CC BY
78
мическом регионе. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (2): 56—62.
14. Авдеенко Т.В., Вусик М.В., Плешко Р.И., Евтушенко В.А., Мат-веенко О.А. Роль инфекционной составляющей и воспалительного инфильтрата в патогенезе рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2011; (5): 79—86.
15. Вусик М.В., Евтушенко В.А., Каракешишева М.Б., Кривова Н.А., Авдеенко Т.В., Плешко Р.И. Состояние надэпителиально-го слизистого слоя при дисплазии слизистой оболочки желудка II—III степени и раке желудка различных гистологических вариантов. Сибирский онкологический журнал. 2012; (1): 10—3.
REFERENCES
1. Maev I.V., Zayrat'yants O.V., Kucheryavyy Yu.A. Intestinal metaplasia of the gastric mucosa in gastroenterology practice: current approach to the problem. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, ge-patologii, koloproktologii. 2006; (4): 38—48. (in Russian)
2. Amin L.I., Kapuller L.L., Isakov V.A. Morphological Diagnosis of Gastrointestinal Diseases. Moscow: Triada-Х; 1998. (in Russian)
3. Aruin L.I. Of the 100 patients infected with HP, 2 are diagnosed with gastric cancer. Who are them? Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2004; (1): 12—8. (in Russian)
4. Elios M.M., Montecucco C., de Bernard M. VacA and HP-NAP, Ying and Yang of Helicobacter pylori-associated gastric inflammation. Clin. Chim. Acra. 2007. 381 (1): 32—8.
5. Goncharova E.V., Senyuta N.B., Smirnova K.V., Shcherbak L.N., Gurtsevich V.E. Epstein—Barr virus (EBV) infection in Russia and analysis of LMP1gene variants in patients with EBV-associated diseases and healthy subjects. Voprosy virusologii. 2015; 60 (2): 11—7. (in Russian)
fr-Ryan J.L., Morgan D.R., Dominguez R.D. et al. High levels of Ep-stein—Barr virus DNA in latently infected gastric adenocarcinoma. Lab. Invest. 2009. 89 (1): 80—90.
7. Gurtsevich V.E., Smirnova K.V., Diduk S.V., Goncharova E.V., Shcherbak L.N., Senyuta N.B et al. LMP1 gene polymorphism in
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.36-003.826-085.272.4
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Original investigation
patients with EBV-negative gastric cancer. Vopr. virusol. 2010; 55 (5): 29—34. (in Russian)
8. Arunin L.I., Isakov V.A. Evaluation of Helicobacter pylori infection and activity of chronic gastritis. Arkh. pat. 1995; (3): 75—6. (in Russian)
9. Schetter A.J., You W.C., Lennette E.T. et al. Association of Epstein-Barr virus antibody levels with precancerous lesions in a high-risk cohort. CancerSci. 2008; 99 (2): 350—4.
10. Speck O., Tang W., Morgan D.R. et al. Three molecular subtypes of gastric adenocarcinoma have distinct histochemical features reflecting Epstein—Barr virus infection status and neuroendocrine differentiation. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2015; 23 (9): 633—45. doi: 10.1097/PAI.0000000000000122.
11. Vusik M.V., Pleshko R.I., Avdeenko T.V., Cheremisina O.V., Ura-zova L.N., Yunusova N.V. Features of the inflammatory infiltrate of the gastric mucosa in patients with precancerous changes and cancer associated with Epstein-Barr virus. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2014; (6): 33—9. (in Russian)
12. Bautista-Quach M.A., Ake C.D., Chen M. Gastrointestinal lymphomas: morphology, immunophenotype and molecular features. J. Gastrointest. Oncol. 2012; 3 (3): 209—25.
13. Gurtsevich V.E., Senyuta N.B., Kondratova V.N., Goncharova E.V., Ignatova A.V., Lomaya M.V. et al. The diagnostic significance of serum EBV DNA and antibodies to the virus capsid antigen in patients with nosopharyngeal carcinoma in non-endemic region. Uspekhi molekulyarnoq onkologii. 2015; 2 (2): 56—62. (in Russian)
14. Avdeenko T.V., Vusik M.V., Pleshko R.I., Evtushenko V.A., Mat-veenko О.А. The role of H pylori infection and inflammation in the pathogenesis of gastric cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2011; (5): 79—86. (in Russian)
15. Vusik M.V., Evtushenko V.A., Karakeshisheva M.B., Krivova N.A., Avdeenko T.V., Pleshko R.I. Epithelial mucosal layer in patients with grade II—III gastric dysplasia and gastric cancer of various histo-logical types. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2012; (1): 10—3. (in Russian)
Поступила 22.12.15 Принята в печать 20.01.16
СтельмахВ.В.1, Некрасова А.С.1, КозловВ.К.1'23, КотивМ.Я.4, КарпенкоМ.Н.5
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
'ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015 Санкт-Петербург;
2ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого», 173003 Великий Новгород; 3ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034 Санкт-Петербург; 4ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА», 197022 Санкт-Петербург; 5ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 197376 Санкт-Петербург
Цель. Изучение безопасности и переносимости комбинированной патогенетической терапии с включением сукци-натсодержащих препаратов (ремаксол, цитофлавин), а также ее влияния на функциональное состояние печени и липидный обмен при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) на фоне метаболического синдрома. Материал и методы. Обследовано 62 пациента (52% мужчин и 48% женщин) с НАСГ на фоне метаболического синдрома. Средний возраст больных составил 50,18±2,38 года. У всех пациентов, принимающих участие в исследовании, в составе комплексной терапии НАСГ, включающей растворы электролитов, витамины, ферменты, растительные лекарственные препараты на основе расторопши, эссенциальные фосфолипиды, антигипертензивные препараты, проведен курс инфузионной терапии метаболическим корректором с гепатопротективной активностью ремаксолом (по 400 мл внутривенно капельно в течение 11 дней).
Пациентам с сохраняющейся гиперферментемией по окончании курса инфузионной терапии ремаксолом дополнительно назначали прием перорального сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина (по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение не менее 10 дней каждого месяца), продолжительностью не менее 6 мес, проводили от 1 до 3 таких курсов. При необходимости (наличие синдромов цитолиза и холестаза) курс инфузионной терапии ремаксолом повторяли 1 раз в 6 мес с последующим переходом на пероральный прием цитофлавина в прежних дозах до полной регрессии гиперферментемии.
Результаты. Согласно результатам проведенного исследования, за период лечения у пациентов с НАСГ, получавших комбинированную терапию ремаксолом и цитофлавином, в 74% случаев наблюдалась нормализация гиперферментемии (аланин- и аспартатаминотрансфераза) и в 39% случаев — снижение уровня триглицеридов до нормальных значений. Заключение. Включение в комплексную патогенетическую терапию сукцинатсодержащих препаратов (ремаксол, ци-
тофлавин) при НАСГ на фоне метаболического синдрома способствует не только более эффективному восстановлению функции печени, но и развитию выраженного липидрегулирующего эффекта.
К л юче вые слова: неалкогольный стеатогепатит; метаболический синдром; патогенетическая терапия; ре-максол; цитофлавин; гепатотропный эффект; липидрегулирующий эффект.
Для цитирования: Стельмах В.В., Некрасова А.С., Козлов В.К. Эффективность комбинированной терапии сукцинатсодержа-щими лекарственными препаратами неалкогольной жировой болезни печени. Клин. мед. 2016; 94 (11): 836—842. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Для корреспонденции: Стельмах Виктория Валерьевна — канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней и нефрологии; e-mail: Lednik-07@mail.ru
Stel'makh V.V.1, NekrasovaA.S.1, Kozlov V.K.123, KotivM.Ja.4, KarpenkoM.N.5
EFFICACY OF COMBINED THERAPY OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE WITH SUCCINATE-CONTAINING DRUGS
'I.I. Mechnikov North-West State Medical University, St. Petersburg, Russia;
2Yaroslav the Wise University, Veliky Novgorod, Russia;
3St. Petersburg state University, St. Petersburg, Russia;
4Research Institute of childhood infections, St. Petersburg, Russia;
5Research Institution "Institute of Experimental Medicine", St. Petersburg, Russia
Aim. To study the safety and tolerability of combined pathogenetic therapy of non-alcoholic fatty liver disease with the use of succinate-containing drugs (remaxol, cytoflavin) and its influence on the functional state of liver and lipid metabolism in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and metabolic syndrome.
Materials and methods. The study included 62 patients (52% men and 48% women) at the mean age of 50,18±2,38 yr. The treatment included electrolyte solutions, vitamins, enzymes, herbal preparations (milk thistle), essential phospholipids, antihypertensive drugs, and a course of infusion therapy with a metabolic corrector showing hepatoprotective activity (remaxol, 400 ml i/v for 11 days). Patients with hyperenzymemia were additionally given 1—3 courses of therapy with oral succinate-containing cytoprotector cytoflavin (1 tablets t.p.d for at least 10 days per month during a total of 6 months). If appropriate (signs of cytolysis and cholestasis) remaxol therapy was repeated once in 6 months with subsequent transition to oral cytoflavin till complete regression of hyperenzymemia.
Results. 74% of the patients treated with remaxol and cytoflavin experienced normalization of enzymemia (ALT and AST). Triglyceride levels decreased to the normal values in 39% of the cases.
Conclusion. Inclusion of succinate-containing drugs (remaxol, cytoflavin) in combined treatment of NASH and metabolic syndrome promotes normalization of hepatic function and has marked lipid-regulating effect.
Keywords: non-alcoholic steatohepatitis; metabolic syndrome;, pathogenetic therapy; remaxol; cytoflavin; hepatotropic effect; lipid-regulating effect.
For citation: Stel'makh V.V., Nekrasova A.S., Kozlov V.K. Efficacy of combined therapy of non-alcoholic fatty liver disease with succinate-containing drugs. Klin. med. 2016; 94 (11): 836—842. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
For correspondence: Viktoriya V. Stel'makh — MD, PhD, associate prof., Dpt. Internal Diseases and Nephrology. e-mail: Lednik-07@mail.ru
Received 26.05.16 Accepted 20.09.16
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее широко распространенных в мире хронических заболеваний печени. Так, по данным эпидемиологических исследований, НАЖБП страдает 10—40% населения земного шара [1]. В ряде случаев НАЖБП является первым органным поражением при метаболическом синдроме (МС) [2, 3]. У пациентов с ожирением неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) встречается в 20—47% случаев, с сахарным диабетом 2-го типа — в 15% случаев, с дислипидемией — в 20—80% случаев [4]. НАСГ играет значимую роль в инициации и усугублении атероген-ной дислипидемии, что повышает риск развития ише-мической болезни сердца и таких сердечно-сосудистых осложнений, как острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения [2].
Понятие «неалкогольная жировая болезнь печени» объединяет спектр поражений печени, включающий стеатоз печени, НАСГ, стеатофиброз и стеатоцирроз [4—6]. Как известно, отсутствие соответствующей терапии НАСГ в 5—25% случаев неминуемо приво-
дит к прогрессии НАЖБП до стадии цирроза печени, развитию портальной гипертензии, печеночно-кле-точной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [5, 6].
Развитие НАСГ связывают с гипотезой «параллельных множественных ударов» (multiple parallel hits), согласно которой патогенез НАЖБП представляет собой обобщающую модель взаимодействия таких факторов, как инсулинорезистентность, активация процессов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ), системная продукция провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли а, интерлейкины 6,8 и др.) и синтез жировой тканью адипоцитокинов (лептин, резистин, адипонек-тин) [5—9].
Определяющую роль в патогенезе оксидативного стресса при НАСГ уделяют митохондриальной дисфункции [5, 6, 10]. Играя центральную роль в энергетическом обмене клетки, митохондрии участвуют в таких основных метаболических процессах, как синтез жирных кислот, Р-окисление, окислительное фос-форилирование и сигнальные пути клеточной гибели.
В матриксе митохондрий свободные жирные кислоты (СЖК) подвергаются Р-окислению с последующей их утилизацией в цикле Кребса и образованием восстановленных форм НАДН и ФАДН2 выполняющих перенос электронов на цитохромы дыхательной цепи и необходимых для осуществления процессов окислительного фосфорилирования с образованием АТФ [11].
При наличии инсулинорезистентности и избытке СЖК чрезмерное образование реактогенных активных форм кислорода вызывает повреждение митохон-дриальной ДНК и ферментов, приводит к нарушению нормального функционирования дыхательной цепи — подавлению или разобщению окислительного фос-форилирования, что в свою очередь приводит к переключению энергопродукции на анаэробный гликолиз и развитию лактат-ацидоза [12, 13].
В условиях сниженной энергопродукции и лактат-ацидоза полноценная трансформация метаболитов в циклах анаэробного гликолиза резко затруднена, что дополнительно вызывает усиление синтеза активных форм кислорода и интенсификации процессов ПОЛ с развитием оксидативного стресса и антиоксидантной недостаточности [13]. Усилению оксидативного стресса способствует окисление СЖК по альтернативному пути, происходящее в микросомальных и пероксисо-мальных структурах клетки [5, 6, 9].
Продукты свободнорадикальных реакций и промежуточные метаболиты усугубляют имеющуюся митохондриальную дисфункцию — усиливают функциональные нарушения и способствуют структурной дезорганизации в митохондриях с последующей активацией сигнальных путей гибели клетки путем апоп-тоза или некробиоза [14, 15]. Избыточное образование продуктов ПОЛ является одним из факторов прогрес-сирования некрозовоспалительных и фибротических процессов при НАСГ [5].
В этой связи перспективным направлением является использование в комплексной терапии НАСГ лекарственных средств, направленных на коррекцию энергопродукции, митохондриальной дисфункции и метаболических нарушений в клетке [6, 13, 14, 16].
В настоящее время не существует единого алгоритма терапии НАСГ. Современные подходы к лечению пациентов с НАСГ главным образом направлены на устранение или ослабление факторов риска прогресси-рования НАСГ (уменьшение массы тела, борьба с гиподинамией, коррекция дислипидемии, гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов) [6, 9, 17]. На выбор лекарственных препаратов влияют выраженность клинических проявлений заболевания, биохимических синдромов и наличие сопутствующих патологических состояний [10, 16, 18—20].
Наличие одновременно нарушений нескольких видов обмена при НАСГ на фоне МС диктует необходимость применения комплексной патогенетической терапии, направленной не только на улучшение функционального состояния печени, но и на коррекцию ко-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Original investigation
морбидных состояний, в частности атерогенной дисли-пидемии [6, 9, 14, 16, 19].
Сукцинатсодержащие препараты ремаксол и цито-флавин относят к группе субстратных антигипоксан-тов, фармакологические эффекты которых обусловлены наличием янтарной кислоты и направлены на восстановление утраченной в условиях гипоксии и ок-сидативного стресса энергосинтезирующей функции клеток. Янтарная кислота, входящая в состав сукци-натсодержащих препаратов, способствует интенсификации процессов потребления кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в митохондриях и повышения трансмембранного градиента концентрации кислорода [6, 13, 14, 16].
Ремаксол — многокомпонентный инфузионный ге-патопротектор, состоит из естественных метаболитов (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин), оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, гепа-тотропное действие, стимулирует синтез эндогенного адеметионина, повышает показатели системы глута-тиона, усиливает регенеративные процессы в печени. Цитофлавин — комплексный цитопротектор, особенности фармакологического действия которого обусловлены входящими в его состав активными веществами (янтарная кислота, инозин, никотинамид, рибофлавин), воздействующими на разные энергосинтезирующие системы организма [13].
Положительное влияние на атерогенную дислипи-демию, в том числе на гипертриглицеридемию, является важным дополнительным фармакологическим свойством сукцинатсодержащих лекарственных препаратов в условиях полиорганного поражения при НАСГ на фоне МС и наличия повышенного риска кардиова-скулярных осложнений [14, 16, 19].
Целью настоящего исследования явилось изучение безопасности и переносимости комбинированной патогенетической терапии с включением сукцинатсодер-жащих препаратов (ремаксол, цитофлавин), а также ее влияния на функциональное состояние печени и ли-пидный обмен при НАСГ на фоне МС.
Материал и методы
В исследование включено 62 пациента (52% мужчин и 48% женщин) с НАСГ на фоне МС. Средний возраст пациентов составлял 50,18±2,38 года.
У всех пациентов проводили комплексное обследование, включающее клинические, инструментальные (ультразвуковое исследование, фиброгастродуодено-скопия, эластометрия печени), лабораторные методы исследования, определяли серологические маркеры вирусов гепатита В и С, показатели обмена меди, железа. В ряде случаев для подтверждения диагноза и определения стадии заболевания выполняли пункционную гепатобиопсию. Выясняли алкогольный и лекарственный анамнез.
Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 65 лет, по-
ступившие на лечение с диагнозом НАЖБП: НАСГ; обязательные сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь I—III стадии и/или ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения I—III функционального класса); нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа (инсулинонезависимый); избыточная масса тела (индекс массы тела более 25 кг/м2) или ожирение; активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более 1,5 верхней границы нормы; уровень триглицеридов выше 1,7 ммоль/л.
Критерии исключения пациентов из исследования: индивидуальная непереносимость препаратов янтарной кислоты; положительные маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, антитела к вирусу гепатита С); указание в анамнезе на регулярное употребление алкоголя, наркотических веществ; аутоиммунные заболевания печени; недавние (менее трех месяцев назад) случаи одного из следующих состояний: острый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реконструктивные вмешательства на сосудах нижних конечностей или сонных артериях, инсульт, травмы головного и спинного мозга; злокачественные новообразования; сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность III степени на момент включения в исследование; цирроз печени с явлениями портальной гипертензии; хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа; беременность и период лактации.
У пациентов исследуемой группы в составе комплексной терапии НАСГ, включающей растворы электролитов, витамины, ферменты, растительные лекарственные препараты на основе расторопши, эссенци-альные фосфолипиды, антигипертензивные препараты, проведен курс инфузионной терапии метаболическим корректором с гепатопротективной активностью ре-максолом (по 400 мл внутривенно капельно в течение 11 дней). При сохраняющейся гиперферментемии по окончании курса инфузионной терапии ремаксолом (n = 54) дополнительно в терапию включали перораль-ный прием сукцинатсодержащего цитопротектора ци-тофлавина (по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение не менее 10 дней каждого месяца) продолжительностью не менее 6 мес; проводили от 1 до 3 таких курсов.
При наличии синдрома цитолиза и холестаза у пациентов с НАСГ курс инфузионной терапии ремаксо-лом повторяли 1 раз в 6 мес с последующим переходом на пероральный прием цитофлавина в прежних дозах до полной регрессии гиперферментемии при сохранении повышения уровня гепатоспецифических ферментов через 18 мес от начала лечения терапию указанным способом прекращали.
Гематологические исследования выполняли с использованием автоматического гематологического анализатора BECMAN-COULTER 5-diff (Германия). Аппаратное клиническое исследование крови дополняли
Таблица 1
Демографические и прогностические факторы у пациентов с НАСГ на фоне МС (n = 62)
Показатель Значение показателя
Пол, м/ж, абс., п (%) 32/30 (52/48)
Возраст, годы:
М±т 50,18±2,38
разброс 30—65
НАСГ, п (%) 62 (100)
Артериальная гипертензия, п (%) 61 (98)
Избыточная масса тела, п (%) 20 (32)
Ожирение, п (%) 42 (68)
Нарушение толерантности к глюкозе, п (%) 21 (34)
Сахарный диабет 2-го типа, корригируемый диетой, п (%) 41 (66)
Таблица 2
Исходные биохимические характеристики (медиана ±SD) у пациентов с НАСГ на фоне МС (п = 62)
Показатель Значение показателя
АЛТ, Ед/л 104,82±7,53
АСТ, Ед/л 76,18±8,34
ГГТП, Ед/л, медиана ± SD 310,74±18,25
Холестерин, ммоль/мл 5,9±0,17
Триглицериды, ммоль/мл 2,15±0,14
Глюкоза, ммоль/л 6,50±0,26
Инсулин 19,17±1,55
Индекс HOMA-IR 6,23±0,82
мануальными методиками с определением СОЭ и подсчетом лейкоцитарной формулы. Биохимические методы исследования c определением уровня билирубина, АЛТ, АСТ, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы, глюкозы проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 Plus фирмы Roshe-Diagnostics с помощью коммерческого набора реактивов фирмы Roshe-Diagnostics (Швейцария). Белковые фракции определяли на аппарате «Paragon» (США). HBsAg и антитела к вирусу гепатита С исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» III поколения. Инструментальное исследование предусматривало ультразвуковое исследование органов брюшной полости (сканер Siemens Sonoline Antares (Германия) с двумя мультичастотными датчиками — конвексным 3—6 Мгц и линейным 6—11 Мгц), фибро-гастродуоденоскопию с помощью волоконного эндоскопа GIF Q10 фирмы Olympus (Япония) с определением состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и исключением варикозных вен в пищеводе и антральном отделе желудка. Степень фиброза печени определялась с помощью ап-
840 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Original investigation
Таблица 3
Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ на фоне МС прикомбини-рованной (инфузионной и пероральной) терапии (M±m)
Показатель До лечения — 1 Через 11 дней инфузионной терапии ремаксолом (n = 62) — 2 В конце курса комбинированной терапии ремаксолом и цитофлавином (n = 54) — 3 Р
АЛТ, Ед/л 104,82±7,53 70,66±6,35 33,6±4,3 Р—2 < 0,01 р2—3 < 0,001
ACT, Ед/л 76,18±8,34 46,11±4,02 25,6±1,5 Р— < 0,05 Р2—3 < 0,001
Билирубин, мкмоль/л 27,32±2,64 14,22±1,38 12,1±0,9 Р— < 0,05 Р2-3 > 0,05
ГГТП, Ед/л 310,74±18,25 192,18±19,12 56,2±9,2 Р— < 0,05 р2-3 < 0,001
парата ультразвуковой эластографии печени Fibroscan (Echosens, Франция).
Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро— Уилка (используется для выборок с 5 < N < 50). Оценку значимости различия проводили непараметрическими методами: между независимыми группами — при помощи [/-критерия Манна—Уитни, между связанными выборками (до и после, на 6-й день) — при помощи теста Вилкоксона и Sign-теста. Для сравнения качественных признаков использовали критерий %2 — для оценки частоты появления признака, который работает при п > 5, в противном случае использовали точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р = 0,05, т. е. различие считалось статистически значимым приp < 0,05.
Результаты
В исследование включали пациентов с первичной формой НАЖБП, связанной с развитием инсулиноре-зистентности и МС (табл. 1). Распределение пациентов с НАСГ на фоне МС с учетом демографических данных представлено в табл. 1.
У пациентов наиболее часто (у 97%) встречающимися были жалобы астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности). Диспепсический синдром исходно наблюдался у 62% пациентов, боль в области правого подреберья до лечения отмечали 52% больных, 8% больных исходно жаловались на кожный зуд.
Стадию фиброзирования определяли с помощью эластографии печени и/или по результатам пункци-онной гепатобиопсии; при этом НАСГ в стадии F0 по шкале МЕТАУЖ выявлен у 57% пациентов, в стадии FI—II по шкале МЕТАУЖ — у 26%. Тяжелый фиброз или цирроз печени —IV по шкале МЕТАУЖ) в исходе НАСГ выявлен у 17% пациентов исследуемой.
Пациенты с НАСГ до начала лечения в течение нескольких месяцев придерживались диетических реко-
Та блица 4
Регрессия гиперферментемии и атерогенной дислипи-демии (гипертриглицеридемии) у пациентов с НАСГ на фоне МС в результате проводимой терапии сукцинат-содержащими лекарственными препаратами
Частота нормализации показателя, % Ремаксол и цито-флавин (n = 54) Ремаксол (n = 62) Р
АЛТ 74 35 < 0,001
АСТ 74 68 > 0,05
ГГТП 74 40 < 0,001
Триглицериды 39 25 < 0,05
мендаций, направленных на уменьшение массы тела, а также выполняли физические упражнения с учетом стадии заболевания и сопутствующей патологии, согласно принятым рекомендациям [21, 22]. В связи с наличием осложненного течения НАСГ, при котором у части пациентов отмечена умеренная биохимическая активность (по показателям синдромов цитолиза и холестаза), или наблюдалась неэффективность ранее проводимой терапии, либо НАСГ диагностирован на стадии фиброза или цирроза печени, пациентам было рекомендовано проведение курса комбинированной терапии сукцинатсодержащими лекарственными препаратами.
При назначении инфузионной терапии ремаксолом регистрировалось уменьшение жалоб и частоты патологических симптомов. У пациентов на фоне лечения отмечалось существенное снижение частоты регистрации симптомов: проявления диспепсического синдрома к концу терапии сохранялись лишь у 3% пациентов, боль в области правого подреберья к 7-м суткам регистрировалась лишь у 4%, на кожный зуд к концу лечения не жаловался ни один пациент.
Результаты проведенного исследования показали, что уже через 11 дней инфузионной терапии ремаксол оказывал благоприятное влияние на основные кли-нико-биохимические показатели: уменьшились синдромы цитолиза: активность АЛТ снизилась на 33%,
АСТ — на 39% и холестаза: активность ГГТП снизилась на 38%. Частота нормализации активности АЛТ, АСТ и ГГТП к 11-му дню терапии у пациентов, получавших ремаксол, составила соответственно 35, 68 и 40% (табл. 3).
У обследуемых пациентов исходно установлено наличие нарушений углеводного и липидного обмена (см. табл. 1,2). Частота выявления гиперхолестеринемии составила 77%, гипертриглицеридемии — 45% . Применение ремаксола оказывало существенное положительное влияние на липидный профиль: у 76% исследуемых пациентов наблюдалось достоверное снижение концентрации общего холестерина и уровня триглицери-дов по сравнению с исходными значениями (р < 0,001). В относительных величинах снижение уровня общего холестерина и триглицеридов составило 17 и 38% соответственно.
Пациентам с сохраняющейся гиперферментемией по окончании курса инфузионной терапии ремаксолом (п = 54) в терапию дополнительно включали прием пе-рорального сукцинатсодержащего цитопротектора ци-тофлавина (по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение не менее 10 дней каждого месяца) продолжительностью не менее 6 мес; проводили от 1 до 3 таких курсов. При необходимости (при наличии синдромов цитолиза и холестаза) курс инфузионной терапии ремаксолом повторяли 1 раз в 6 мес с последующим переходом на пероральный прием цитофлавина в прежних дозах до полной регрессии гиперферментемии, при сохранении повышенного показателя гепатоспецифических ферментов через 18 мес от начала лечения терапию указанным способом прекращали. Оценку эффективности долгосрочной гепатопротективной терапии сукцинат-содержащими препаратами при НАСГ проводили через 18 мес от начала лечения.
По данным проведенного исследования, за период лечения у 74% пациентов с НАСГ, продолживших терапию цитофлавином (п = 54), отмечалась нормализация показателей АЛТ, АСТ, ГГТИ и у 39% пациентов — нормализация уровня триглицеридов. Полученные данные представлены в табл. 4.
Заключение
Комбинированная терапия сукцинатсодержащими препаратами (ремаксол, цитофлавин) положительно влияет на клиническое течение неалкогольной жировой болезни печени;
• существенно уменьшает выраженность основных клинических синдромов (астеновегетативного, диспепсического, холестатического);
• способствует улучшению функционального состояния печени благодаря уменьшению выраженности основных биохимических синдромов гепатоцеллюляр-ного повреждения — синдромов цитолиза и холестаза;
• уменьшает выраженность атерогенной дислипи-демии (по уровню общего холестерина, триглицери-дов).
Таким образом, применение комбинированной терапии сукцинатсодержащими лекарственными препаратами ремаксолом и цитофлавином у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне метаболического синдрома способствует: регрессии основных клинических синдромов (болевого абдоминального, диспепсического, астеновегетативного); улучшению функционального состояния печени по уменьшению выраженности синдрома цитолиза, холестаза; улучшению показателей липидного обмена (снижение уровня общего холестерина, триглицеридов).
Положительное влияние комбинированной терапии ремаксолом и цитофлавином на функциональное состояние печени и липидный обмен при неалкогольной жировой болезни печени на фоне метаболического синдрома создает перспективу длительного перорального применения сукцинатсодержащих лекарственных препаратов на амбулаторном этапе в комплексной терапии этой категории пациентов.
Нарушение нескольких видов обмена при метаболическом синдроме, превалирование последствий оксидативного стресса обусловливает необходимость осмысленного назначения патогенетически значимых лекарственных средств с гепатопротективной и анти-оксидантной направленностью, оказывающих также положительное действие на липидный обмен. В этой связи длительная комбинированная терапия сукцинат-содержащими лекарственными препаратами является эффективной терапевтической стратегией в терапии метаболического синдрома с органными поражениями и нарушениями липидного обмена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Clark J.M., Diehl A.M. Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic studies. Gastroenterology. 2003; 124: 248—50.
2. Азизов В.А., Алекперова А.К., Рагимова А.С., Мамедова В.С., Эфендиева Л.Г., Садыгова Т.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярные осложнения: в чем взаимосвязь? Евразийский кардиологический журнал. 2013; 1: 63—9.
3. Watanabe S., Yaginuma R., Ikejima K., Miyazaki A. Liver diseases and metabolic syndrome. J. Gastroenterol. 2008; 43: 509—18.
4. Корнеева Е.В., Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Добрынина И.Ю., Руденко А.В. Патофизиология метаболического синдрома: Коллективная монография. М.: Издательский дом «Высшее образование и Наука»; 2012.
5. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания. Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей УС.; пер. с англ. под ред. Мухина Н.А., Абдурахманова Д.Т., Бурневича Э.З. и др. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
6. Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериатрические аспекты: Монография / Под ред. Л.П. Хорошининой. М.: ООО «Концепт дизайн»; 2014.
7. Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: Краткое руководство для практикующих врачей. 2-е изд., испр. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2014 г.
8. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень. Медицинский алфавит. 2012; 4 (24): 30—5.
9. Мехтиев С.Н., Мехтиева О. А., Зиновьева Е.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах (этиология, современная концепция патогенеза, особенности клиники, принципы диагностики и лечения). СПб.; 2011.
10. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2010.
11. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: Пер. с англ. М.: Мир; 1993; т. 1.
12. Московцева О.М. Влияние янтарной кислоты и ее производных на состояние свободнорадикальных процессов экспериментальных животных: Дисс. ... канд. мед. наук. 2006.
13. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Болевич С.Б., Фе-дин А.И. и соавт. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции). М.-СПб.: МИГ «Медицинская книга»; 2010.
14. Стельмах В.В., Козлов В.К., Радченко В.Г., Некрасова А.С. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений. Клин. мед. 2012; 6: 61—5.
15. Шапошников А.В. Гепатоонкопревенция. Концепция и принципы реализации: Пособие для врачей. М.: Форте принт; 2013.
16. Стельмах В.В., Козлов В.К., Баранов В.Л., Латария Э. Л., Некрасова А.С. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: Методические рекомендации. СПб: Тактик-Студио; 2014.
17. Tolman K.G. The liver and lovastatin. Am. J. Cardiol. 2002; 89 (12): 1374—80.
18. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова
H.А. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов. ConsiliumMedicum. 2007; 9 (7): 23—8.
19. Стельмах В.В., Козлов В.К. Метаболическая коррекция при дис-липидемии у больных неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии. Тер. арх. 2013; 85 (4): 71—6.
20. Charles E.C., Olson K.L., Sandhoff B.G. et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am. J. Med. 2005; 118: 618—24.
21. Рекомендации НОГР. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 119 (7): 85—96.
22. Huang M.A., Greenson J.K., Chao C. et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatits: a pilot study. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1072—81.
REFERENCES
1. Clark J.M., Diehl A.M. Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic studies. Gastroenterology. 2003; 124: 248—50.
2. Azizov V.A., Alekperova A.K., Ragimova A.S., Mamedova V.S., Efendieva L.G., Sadygova T.A. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular complications: what relationship? Evraziysikiy kar-diologicheskiy zhurnal. 2013; (1): 63—9. (in Russian)
3. Watanabe S., Yaginuma R., Ikejima K., Miyazaki A. Liver diseases and metabolic syndrome. J. Gastroenterol. 2008; 43: 509—18.
4. Korneeva E. V., Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Dobrynina
I.Yu., Rudenko A.V. Pathophysiology of Metabolic Syndrome: Collective Monograph. Moscow: Ed. House «Higher Education and Science»; 2012. (in Russian)
5. Alcohol, Drugs, Genetic and Metabolic Diseases / Shiff Yu.R., Sorrel M.F., Meddrey U.S.; per. from Engl. ed. Mukhin N.A., Abdura-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Original investigation
khmanov D.T., Burnevich E.Z. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)
6. Fatty Liver and Coronary Heart Disease. Geriatric Aspects: Monograph / Ed. L.P. Khoroshinina. Moscow: OOO «Kontsept dizayn»; 2014 (in Russian)
7. Bueverov A.O. Chronic Liver Disease: A Brief Guide for Practitioners. 2-nd Ed. Moscow: OOO «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo». 2014 (in Russian)
8. Drapkina O.M., Bueverova E.L., Ivashkin V.T. Atherogenic dyslipid-emia and liver. Meditsinskiy alfavit. 2012; 4 (24): 30—5. (in Russian)
9. Mekhtiev S.N., Mekhtieva O.A., Zinov'eva E.N. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Questions and Answers (Etiology, the Modern Concept of the Pathogenesis, Clinical Features, Diagnosis and Treatment Principles). St. Petersburg; 2011 (in Russian)
10. Okovityy S.V., Bezborodkina N.N., Uleychik S.G., Shulenin S.N. Hepatoprotectors. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)
11. Marri R., Grenner D., Meyes P., Roduell V. Biochemistry Person: Transl. from Engl. Moscow: Mir; 1993. (in Russian)
12. Moskovtseva O.M. Effect of Succinic Acid and its Derivatives on the State of Free Radical Processes in Experimental Animals: Diss. 2006. (in Russian)
13. Rumyantseva S.A., Stupin V.A., Afanas'ev V.V., Bolevich S.B., Fedin A.I. et al. Second Chance (Modern Ideas about Energokorrektsii). Moscow: MIG «Meditsinskaja kniga»; 2010 (in Russian)
14. Stel'makh V.V., Kozlov V.K., Radchenko V.G., Nekrasova A.S. Pathogenetic therapy of metabolic syndrome on the stage of organ damage. Klin. med. 2012; (6): 61—5. (in Russian)
15. Shaposhnikov A.V. Hepatoonkopreventsiya. The Concept and Principles of Realization: A Guide for Physicians. Moscow: Forte print; 2013. (in Russian)
16. Stel'makh V.V., Kozlov V.K., Baranov V.L., Latariya E.L., Nekrasova A.S. Energotropic Pathogenetically Oriented Therapy Suktsinat-soderzhaschimi Drugs with Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Guidelines. St. Petersburg: Taktik-Studio; 2014. (in Russian)
17. Tolman K.G. The liver and lovastatin. Am. J. Cardiol. 2002; 89 (12): 1374—80.
18. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Kovyazina I.O., Shaposhnikova N.A. Essential phospholipids in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Consilium Medicum. 2007; 9 (7): 23—8. (in Russian)
19. Stel'makh V.V., Kozlov V.K. Metabolic correction of dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease as a new treatment strategy. Ter. arkh. 2013; 85 (4): 71—6. (in Russian)
20. Charles E.C., Olson K.L., Sandhoff B.G. et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am. J. Med. 2005; 118: 618—24.
21. Recommendation. Non-alcoholic fatty liver disease: clinical features, diagnosis, treatment. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2015; 119 (7): 85—96. (in Russian)
22. Huang M.A., Greenson J.K., Chao C. et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatits: a pilot study. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1072—81.
Поступила 26.05.16 Принята в печать 20.09.16
