(ОН)Э3, нмоль/л: менее 50 50 и более 17 (29,17) 7 (52,0) 12 (70,83) 13 (48,0) Х2 = 2,6; р = 0,15
Са , ммоль/л: общ.' менее 2,2 от 2,2 до 2,6 8 (33,33) 6 (66,67) 1 (4,0) 24 (96,0) Р = 0,14; р = 0,01
Остеокальцин, нг/мл: менее 13,0 от 13,0 до 48,0 11 (45,83) 13 (54,17) 1 (4,0) 24 (96,0) Р = 0,23; р = 0,001
чено достоверное снижение содержания р-КроссЛапс как в основной подгруппе, так и в подгруппе сравнения. Полученные нами данные в группе пациенток с СД 2-го типа схожи с результатами исследования Т. 1кес1а и соавт., проведенного в Японии, в котором изучалась сравнительная эффективность алендроната и альфакальцидола в двух группах женщин постменопаузаль-ного возраста с СД 2-го типа. Через 12 мес. лечения авторами установлено, что уровень ИТх достоверно снизился в группе пациенток, принимавших алендронат, и не изменился в группе женщин, получавших альфакальцидол [20].
Через 12 мес. лечения в обеих подгруппах отмечено достоверное снижение содержания ПТГ и повышение уровня 25(ОН)
й3, без значимых различий между основной подгруппой и подгруппой сравнения.
На фоне повышения потребления кальция и витамина Д с продуктами питания, увеличения количества пациенток с нормальными значениями уровня общего кальция и кальцидиола в сыворотке крови в обеих подгруппах наблюдения отмечено снижение показателей ПТГ данные изменения потенциально отражают универсальный механизм регуляции фосфорно-кальциевого обмена, направленный на поддержание его гомеостаза [20-22].
Несмотря на увеличение содержания общего кальция в сыворотки крови, количество лиц с низкими значениями было достоверно выше в группе паци-
енток с СД 2-го типа, так же, как и со сниженными уровнями остеокальцина (табл. 6).
Таким образом, по результатам оценки лабораторных показателей, характеризующих фосфорно-кальциевый обмен и костный метаболизм, в обеих подгруппах наблюдения выявлено снижение уровня ПТГ на фоне повышения содержания общего кальция и кальци-диола. Кроме того, в обеих подгруппах отмечено снижение маркера костной резорбции СТх (р-КроссЛапс) и отсутствие значимой динамики показателей ЩФ и остеокальцина, однако с достоверно более низкими значениями последних у женщин с СД 2-го типа. Полученные результаты потенциально свидетельствуют о снижении скорости костного метаболизма, преимущественно за счет подавления процессов костной резорбции на фоне комплексного лечения ОП.
Полученные результаты состояния МПК осевого скелета на фоне лечения ОП в основной подгруппе и подгруппе сравнения через 12 мес. представлены в табл. 7.
Достоверное повышение показателей МПК в области позвоночника и области Варда через 12 мес. в обеих подгруппах наблюдения подтверждает эффективность проводимой комплексной терапии ОП у женщин как с СД 2-го типа, так и без диабета. В то же время результаты оценки показателей костной плотности в области ШБ и ПОБ через 12 мес. лечения свидетельствуют о наличии достоверного повышения МПК у пациенток подгруппы
Таблица 7 Динамика показателей МПК осевого скелета, Ме (LQ-UQ)
Показатель Основная подгруппа, п = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
исходно через 12 мес. исходно через 12 мес.
мпк (ц-д, г/см2 0,86 (0,83-0,87) 0,91 (0,84-0,94) 0,84 (0,83-0,86) 0,89 (0,88-0,91) Wосн= 40,0; р = 0,002 УУ = 0,0; р < 0,001 со. ' ' ~ '
Т-критерий (Ц--„) -2,6 (-2,7/-2,5) -2,3 (-3,0/-2,10 -2,8 (-2,9/-2,6) -2,1 (-2,2/-1,9) У = 59,0; р = 0,009 осн. ' ' ~ ' У = 0,0; р = 0,001 ср. ' ' ~ '
МПК (ШБ), г/см2 0,77 (0,72-0,83) 0,8 (0,72-0,85) 0,77 (0,75-0,81) 0,8 (0,79-0,84) Уосн= 107,5; р = 0,225 У = 24,0; р < 0,001 ср. >' Г >
Т-критерий (ШБ) -1,75 (-2,2/-1,25) -1,55 (-2,0/-1,2) -1,8 (-2,1/-1,4) -1,6 (-1,8/—1,0) У = 94,5; р = 0,299 осн. ~ ' У = 31,0; р = 0,001 ср. >' Г >
МПК (область Варда), г/см2 0,857 (0,8290,874) 0,869 (0,846-0,9) 0,8 (0,84-0,86) 0,9 (0,88-0,91) У = 52,2; р = 0,005 осн. ' ' ~ ' У = 0,0; р < 0,001 ср. ' ' ~ '
Т-критерий (область Варда) -2,6 (-2,6/-2,5) -2,3 (-2,6/-1,9) -2,6 (-2,7/-2,5) -1,98 (-2,2/-1,9) Уосн = 61,0; р = 0,011 У = 1,0; р < 0,001 ср. ' ' ~ '
МПК (область большого вертела), г/см2 0,71 (0,65-0,77) 0,73 (0,65-0,77) 0,69 (0,64-0,74) 0,71 (0,68-0,77) У = 69,0; р = 0,062 осн. ' ' ~ ' У = 29,5; р < 0,001 ср. ' ' ~ '
Т-критерий (область большого вертела) -1,05 (-1,3/-0,5) -0,65 (-1,2/-0,2) -1,3 (-1,5/-0,6) -0,9 (-1,2/-0,2) Уосн= 55,5; р = 0,037 У = 3,0; р < 0,001 ср. ' ' ~ '
МПК (ПОБ), г/см2 0,86 (0,79-0,89) 0,88 (0,8-0,88) 0,84 (0,8-0,88) 0,87 (0,81-0,89) Уосн.= 120,0; р = 0,39 осн. ' ' ~ ' У = 55,0; р = 0,004 ср. ' ' ~ '
Т-критерий (ПОБ) -1,25 (-1,6/-1,0) -1,05 (-1,45/-0,65) -1,6 (-2,0/-1,0) -1,2(-1,5/-0,9) У = 59,5; р = 0,089 осн. ~ ' У = 22,0; р = 0,001 ср. ' » Г '
П р и м е ч а н и е: W - тест Уилкоксона
1 осн.
в основной подгруппе; Wср - тест Уилкоксона в подгруппе сравнения.
Таблица 8 Значения % изменения МПК осевого скелета в подгруппах наблюдения через 12 мес. лечения, Ме (LQ-UQ)
Показатель Основная подгруппа, п = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
Мпк(ц-д, % 3,05 (0,55-4,7) 5,1 (4,2-7,2) и = 129,5; р = 0,001
МПК (ШБ), % 0,9 (-1,75-2,95) 2,9 (1,9-3,8) и = 166,5; р = 0,008
МПК (область большого вертела), % 0,95 (-0,85-2,45) 1,8 (1,2-3,2) и = 206,5; р = 0,06
МПК (ПОБ), % 0,85 (-0,95-1,2) 2,7 (1,4-3,5) и = 127,0; р = 0,001
Таблица 9 Распределение пациенток по значению % изменения МПК в области позвоночника (Ц-Ц^ и ПОБ через 12 мес. наблюдения, абс. (%)
Параметр Основная подгруппа, П = 24 Подгруппа сравнения, п = 25 Достоверность различий
Положительная динамика в области позвоночника (Ц--|У): более 3% менее 3% 13 (54,2) 11 (45,8) 21 (84,0) 4 (16,0) Х2 = 6,7; р = 0,03
Положительная динамика в области ПОБ: более 3% менее 3% 3(12,5) 21 (87,5) 11 (44,0) 14 (56,0) ? = 0,12; р = 0,03
сравнения и отсутствии значимой динамики у женщин с СД 2-го типа.
Известно, что различные области ПОБ не однородны по содержанию трабекулярного и кортикального компонента костной ткани. Так, МПК в области зоны Варда, расположенной в
основании ШБ, ассоциирована с ранними изменениями костной плотности и тесно коррелирует с МПК тел поясничных позвонков, что может служить маркером риска их переломов. Выделение зоны ШБ и проксимального отдела бедренной кости наиболее значимо
в оценке состояния МПК кортикальной кости [22, 23].
Для оценки динамики состояния МПК осевого скелета используется значение % изменений между исходными данными МПК в области позвоночника, ШБ, большого вертела, ПОБ и аналогичными данными
через 12 мес. наблюдения. Значение указанного показателя менее -3% указывает на наличие отрицательной динамики, от -3% до 3% - стабилизации и более 3% -положительной динамики. Значения % изменения МПК в ходе лечения в подгруппах наблюдения представлено в табл. 8.
Сравнение % изменения МПК осевого скелета на фоне проводимой комплексной терапии ОП между выделенными подгруппами свидетельствует о достоверно более высоких значениях в области позвоночника, большого вертела, ПОБ у женщин без СД 2-го типа. Кроме того, в подгруппе сравнения отмечено большее количество пациенток с положительной динамикой (более 3%) МПК в области позвоночника и ПОБ (табл. 9).
Полученные нами результаты находят подтверждение в ряде других исследований. Так, в ретроспективном исследовании, проведенном 5. йадСе!еп и соавт. в Турции, в течение 4,8 лет анализировались показатели МПК осевого скелета и предплечья у 26 женщин с СД 2-го типа (средний возраст 67,60 года) и 26 пациенток контрольной группы [24]. Авторами получены следующие результаты: показатели МПК во всех исследуемых участках были достоверно выше в группе с алендронатом: в ПОБ (-5,6% уэ +1,4%; р = 0,016), ШБ (-8,1% уэ +1,1%; р = 0,015), предплечье (-3,6% уэ +12,7%; р = 0,013).
В уже упоминавшемся рандомизированном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании Т Н. Кеедап и соавт. [19] применение алендроната в течение 3 лет у женщин с СД 2-го типа было ассоциировано с повышением МПК во всех исследованных участках (6,6% - позвоночник, 2,4% - ШБ), у пациенток из группы плацебо отмечено снижение МПК во всех участках скелета, кроме позвоночника. В заключении авторы указывают, что ален-дронат повышает МПК по сравнению с плацебо у женщин постменопаузаль-ного возраста с СД 2-го типа. Повышение МПК при лечении алендронатом было сравнимо у пациенток с СД 2-го типа и без диабета.
Таким образом, результаты проведенного проспективного сравнительного клинического исследования свидетель-
ствуют об эффективности комплексной терапии постменопаузального ОП (включающей нефармакологические методы, комбинированный препарат карбоната кальция 500 мг и холекальциферола 400 МЕ в сочетании с алендроновой кислотой 70 мг в неделю) в течение 12 мес. как у пациенток без нарушений углеводного обмена, так и у женщин с СД 2-го типа, на основании повышения МПК в области позвоночника на 5,1% (4,2-7,2) и 3,05% (0,55-4,7) соответственно, однако с более выраженной положительной динамикой у женщин без диабета и большим количеством последних с положительной динамикой МПК в области позвоночника - 84,0 и 54,2% соответственно (х2 = 6,7, р = 0,03). Кроме того, у пациенток без нарушений углеводного обмена в результате лечения установлено повышение МПК в области ШБ на 2,9% (1,9-3,8), ПОБ - на 2,7% (1,4-3,5). Отмечена высокая приверженность к лечению - в целом 90,7%, в основной группе - 92,3%, в группе сравнения - 89,3%, а также низкая доля пациенток с нежелательными побочными явлениями, которая в основной группе составила 11,5%, в группе сравнения - 3,6%.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Руководство по остеопорозу / Л.И. Алексеева [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.
2. Kanis, J.A. On behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Technical Report / J.A. Kanis; World Health Organization Collaborating Center for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. - University of Sheffield, 2007. - 287 p.
3. Риггз, Б.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, Ш.Л. Дж. Мелтон.; пер с анг. -М.; СПб.: БИНОМ. Невский диалект, 2000. - 560 с.
4. The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: placebo-controlled endoscopy study / F Lanza [et al.] // Amer. J. Gastroentarol. - 2002. - Vol. 77, N 10. - P. 58-64.
5. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение /Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 176 с.
6. European guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. On behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) / J.A. Kanis [et al.] // Osteoporos. Int. - 2008. - N 19. - P. 339-428.
7. National Osteoporosis Foundation. NOF's Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.
nof.org/professionals/ NOF_Clinicians_Guide.pdf. -Date of access: 23.08.2012.
8. Джонел, О. Остеопороз: заболевание, которому все еще уделяется недостаточно внимания / О. Джонел // Медикография. - 2004. - Т. 26, № 3. - С. 1-3.
9. Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика / Э.В. Руденко. - Минск: Белорус. наука, 2001. - 153 с.
10. Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / S. Greenspan [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2002. - Vol. 77, N 10 - P. 1044-1052.
11. Fleish, H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the laboratory to the patients / H. Fleish. - Acadimic Press, 2000. - 212 p.
12. Alendronate reduces the risk of multiple symptomatic fractures: results from the fracture intervention trial / S. Levis [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2002. - Vol. 3, N 50. - P. 409-415.
13. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSlT study. Fosamax International Trial Study Group / H.A. Pols [et al.] // Osteoporos. Int. -1999. - Vol. 5, N 9. - P. 461-468.
14. Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women / S. Papapoulos [et al.] // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 5, N 16. - P. 468-474.
15. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women / G.A. Wells [et al.] // Cochrane database Syst. Rev. - 2008. -Vol. 23, N 1. - CD001155.
16. Поворознюк, В.В. Бисфосфонаты: роль ибан-дроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза / В.В. Поворознюк // Здоров'я УкраУни. - 2007. - № 5. - С. 57-58.
17. Lehr, R. Sixteen s squared over d squared: a relation for crudesample size estimates / R. Lehr // Statistics in Medicine. - 1992. - N 11. - P. 1099-1102.
18. Как влияет размер выборки на качество клинических исследований [Электронный ресурс]. - Режим
доступа: http: //www. statsoft. ru/statpo rtal/tab ID_55/
DesktopDefault.aspx. - Дата доступа: 13.08.2012.
19. Keegan, T.H. Effect of alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in type 2 diabetic women: the fracture intervention tria / TH. Keegan [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, N 7. - P. 1547-1553.
20. Ikeda, T. Clinical significance of alendronate in postmenopausal type 2 diabetes mellitus / T. Ikeda, H. Manabe, K. Iwata // Diabetes Metab. - 2004. -Vol. 30, N 4. - P. 355-358.
21. Three-year experience with alendronate treatment in postmenopausal osteoporotic Japanese women with or without type 2 diabetes / J. Iwamoto [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2011. - Vol. 2, N 93. -P. 166-173.
22. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures / D.M. Black [et al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 348. -P. 1535-1541.
23. The living bone / C. Roux [et al.]. - Wolter Kruwer Health France, 2007. - Р. 113.
24. Dagdelen, S. Influence of type 2 diabetes mellitus on bone mineral density response to bisphosphonates in late postmenopausal osteoporosis / S. Dagdelen, D. Sener, M. Bayraktar // Adv. Ther. - 2007. - Vol. 24, N 6. - P. 1314-1320.
Поступила 05.09.2012 г.
