CC BY
9DOI: 10.24412/2076-4189-2023-13015 Система КООрДИНаТ
Эффективность комбинации эзетимиба и статинов по сравнению с монотерапией статинами: систематический обзор и метаанализ наблюдательных исследований
В.С. Гуревич, А.Г. Солодовников, К.С. Манько, Е.В. Тимошина
Терапия дислипидемий при сердечно-сосудистых заболеваниях опирается на достижение целевых уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Рандомизированные исследования и метаанализы демонстрируют преимущество комбинированной терапии статинами и эзетимибом перед монотерапией статинами, однако исследования реальной клинической практики ранее путем метаанализа не оценивались. В настоящей работе проведен метаанализ 10 наблюдательных исследований (72 528 пациентов), демонстрирующий значимые преимущества комбинированной терапии перед монотерапией статинами: достижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (отношение шансов 1,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,48-2,48; p = 0,0013), снижение уровня ХС ЛПНП на 0,46 ммоль/л (95% ДИ 0,33-0,58) (на 11,6%) и повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности на 0,04 ммоль/л (95% Ди 0,04-0,05) (на 3,25%). Эти результаты в значительной степени соответствуют результатам метаанализов рандомизированных клинических исследований. Сравнение российских и зарубежных данных показало их высокую согласованность. Результаты настоящей работы полезны как для планирования дальнейших исследований, так и для принятия решений в здравоохранении.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемии, статины, эзетимиб, комбинированная терапия, наблюдательные исследования, метаанализ, холестерин липопротеидов низкой плотности, целевой уровень.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире, включая Российскую Федерацию [1]. По данным на 2016 г, от ССЗ умерло 17,9 млн. человек, что составило приблизительно 31% всех случаев смерти в мире, и год от года доля ССЗ в структуре смертности возрастает. В Российской Федерации, по данным на 2019 г, было зафиксировано почти 128 000 смертей, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), и более 74 000 смертей в результате инсультов, что в совокупности составляет более 1/4 всех случаев смерти от ССЗ [2, 3].
Виктор Савельевич Гуревич - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела атеросклероза НКЦ "Кардиология" медицинского факультета ФГБОУ ВО "Санкт-Петербургский государственный университет", профессор кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Санкт-Петербург. Александр Геннадьевич Солодовников - канд. мед. наук, доцент кафедры биохимии Медицинского института ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы", Москва.
Кирилл Сергеевич Манько - канд. мед. наук, директор медицинского отдела АО "АКРИХИН", Москва. Елена Валентиновна Тимошина - медицинский советник АО "АКРИХИН", Москва.
Контактная информация: Гуревич Виктор Савельевич, vktrgurevich@gmail.com
Влияние модифицируемых факторов риска (таких как курение табака, неправильное питание, ожирение, недостаток физической активности и избыточное употребление алкоголя) по отдельности или в комбинации приводит к повышению артериального давления, нарушению углеводного обмена (проявляющемуся нарушением толерантности к глюкозе, повышением уровня глюкозы в крови и в дальнейшем развитием сахарного диабета 2-го типа), появлению либо нарастанию степени ожирения, а также к разнообразным нарушениям липидного обмена (дислипи-демиям) [4, 5].
Довольно значимую (около 50%) долю дислипидемий составляют гиперхолестеринемии, которые могут быть как связаны с наследственными заболеваниями, так и представлять собой сугубо приобретенное состояние, обусловленное вышеуказанными факторами риска ССЗ [5-7].
На сегодняшний день наиболее современный и структурированный подход к снижению уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) представлен в европейском документе 2019 г "Руководство по лечению дислипидемий: изменение уровня липидов для снижения сердечно-сосудистого риска: Целевая группа по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по атеросклерозу (EAS)" (ESC/EAS 2019), что также отражено в российских клинических рекомендациях 2023 г. "Нарушения липидного обме-
с
на" [8, 9]. При этом, несмотря на длительный опыт и широкое применение статинов, многие пациенты не достигают целевых уровней ХС ЛПНП, а в некоторых случаях применение статинов, особенно в схемах высокой интенсивности, ограничено развитием серьезных побочных эффектов. В связи с этим продолжается разработка новых стратегий медикаментозного лечения, включая комбинированную терапию статинами и другими гиполипидемическими препаратами.
Эзетимиб представляет собой гиполипидемическое средство с альтернативным по сравнению со статинами механизмом действия, который связан с локальным избирательным блокированием транспортного белка ХС NPC1L1 (Ниманна-Пика-С1-подобный белок) в мицелляр-ном аппарате тонкого кишечника, что приводит к снижению абсорбции пищевого и билиарного ХС приблизительно на 50% [10].
Учитывая разные точки приложения статинов и эзе-тимиба, с самого начала разработки данного препарата рассматривалось его применение в составе комбинации, поскольку предполагается, что объединение в одной схеме или даже в одной лекарственной форме гиполипидеми-ческих препаратов с различным механизмом действия обладает синергетическим эффектом. По данным отдельных исследований, в качестве монотерапии эзетимиб снижает уровень ХС ЛПНП на 15-20%, а в сочетании со статинами этот показатель достигает 44-65% [11]. Необходимо отметить, что эзетимиб зарекомендовал себя как безопасный препарат с хорошей переносимостью. Таким образом, включение его в комбинации не повышает нагрузку на пациента в отношении побочных эффектов [12].
Основные данные по применению гиполипидемиче-ских препаратов получены в условиях рандомизированных клинических исследований (РКИ), и на основе этих данных было подготовлено несколько метаанализов. В метаанали-зе G. Patti et al., включавшем данные 10 РКИ и более чем 109 000 пациентов, было показано, что высокоинтенсивные схемы гиполипидемической терапии (включая исследования комбинации с эзетимибом) безопасны для пациентов (не увеличивают риск основных побочных эффектов по сравнению со схемами средней и низкой интенсивности) при сохранении высокой эффективности в отношении снижения уровня ХС ЛПНП [13]. В метаанализе S.U. Khan et al., включавшем данные 11 исследований (более 52 000 пациентов), сделан вывод о том, что при достижении более низких уровней ХС ЛПНП на фоне высокоинтенсивной или комбинированной (включая комбинацию с эзетимибом) гиполипидемической терапии снижаются смертность и частота основных сердечно-сосудистых событий без влияния на частоту таких побочных эффектов, как развитие онкологических заболеваний, сахарного диабета или геморрагического инсульта [14]. Необходимо отметить, что ни один из указанных метаанализов не был посвящен именно
комбинации статинов и эзетимиба, в обоих случаях группа комбинированной терапии эзетимибом и статинами встречалась лишь в единичных исследованиях, включенных в метаанализ. Таким образом, в отношении клинической эффективности комбинации эзетимиба и статинов существуют противоречивые данные отдельных опубликованных РКИ, а метаанализы посвящены гиполипидемической терапии в целом, а не эзетимибу или комбинациям статинов с эзетимибом.
В 2020 г. был опубликован единственный специализированный метаанализ М. Yu et а1., посвященный сравнению комбинированной терапии статинами с эзетимибом и высокоинтенсивной монотерапии статинами, включавший 11 РКИ (1926 пациентов), в котором было показано, что комбинация эзетимиба и статинов более выраженно снижает уровень ХС ЛПНП и общего ХС по сравнению с монотерапией [15].
В целом довольно высокое методологическое качество РКИ и основанных на данных РКИ метаанализов широко известно, однако в настоящее время общепризнанным является тот факт, что данные РКИ имеют существенные ограничения в отношении их экстраполяции на реальную клиническую практику [16]. Например, в РКИ включается более однородная и приверженная лечению популяция пациентов, их обследование и ведение довольно сильно отличаются от реальной клинической практики. Кроме того, подходы к анализу данных РКИ зачастую предусматривают в первую очередь оценку данных тех пациентов, которые не допустили в ходе РКИ никаких отклонений от протокола. В результате этого данные, полученные в РКИ, иногда значительно отличаются (в сторону завышения эффекта) от реальной действенности препарата в условиях его применения в повседневной практике врачей терапевтов и кардиологов [17].
На сегодняшний день опубликовано несколько сотен работ, посвященных оценке действенности гиполипидемической терапии (включая данные по монотерапии и разнообразным комбинациям) в условиях реальной клинической практики. Дизайн таких исследований включает как анализ существующей медицинской документации или данных регистров (исследования с ретроспективным сбором данных), так и первичный сбор информации от пациентов в условиях реальной клинической практики (исследования с проспективным сбором данных). В 2022 г. И.В. Сергиен-ко и соавт. опубликовали результаты первого российского наблюдательного исследования достижения новых целевых уровней ХС ЛПНП в соответствии с клиническими рекомендациями 2020 г.: "Сравнительная эффективность и безопасность монотерапии статинами и их комбинации с эзетимибом (результаты российского ретроспективного наблюдательного исследования УНИСОН)" [18].
До настоящего времени, по нашим данным, не проводился метаанализ результатов наблюдательных исследо-
ваний, посвященных эффективности гиполипидемической терапии, что значительно ограничивает возможности применения доказательств на основании данных реальной клинической практики для принятия решений в здравоохранении. В отличие от РКИ дизайн исследования, исследуемые популяции и оценка исходов в наблюдательных исследованиях реальной клинической практики более разнородны (гетерогенны), и метаанализ подобных данных позволил бы получить более сбалансированную объединенную оценку исходов, отражающих фактическую действенность гиполипидемической терапии. Доступно руководство COSMOS-E, в котором описаны методология и подходы к метаанализу данных наблюдательных исследований [19], и это руководство стало основой для проведения настоящей исследовательской работы.
Цель работы - получение доказательств эффективности комбинации эзетимиба и статинов по сравнению с монотерапией статинами на основании данных реальной клинической практики в формате наблюдательных (проспективных и ретроспективных) исследований с последующим синтезом полученных данных путем метаанализа наблюдательных исследований на основании подхода, описанного в руководстве COSMOS-E [19].
Методы
Стратегия поиска. Стандартным подходом для формулировки поискового запроса в соответствии с руководством COSMOS-E является использование подхода PICO (пациент/популяция (patient/population), вмешательство/воздействие (intervention), сравнение (comparison), исход (outcome)) [19].
Несмотря на значительное увеличение в последние годы количества исследований реальной клинической практики [20], в частности наблюдательных исследований, число публикаций по конкретной тематике все еще остается небольшим, поэтому для получения максимального отклика для запроса во всех использованных поисковых базах были использованы общие термины [ezetimibe AND "observational study"], [ezetimibe AND "non-interventional study")] (для англоязычных баз данных) и [эзетимиб И "наблюдательное исследование"], [эзетимиб И "неинтервенционное исследование"] (для русскоязычных баз данных). Применялись как термины из контролируемых словарей соответствующих баз данных (например, MeSH для PubMed), так и свободный текст, что позволило максимально охватить потенциально релевантные исследования.
Собственно поиск был проведен специалистом по библиографическому поиску 12 июня 2023 г. Поиск осуществлялся в соответствии с руководством COSMOS-E в нескольких электронных базах:
• PubMed (публичный онлайн-доступ к библиотечному каталогу MEDLINE Национальной медицинской библиотеки Национального центра биотехнологической информа-
ции правительства США, адрес в сети Интернет: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/);
• Cochrane Library (публичный онлайн-доступ к библиотечному каталогу международной некоммерческой организации Cochrane, адрес в сети Интернет: https://www. cochranelibrary.com/);
• портал ClinicalTrials.gov (публичный онлайн-доступ к реестру клинических и иных научных исследований Национальной медицинской библиотеки Национального центра биотехнологической информации правительства США, адрес в сети Интернет: https://clinicaltrials.gov/);
• научная электронная библиотека eLIBRARY.RU (крупнейший российский информационно-аналитический портал в области науки, технологии, медицины и образования с возможностью публичного онлайн-поиска).
Дополнительно был проведен поиск на онлайн-ресур-сах ведущих кардиологических журналов (https://academic. oup.com/eurheartj, www.nejm.org, https://russjcardiol.elpub. ru/jour/index, https://lib.ossn.ru/jour и www.ahajournals.org/ journal), однако ручной поиск в указанных источниках не привел к обнаружению каких-либо новых публикаций по сравнению с выявленными при поиске в вышеуказанных базах данных.
Поиск проводился параллельно двумя независимыми специалистами по библиографическому поиску, использованная стратегия поиска признана всеобъемлющей и позволила собрать все имеющиеся на момент поиска публикации, в которых производилась оценка сравнительной эффективности комбинированной терапии статинами и эзетимибом и монотерапии статинами в терапии дисли-пидемий в рамках наблюдательных исследований разного дизайна.
Критерии включения и невключения публикаций.
В связи с небольшим количеством наблюдательных исследований по изучаемой проблеме критерии включения и невключения публикаций были максимально широкими.
Критерии включения:
1) наблюдательный характер исследования с любым дизайном;
2) наличие как минимум одного из следующих исходов:
а) достижение целевого уровня ХС ЛПНП (целевой уровень ХС ЛПНП определялся для каждого уровня риска на основании рекомендаций ESC/EAS 2019, в анализ были включены все группы риска);
б) достижение целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л;
в) достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л;
г) достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л;
д) изменение уровня ХС ЛПНП;
е) изменение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
3) наличие данных для извлечения информации об исходе:
а) для количественных исходов:
со
О)
у ►
S н V. g
Ii
3 ft ■ ^
тз >
Характеристики индивидуальных наблюдательных исследований, включенных в метаанализ
И
о и о п H
s
я «
te
S
§
О
4
5 S
м о м
Исследование, год Страна Тип Нозология Уровень риска п* Процент женщин Вмешательства Длительность наблюдения Определение исходов Изученные исходы
К. К. Ray et al. 18 стран Ретроспективное Гиперлипидемия Низкий 3793 42,0 Монотерапия 12мес ESC/EAS 2016 Целевой уровень
(исследование Евросоюза Первичная Умеренный статинами и 2019 ХСЛПНП
DA VINCI), 2021 и вторичная Высокий Комбинация статинов Уровень ХС ЛПНП
[32] профилактика ССЗ Крайне высокий и эзетимиба <3 ммоль/л
Уровень ХСЛПНП
<2,6 ммоль/л
Уровень ХСЛПНП
<1,8 ммоль/л
Уровень ХСЛПНП
<1,4 ммоль/л
К. К. Ray et al. 14 стран Проспективное Гиперлипидемия Высокий 5980 27,8 Монотерапия 12 мес ESC/EAS 2019 Целевой уровень
(исследование Евросоюза Первичная Крайне статинами ХСЛПНП
SANTORINI), и вторичная высокий Комбинация статинов
2023 [34] профилактика ССЗ и эзетимиба
H.S. Friedman США Ретроспективное Гиперлипидемия Умеренный 5300 33,0 Монотерапия 3 мес АНА/АСС 2006 Целевой уровень
et al.,2011 [35] (Миннесота) Первичная Высокий симвастатином ХСЛПНП
и вторичная Крайне высокий Монотерапия Изменение
профилактика ССЗ аторвастатином уровня ХСЛПНП
Монотерапия
розувастатином
Комбинация
симвастатина
и эзетимиба
F. Barkasetal., Греция Ретроспективное Гиперлипидемия Умеренный 251 55,0 Монотерапия 3 года ESC/EAS Уровень ХСЛПНП
2014 [36] Первичная Высокий статинами и АНА/АСС <3 ммоль/л
и вторичная Крайне высокий Комбинация статинов 2013 Уровень ХСЛПНП
профилактика ССЗ и эзетимиба <1,8 ммоль/л
Уровень ХСЛПНП
<1,4 ммоль/л
J.H. Hong et al., Южная Проспективное Гиперлипидемия Не уточнено 700 48,0 Монотерапия 12 мес Не указано Целевой уровень
2022 [33] Корея Первичная (указаны статинами ХСЛПНП
профилактика ССЗ отдельные Комбинация Изменение
критерии розувастатина уровня общего ХС
риска согласно и эзетимиба Изменение
принятой уровня ХСЛПНП
в Южной Корее Изменение
классификации) уровня ХСЛПВП
Изменение
уровня
триглицеридов
P.P. Toth et al., США Ретроспективное Гиперлипидемия Высокий 27919 40,0 Монотерапия 12 мес АНА/АСС 2006 Уровень ХСЛПНП
2014 [28] ИБС/высокий риск статинами <2,6 ммоль/л
ИБС Комбинация Уровень ХСЛПНП
симвастатина <1,8 ммоль/л
и эзетимиба
n s n
4 (D
5
Ш
6
0
Б
s
1 Ш 4
Таблица. Окончание
& 3
ч.
о
ГС ^
f>
Я
о и о ft н 3
я £
Í? о
7? 3
55 о
0) Ч
3 я 3 я
ф w
й ^
» о
-1 ю С
Исследование, год Страна Тип Нозология Уровень риска п* Процент женщин Вмешательства Длительность наблюдения Определение исходов Изученные исходы
J.M. Foody et al., США Ретроспективное Гиперлипидемия Высокий 15365 -40,0 Монотерапия 12мес АНА/АСС 2006 Изменение
2013 [29] ИБС/высокий риск ИБС симвастатином Монотерапия аторвастатином Монотерапия розувастатином Комбинация симвастатина и эзетимиба Комбинация аторвастатина и эзетимиба Комбинация розувастатина и эзетимиба уровня ХСЛПНП Уровень ХСЛПНП <2,6 ммоль/л Уровень ХСЛПНП <1,8 ммоль/л
С. Escobar- Испания Ретроспективное Гиперлипидемия Крайне высокий 5877 -20,0 Монотерапия 12 мес ESC/EAS 2019 Изменение
Cervantes et al., Период после статинами уровня ХСЛПНП
2022 [30] первого инфаркта миокарда Комбинация статина и эзетимиба Уровень ХСЛПНП <2,6 ммоль/л Уровень ХСЛПНП <1,8 ммоль/л
M. Pauriahetal., Великобри- Ретроспективное Гиперлипидемия Крайне высокий 6343 43,0 Монотерапия 3 года Не указано Изменение
2014 [31] тания Период после первого инфаркта миокарда симвастатином Монотерапия высокоэффективными статинами (розувастатин или аторвастатин) Комбинация статина и эзетимиба уровня общего ХС Изменение уровня ХСЛПНП Изменение уровня ХСЛПВП
И.В. Сергиенко Россия Ретроспективное Гиперлипидемия Высокий 1000 41,6 Монотерапия 2 года ESC/EAS 2019 Целевой уровень
и соавт. Первичная Крайне высокий статинами ХСЛПНП
(исследование и вторичная Комбинация статина Уровень ХСЛПНП
УНИСОН), 2022 профилактика ССЗ и эзетимиба <1,8 ммоль/л
[18] Уровень ХСЛПНП <1,4 ммоль/л Изменение уровня общего ХС Изменение уровня ХСЛПНП Изменение уровня ХСЛПВП Изменение уровня триглицеридов
* Указано количество пациентов, которые включены в группы, вошедшие в настоящий метаанализ. В исследованиях могли быть и другие группы, данные которых не обраба-
тывались в рамках настоящей работы.
N
СО ■Ч
О общее количество наблюдений в группе;
И) значение "до" и значение "после" либо значение изменения показателя;
ш) показатель разброса* (доверительный интервал (ДИ), или стандартное отклонение или стандартная ошибка);
б) для качественных исходов:
О общее количество наблюдений в группе;
И) количество или процент (доля) пациентов с исходом в группе;
4) сроки оценки исходов от 3 мес и более;
5) исследование посвящено первичной, вторичной или третичной профилактике ССЗ у пациентов разных групп риска без значимой сопутствующей патологии (кроме собственно ССЗ, метаболического синдрома или сахарного диабета);
6) умеренное или высокое методологическое качество публикации.
Критерии невключения:
1) любые признаки интервенционного исследования (активного вмешательства);
2) отсутствие данных для извлечения;
3) сроки оценки исходов менее 3 мес;
4) исследование посвящено оценке особых популяций:
а) наследственные формы дислипидемий;
б) тяжелые сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, печеночная недостаточность, онкологические заболевания и т.д.), которые могут оказывать значимое влияние на обмен липидов;
5) низкое методологическое качество публикации.
Процесс отбора публикаций. Все найденные исследования были тщательно проверены на соответствие критериям включения и невключения двумя независимыми исследователями-оценщиками, что позволило произвести отбор исследований максимально объективно. Для принятия решения в случае разногласий между исследователями-оценщиками привлекался третий независимый арбитр.
Процесс извлечения данных. Из каждого отобранного исследования были извлечены все необходимые данные, включая основные характеристики участников (исследуемая популяция), группы терапии (воздействия, представляющие интерес в рамках настоящей работы), результаты исследования (конечные точки), а также дополнительная информация, необходимая для оценки методологического качества исследования.
В рамках настоящего метаанализа рассматривались 2 группы сравнения:
• монотерапия статинами (группа обозначена на иллюстрациях как "препарат сравнения" (ПС));
* В случае недоступности показателей разброса в публикации, с учетом достаточно высокой стабильности разброса показателей липидного обмена, использовалось усредненное значение показателей разброса по данным остальных включенных в метаана-лиз публикаций.
• комбинированная терапия эзетимибом в сочетании со статинами (группа обозначена на иллюстрациях как "исследуемый препарат" (ИП)).
Каждая конечная точка была приведена к единому стандарту для последующего статистического анализа.
1. Количественные показатели (для каждой группы):
а) количество наблюдений в группе;
б) среднее изменение показателя;
в) стандартное отклонение для изменения показателя.
В случаях, если данные количественных показателей в
разных исследованиях были представлены в разных шкалах (например, в европейских исследованиях для уровня ХС используется шкала в ммоль/л, а в США - в мг/дл), результаты приводились к единой шкале при помощи стандартных опубликованных коэффициентов пересчета.
2. Качественные показатели (для каждой группы):
а) количество наблюдений в группе;
б) количество наблюдений с конкретным исходом в группе.
Стандартизованные данные для каждой конечной точки представлены в таблице с единым форматом, дополнительно указываются (если применимо) особенности исследования (подгруппы):
• проспективное/ретроспективное исследование;
• критерии определения исхода (целевого уровня ХС ЛПНП) 2006/2013/2019 годов.
Оценка качества каждого исследования. Для
оценки методологического качества наблюдательных исследований применялась русскоязычная версия шкалы Ньюкасл-Оттава, а также модификация этой шкалы для несравнительных (описательных) исследований [21, 22]. Оценка методологического качества проводилась двумя независимыми оценщиками, в случае разногласий между оценщиками привлекался независимый арбитр.
Статистический анализ данных. В соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве COSMOS-E, для всех видов анализа использовалась модель случайных эффектов (random effects model), которая применяется при гетерогенности результатов или риске гетерогенности, что является характерным случаем для наблюдательных исследований, в том числе в силу высокого риска наличия вмешивающихся факторов. Для расчета поправки на случайные эффекты применялся метод Hartung-Knapp [23]. Для оценки гетерогенности использовался критерий I2, а также показатель t2, рассчитанный по методу Paule-Mandel [24, 25].
Для учета вклада каждого из исследований в общий результат метаанализа по каждой конечной точке использовался метод обратной дисперсии (inverse Variation), обеспечивающий наиболее сбалансированный учет как "веса" исследования (количества пациентов), так и величины разброса значений (стандартного отклонения).
эв!
Поиск
Скрининг
Пригодность
Включение
99 публикаций найдено при поиске в базах данных
Дополнительных публикаций при поиске в альтернативных источниках не найдено
93 публикации после удаления дублей
93 публикации скринировано
61 публикация исключена: - 43 при оценке заголовка публикации; 18 при оценке реферата публикации
1 22 публикации исключено: - 10 публикаций не содержали необходимых данных; - 8 публикаций были посвящены наследственным и тяжелым соматическим заболеваниям; - 4 публикации имели ненадлежащее методологическое качество
32 полнотекстовые статьи оценено на пригодность -►
!
10 исследований включено в систематический обзор
!
10 исследований включено в метаанализ
Рис. 1. Результаты поиска и отбора публикаций, схема представлена в соответствии с требованиями руководства PRISMA [27].
С целью оценки публикационного смещения использовался воронкообразный график (funnel plot) и - при количестве исследований 3 или более - тест Эггера (Egger's test) на публикационное смещение [26].
Результаты
Результаты поиска. При представлении результатов поиска использовался подход, рекомендованный в руководстве PRISMA [27]. Результаты поиска и последующего отбора публикаций представлены на рис. 1. В итоговый анализ было включено 10 публикаций.
Характеристики исследования. В таблице представлены основные характеристики 10 исследований, отобранных в результате поиска и оценки публикаций. Большинство исследований посвящены оценке эффективности различных видов терапии, включая монотерапию статина-ми и комбинацию статина и эзетимиба, в рамках первичной и вторичной профилактики ССЗ. В двух американских исследованиях - P.P. Toth et al. и J.M. Foody et al. - популяция включает в себя пациентов с ИБС или высоким риском ее возникновения [28, 29]. В двух европейских исследованиях - C. Escobar-Cervantes et al. и M. Pauriah et al. - оценивается липидный профиль в рамках назначения монотерапии или комбинированного лечения у пациентов вскоре после первого острого инфаркта миокарда [30, 31]. Необходимо при этом отметить, что и в остальные 6 исследований включались пациенты (в рамках вторичной профилактики), у которых в анамнезе был инфаркт миокарда или имелась ИБС. Следует также отметить, что в большинстве публикаций популяция включала в себя пациентов с умеренным, высоким или крайне высоким уровнем риска ССЗ, и только в исследование DA VINCI были включены пациенты с низким уровнем риска [32]. В исследовании J.H. Hong et al. группа риска в соответствии с европейскими или американскими стандартами не приводилась, указаны локальные южноко-
рейские критерии, которые в целом также соответствуют группе высокого риска [33].
Статистический синтез результатов (метаанализ).
Результаты ниже представлены для каждой из конечных точек, для которых данные были доступны более чем в одном исследовании из числа включенных в метаанализ. В случае, если был возможен отдельный анализ в подгруппах, для соответствующей конечной точки представлен сначала анализ в общей группе, а затем анализ по подгруппам.
Для качественных показателей представлено отношение шансов (ОШ) для достижения исхода в группе комбинированной терапии статинами и эзетимибом по сравнению с группой монотерапии статинами, при этом ОШ >1 соответствует преимуществу комбинированной терапии, а <1 - преимуществу монотерапии. Если обе границы 95% ДИ полностью расположены в зоне >1 или <1, соответствующее преимущество является статистически значимым (р < 0,05).
Для количественных показателей представлена взвешенная средняя разница (ВСР), статистическая значимость различий определяется расположением обеих границ 95% ДИ выше или ниже нулевого значения, интерпретация направления различий (больше или меньше нуля) определяется характером изучаемого показателя.
Для каждого сравнения оценивалось публикационное смещение путем визуального анализа воронкообразного графика и (где это было применимо) тест Эггера. Случаев значимого публикационного смещения при проведении анализа выявлено не было.
Достижение целевого уровня ХС ЛПНП. Целевой уровень ХС ЛПНП определялся для каждого уровня риска на основании рекомендаций ESC/EAS 2019 г., в данный анализ были включены все группы риска, преимущественно в исследования включались пациенты со средним, высоким и очень высоким уровнем риска.
с
Исследование
ИП ПС
события всего события всего
ОШ
95% ДИ Вес
Критерии 2019 г.
К.К. Ray et al., 2019 [32] И.В. Сергиенко и соавт., 2022 [18] К.К. Ray et al., 2023 [34] Модель случайных эффектов Гетерогенность I2 = 58%; р = 0,09
Критерии 2006 г.
H.S. Friedman et al., 2011 [35] F. Barkas et al., 2014 [36] Модель случайных эффектов Гетерогенность I2 = 84%; р = 0,01
141 380 1169 3413
216 750 56 250
422 1446 972 4534
2576 8197
2162 58
2650 76 2726
5302
1923 82
Модель случайных эффектов Прогнозируемый интервал
Гетерогенность I2 = 77%; р < 0,01
Тест различий между подгруппами = 1,88; сИ = 1 (р = 0,17)
2650 175 2825
11022
К
□
о
1,13 1,40 1,51 1,35
1,67 3,65 2,33
1,62
0,01 0,1 1 10 100
0,91; 1,41 1,00; 1,96 1,32; 1,73 0,92; 2,00
1,47; 1,91 1,99; 6,70
21,5% 19,2% 22,8% 63,6%
22,8% 13,6%
0,02; 313,52 36,4%
0,99; 2,63 100,0% 0,45; 5,80
Рис. 2. Результаты метаанализа по конечной точке "достижение целевого уровня ХС ЛПНП".
Исследование
ИП ПС
события всего события всего
Проспективное
J.H. Hong et al., 2022 [33] 186 525 34 175
Ретроспективное
К.К. Ray et al., 2019 [32] 14 24 338 519
P.P. Toth et al., 2014 [28] 2169 2671 17766 25248
J.M. Foody et al., 2013 [29] 1895 2312 8810 13053
Модель случайных эффектов 5007 38820
Гетерогенность I2 = 82%; р < 0,01
Модель случайных эффектов 5532 38995
ОШ 95% ДИ Вес
Прогнозируемый интервал
Гетерогенность I2 = 74%; р < 0,01
Тест различий между подгруппами %2 = 0,91; (И = 1 (р :
0,34)
2,28 1,50; 3,45 24,(
0,75 1,82 2,19 1,62
1,80
0,33; 1,72 1,65; 2,01 1,96; 2,45 0,46; 5,64
13,7% 31,2% 31,1% 76,0%
0,93; 3,50 100,0% 0,29; 11,18
0,1 0,5 1 2 10
Рис. 3. Результаты метаанализа по конечной точке "достижение уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л".
Результаты метаанализа в отношении достижения целевого уровня ХС ЛПНП представлены на рис. 2. На основе данных 5 исследований скорректированное ОШ составило 1,6157 (95% ДИ 0,9928-2,6295; р = 0,0522) (статистически незначимо).
При оценке результатов в зависимости от использованных критериев риска (2006 или 2019 г.) были получены следующие ОШ: критерии 2019 г.: 1,3547 (95% ДИ 0,9179-1,9992) и критерии 2006 г.: 2,3334 (95% ДИ 0,0174-313,5151), в обоих случаях статистической значимости достигнуто не было.
Уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л. Результаты ме-таанализа в отношении достижения уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л представлены на рис. 3. На основе дан-
ных 4 исследований ОШ составило 1,8000 (95% ДИ 0,9269-3,4953; р = 0,0668) (статистически незначимо).
В связи с высокой гетерогенностью результатов этого анализа отдельно были также проанализированы данные в подгруппе с низкой интенсивностью терапии статинами (рис. 4). Отношение шансов составило 1,6994 (95% ДИ 1,2326-2,3429; р = 0,0431) (статистически значимо).
Уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л. Результаты метаанализа в отношении достижения уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л представлены на рис. 5. На основе данных 6 исследований ОШ составило 1,9174 (95% ДИ 1,4810-2,4825; р = 0,0013) (различия статистически значимы).
Уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л. Результаты ме-таанализа в отношении достижения уровня ХС ЛПНП
Исследование
ИП ПС
события всего события всего
ОШ 95% ДИ Вес
Проспективное
J.H. Hong et al., 2022 [33]
Ретроспективное
К.К. Ray et al., 2019 [32]
82
14
280
24 304
34
14
175
30 205
1,72 1,09; 2,71 85,0%
1,60 0,54; 4,73 15,0% 1,70 1,23; 2,34 100,0%
Модель случайных эффектов
Гетерогенность I2 = 0%; р = 0,91
Тест различий между подгруппами = 0,01; df = 1 (р = 0,91)
0,5 1 2
Рис. 4. Результаты метаанализа по конечной точке "достижение уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л" при низкой интенсивности терапии статинами.
Исследование
ИП ПС
события всего события всего
ОШ 95% ДИ Вес
1,28 0,81; 2,02 10,7%
1,43 1,03; 1,98 14,8%
1,80 1,33; 2,43 15,7%
2,08 1,91; 2,26 23,7%
2,47 2,24; 2,73 23,4%
1,86 1,35; 2,57 88,2%
Ретроспективное
F. Barkas et al„ 2014 [36]
И.В. Сергиенко и соавт., 2022 [18]
К.К. Rayetal., 2019 [32]
P.P. Toth et al., 2014 [28]
J.M. Foody et al., 2013 [29]
Модель случайных эффектов
Гетерогенность I2 = 81%; р < 0,01
Проспективное
J.H. Hong et al., 2022 [33]
49 98 136 310
240 750 62 250
101 191 684 1781
940 2671 5231 25248
790 2312 2264 13053
6022 40642
184
525 6547
34
Модель случайных эффектов Прогнозируемый интервал
Гетерогенность I2 = 76%; р < 0,01
Тест различий между подгруппами х2 = 0,58; df = 1 (р = 0,45)
175 40817
2,24 1,48; 3,39 11,8%
1,92 1,48; 2,48 100,0% 1,03; 3,59
0,5 1 2
Рис. 5. Результаты метаанализа по конечной точке "достижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л".
Исследование
ИП
всего среднее SD
ПС
всего среднее SD
MD
95% ДИ
Вес
Ретроспективное
И.В. Сергиенко и соавт., 2022 [18] 750 -1,55 1,1700 250 -1,10 1,0400
Проспективное
J.H. Hong et al., 2022 [33]
525 -1,01 1,1700 175 -0,54 1,0900 425
Модель случайных эффектов 1275
Гетерогенность I2 = 0%; р = 0,87
Тест различий между подгруппами х, = 0,03; с^ = 1 (р = 0,87)
-0,45 -0,60; -0,30 60,4%
-0,47 -0,66; -0,28 39,6% -0,46 -0,58; -0,33 100,0%
-0,6 -0,2 0 0,2 0,6
Рис. 6. Результаты метаанализа по конечной точке "изменение уровня ХС ЛПНП в ммоль/л". Здесь и на рис. 7: MD - средняя разница.
<1,4 ммоль/л получены на основе данных 3 исследований; ОШ составило 1,6909 (95% ДИ 0,5802-4,9282; р = 0,1690) (различия статистически незначимы), при этом необходимо отметить, что для результатов данного анализа показана существенная гетерогенность (I2 = 83,1%; р = 0,0027).
Изменение ХС ЛПНП, ммоль/л. Результаты метаанализа в отношении изменения уровня ХС ЛПНП представлены на рис. 6. На основе данных 2 исследований ВСР составила -0,4579 ммоль/л (95% ДИ -0,5822 ... -0,3336; р = 0,0136) (различия статистически значимы), что в про-
с
Исследование
ИП ПС
всего среднее ЭР всего среднее во
MD 95% ДИ Вес
Ретроспективное
M. Pauriah et al., 2014 [31]
Проспективное
J.H. Hong et al., 2022 [33]
493 0,20 0,4200 1253 0,16 0,3800
49 0,01 0,2100 175 -0,03 0,2400 1428
Модель случайных эффектов 542
Гетерогенность I2 = 0%; р = 0,98
Тест различий между подгруппами х2 = 0,00; сК = 1 (р = 0,98)
I_L
О
0,04 0,00; 0,08 72,2%
0,04 -0,03; 0,11 27,8% 0,04 0,03; 0,05 100,0%
j_I
-0,1 -0,05 0 0,05 0,1
Рис. 7. Результаты метаанализа по конечной точке "изменение уровня ХС ЛПВП в ммоль/л" при высокой интенсивности терапии статинами.
центном отношении эквивалентно повышению выраженности снижения на 11,6% от исходного в группе комбинированной терапии с эзетимибом по сравнению с монотерапией.
Изменение ХС ЛПВП, ммоль/л. Для конечной точки "изменение ХС ЛПВП" достаточное количество данных для анализа было получено только в исследованиях, где оценивалась терапия статинами с высокой интенсивностью.
Результаты метаанализа в отношении изменения уровня ХС ЛПВП представлены на рис. 7. На основе данных 2 исследований ВСР составила 0,0403 ммоль/л (95% ДИ 0,0346-0,0460; р = 0,0071) (различия статистически значимы), что в процентном отношении эквивалентно повышению выраженности увеличения уровня ХС ЛПВП на 3,25% от исходного в группе комбинированной терапии с эзети-мибом по сравнению с монотерапией.
Обсуждение
Основные результаты. Всего в метаанализ вошли данные 10 наблюдательных исследований с проспективным и ретроспективным дизайном, включающие данные 72 528 пациентов. В ходе проведения метаанализа был осуществлен количественный синтез, который включал в себя, в зависимости от конечной точки, данные от 2 до 6 индивидуальных исследований.
В отношении достижения целевого уровня ХС ЛПНП (целевой уровень ХС ЛПНП был определен для каждого уровня риска на основании рекомендаций ESC/EAS 2019, в анализ были включены все группы риска) на основании анализа 5 исследований не удалось выявить статистической значимости для скорректированного ОШ для комбинации с эзетимибом по сравнению с монотерапией статинами (ОШ 1,6157 (95% ДИ 0,9928-2,6295)), хотя результат был довольно близок к статистически значимому (р = 0,0522). Необходимо отметить, что во включенных 5 исследованиях использовались как актуальные критерии целевого уровня ХС ЛПНП 2019 г., так и более ранние критерии 2006 г., и размер эффекта в соответствии с современными критериями был скромнее (ОШ 1,3547 (95% ДИ 0,9179-1,9992))
по сравнению с подходом 2006 г. (ОШ 2,3334 (95% ДИ 0,0174-313,5151)), что согласуется с данными литературы - современные критерии 2019 г. представляют собой более строгий и рискориентированный подход, и целевого уровня ХС ЛПНП, особенно в условиях реальной клинической практики, сложнее достичь.
Данные по достижению уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л представлены как в целом по исследованиям, так и в подгруппе с низкой интенсивностью терапии. Оценка в общей группе включала данные 4 наблюдательных исследований, статистическая значимость различий в пользу группы комбинированной терапии с эзетимибом была получена только в отношении данных проспективных наблюдательных исследований (ОШ 2,2754 (95% ДИ 1,5025-3,4457)), объединенная оценка и оценка данных ретроспективных исследований статистической значимости не достигли. При низкой интенсивности терапии превосходство комбинированной терапии над монотерапией было показано как при объединении данных 2 ретроспективных исследований (ОШ 1,6994 (95% ДИ 1,2326-2,3429)), так и по данным единственного включенного проспективного исследования (ОШ 1,7175 (95% ДИ 1,0903-2,7054)). Обращает на себя внимание почти полное отсутствие гетерогенности, что свидетельствует о высокой согласованности результатов ретроспективного и проспективного исследований [32, 33].
Данные по достижению уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л получены на основании синтеза данных 6 исследований, превосходство комбинации с эзетимибом над монотерапией статинами достигло статистической значимости - ОШ составило 1,9174 (95% ДИ 1,4810-2,4825); также было подтверждено превосходство в подгруппах ретроспективных (ОШ 1,8613 (95% ДИ 1,3461-2,5737)) и проспективных (ОШ 2,2377 (95% ДИ 1,4774-3,3893)) исследований. Поскольку данный целевой уровень ХС ЛПНП соответствует группе высокого риска, можно сделать вывод, что наибольшая эффективность комбинированной терапии эзетимибом и ста-тинами достигается именно в группах пациентов, имеющих значимые факторы риска или сопутствующие состояния.
Оценка достижения целевого уровня ХС ЛПНП в целом затруднена в связи с различиями в используемых критериях оценки риска и, соответственно, целевых уровнях ХС ЛПНП, что приводит к высокой разнородности в результатах, так, например, при оценке достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л ОШ составило 1,6909 (95% ДИ 0,5802-4,9282; р = 0,1690) (различия статистически незначимы), гетерогенность I2 = 83,1%, р = 0,0027.
При оценке динамики показателей липидного спектра было показано, что уровень ХС ЛПНП (по данным синтеза результатов 2 исследований) значительно сильнее снижается на фоне комбинированной терапии статина-ми и эзетимибом по сравнению с монотерапией (взвешенное среднее снижение уровня ХС ЛПНП было на 0,4579 ммоль/л (95% ДИ 0,3336-0,5822) больше в группе комбинированной терапии). Иными словами, снижение было на 11,6% выраженнее (при оценке изменения в процентах от исходного значения) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии; при оценке изменения уровня ХС ЛПВП (данные были доступны только в группе с высокой интенсивностью терапии) было показано статистически значимое превосходство комбинированной терапии на основании данных 2 исследований (взвешенное среднее повышение уровня ХС ЛПВП было на 0,0403 ммоль/л (95% ДИ 0,0346-0,0460) больше в группе комбинированной терапии), т.е. повышение было на 3,25% выраженнее (при оценке изменения в процентах от исходного значения) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии.
Таким образом, в результате синтеза данных по динамике показателей липидного спектра было выявлено превосходство комбинации эзетимиба и статинов по сравнению с монотерапией статинами в отношении более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП и повышения уровня ХС ЛПВП.
Сравнение с ранее опубликованными данными.
Поскольку ранее метаанализ наблюдательных исследований, аналогичный данному, не публиковался, результаты настоящего исследования мы сравнили с крупным мета-анализом РКИ с близкими конечными точками, описанным в разделе "Введение", - это публикация М. Yu et а1. [15]. В этом метаанализе проведен синтез данных 11 РКИ, в которых сравнивалась эффективность комбинации с эзети-мибом либо монотерапии статинами (розувастатин - 5 исследований, аторвастатин - 3 исследования, симвастатин -3 исследования) высокой интенсивности, длительность наблюдения составляла от 8 до 52 нед. В 1 исследовании статистическая значимость не была представлена, в 9 исследованиях были получены статистически значимые различия, и в 1 исследовании (сравнение 2 дозировок ро-зувастатина в комбинации и в виде монотерапии) статистически значимых различий получено не было. Интересно отметить, что авторы не выявили значимых различий в
динамике показателей липидного спектра при разной продолжительности наблюдения. Иными словами, в период от 8 до 52 нед показатели липидного спектра после исходного снижения довольно стабильны. Это важное наблюдение в свете того, что в рамках проведенного нами метаанализа количество исследований при анализе динамики показателей липидного спектра не превышало 3, что затрудняло оценку согласованности динамики при разных сроках наблюдения.
Для всех приведенных ниже сравнений с ранее опубликованными данными изменения приведены к шкале "ммоль/л" для облегчения сравнений, при этом в оригинальных публикациях изменения представлены в шкале "мг/дл".
В метаанализе М. Yu et а1. показано статистически значимо более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии - на 0,34 ммоль/л (95% ДИ 0,24-0,44). Это значение хорошо согласуется (с учетом ДИ) с полученной в нашем метаанализе наблюдательных исследований оценкой 0,4579 ммоль/л (95% ДИ 0,3336-0,5822).
Наконец, в метаанализе РКИ по данным 6 публикаций, в которых оценивался уровень ХС ЛПВП, не удалось выявить значимой динамики этого показателя (изменения составили 0,01 ммоль/л (95% ДИ -0,03-0,05)), в то время как по результатам нашего синтеза данных 2 исследований изменения были хоть и не очень большие по размеру эффекта (повышение составило 0,0403 ммоль/л (95% ДИ 0,0346-0,0460), но статистически значимые; при этом надо отметить, что размер эффекта достаточно близок к данным метаанализа РКИ.
В целом следует отметить довольно большую согласованность размеров эффектов для ХС ЛПНП и ХС ЛПВП между метаанализами данных РКИ и наблюдательных исследований, особенно с учетом различий в дизайнах, популяциях и количестве включенных исследований. Таким образом, получение большего количества данных позволяет получить более надежную и сбалансированную оценку эффекта по сравнению с данными отдельных исследований.
Особый интерес представляло также сравнение результатов наблюдательных исследований, проведенных в разных странах и регионах мира, и результатов единственного российского наблюдательного исследования, посвященного изучаемой проблеме [18]. При проведении статистического синтеза данных для конечных точек, которые были представлены в работе И.В. Сергиенко и соавт., ни в одном из случаев не было выявлено значимых различий с другими публикациями с аналогичным дизайном и критериями включения, что подтверждает высокое качество и согласованность российских данных относительно данных зарубежных исследований.
Ограничения настоящего исследования. В первую очередь при проведенном метаанализе для большинства
с
конечных точек обращала на себя внимание значимая гетерогенность результатов, которая в некоторой степени связана с различиями в исследуемых популяциях и длительности наблюдения, представленная в подразделе "Характеристики исследования" выше, но в наибольшей - с небольшим числом исследований, участвовавших в синтезе данных по каждой конечной точке. Поскольку точность оценки объединенного (синтетического) эффекта в ме-таанализе в силу самого метода в значительной степени определяется количеством включенных исследований, для целого ряда конечных точек был зафиксирован статистически незначимый синтетический результат при наличии статистически значимых результатов в отдельных исследованиях. К сожалению, более точная оценка возможна лишь с увеличением числа включенных в анализ публикаций, что в данном случае ограничено общим числом подходящих для анализа исследований.
Еще одним ограничением является разница в дизайне исследования (проспективный/ретроспективный) и критериях включения (исследуемых популяциях), что также влияет на однородность результатов. При этом необходимо отметить, что для многих конечных точек не было получено значимых различий между результатами, полученными в ретроспективных и проспективных исследованиях.
Наконец, следует отметить, что для большинства конечных точек не удалось (в связи с недостаточным объемом данных) провести анализ в подгруппах с разной интенсивностью терапии статинами, а интенсивность монотерапии статинами является значимым фактором, влияющим на общую эффективность гиполипидемической терапии.
Значимость метаанализа для дальнейших и^ едедований. Это первый метаанализ ретроспективных и проспективных наблюдательных исследований (данных реальной практики) по сравнительной эффективности комбинированной терапии эзетимибом и статинами с монотерапией статинами. В метаанализ вошли данные 10 исследований с соответствующими критериями, которые были обработаны по методологии COSMOS-E. Хотя количество публикаций и число пациентов сравнимы с предыдущими метаанализами РКИ, доступность данных по отдельным конечным точкам была ограничена, что обусловило высокую вариабельность результатов.
Текущий метаанализ выявил преимущества комбинированной терапии по ряду ключевых показателей, совпадая с результатами метаанализа РКИ. Показано, что данные российских наблюдательных исследований хорошо согласуются с зарубежными. Результаты полезны для планирования дальнейших исследований, оценки липидного обмена и выбора терапевтических стратегий для разных групп риска.
Наиболее важным подтверждением актуальности проведенного метаанализа является, во-первых, расширение показаний для комбинированной гиполипидемической
терапии и, во-вторых, существенное улучшение ее доступности для пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в связи с появлением генериков эзетимиба. Так, еще в 2019 г. в РФ был зарегистрирован первый генерик эзетимиба - препарат Отрио (международное непатентованное наименование: эзетимиб), таблетки 10 мг (АО "АКРИХИН", Россия). Биоэквивалентность оригинальному препарату была подтверждена в клиническом исследовании [37]. В уже упоминавшемся наблюдательном исследовании УНИСОН Отрио оказался одним из наиболее назначаемых препаратов эзетимиба (46,7%). Добавление Отрио к любому статину было рекомендовано советом экспертов для большинства пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, если в течение 4-12 нед после начала терапии оптимальными стартовыми дозировками статинов не достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, для более эффективного достижения целевых уровней ХС ЛПНП у разных категорий пациентов, в том числе с коморбидностью (сахарный диабет 2-го типа и хроническая болезнь почек) [11]. Важным преимуществом этого препарата является возможность использовать его в свободной комбинации, т.е. добавлять его к терапии любым статином в любой дозе, что особенно необходимо при подборе стартовой гиполипидемической терапии.
Тезисы публикации
• Статины используются как первая линия терапии дисли-пидемий.
• Эзетимиб, обладая альтернативным механизмом действия, применяется в качестве второй линии, а также в комбинациях с другими группами препаратов.
• Комбинированное применение эзетимиба и статинов обеспечивает на 15-25% более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с монотерапией статина-ми и может достигать 65% от исходного уровня ХС ЛПНП.
• Частота достижения уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л при комбинированном применении эзетимиба и статинов в 2,2 раза выше по сравнению с монотерапией статинами.
• Частота достижения уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л при комбинированном применении эзетимиба и статинов в 1,9 раза выше по сравнению с монотерапией статинами.
• Частота достижения уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л при комбинированном применении эзетимиба и статинов в 1,7 раза выше по сравнению с монотерапией статинами.
• Препараты с действующим веществом эзетимиб (в частности, препарат Отрио) доказанно обладают той же эффективностью, что и оригинальный препарат эзетимиба.
Выводы
В ходе проведенного метаанализа ретроспективных и проспективных наблюдательных исследований (72 528 па-
циентов) было продемонстрировано значимое преимущество комбинированной терапии эзетимибом и стати-нами по сравнению с монотерапией статинами разной интенсивности в отношении следующих показателей: достижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП. Результаты проведенного метаанализа показали соответствие результатам метаанализа РКИ с аналогичными конечными точками. Кроме того, было проведено сравнение российских и зарубежных данных наблюдательных исследований, показавшее высокую сопоставимость результатов с учетом дизайна и критериев включения. Разнообразие в дизайнах и конечных точках в разных наблюдательных исследованиях обусловило относительно небольшое количество исследований для синтеза для каждой конечной точки, что в дальнейшем может потребовать проведения дополнительного метаанализа при появлении новых данных, однако полученные в настоящем метаанализе доказательства, основанные на данных реальной клинической практики, могут быть использованы как при планировании дальнейших исследований, так и при принятии решений в здравоохранении.
Данная статья опубликована при поддержке компании АО "АКРИХИН".
Список литературы
1. Гуревич В.С., Козиолова Н.А., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Вавилова Т.В., Панов А.В., Обрезан А.Г., Калашников В.Ю., Арутюнов Г.П., Константинов В.О. Нерешенные проблемы дислипидемии и резидуального сердечно-сосудистого риска. Атеросклероз и дислипидемии 2023;1(46):31-8.
2. Безверхов А.А., Ищенко О.Ю. Динамика смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за период 2015-2019 гг. Norwegian Journal of Development of the International Science 2021;54-2:35-8.
3. Драпкина О.М., Бубнова М.Г., Самородская И.В., Акулова О.А., Аронов Д.М. Динамика показателей смертности от острых форм ишемической болезни сердца в Российской Федерации за период с 2015 по 2019 годы. Российский кардиологический журнал 2021;26(5):88-93.
4. Teo KK, Rafiq T. Cardiovascular risk factors and prevention: a perspective from developing countries. The Canadian Journal of Cardiology 2021 May;37(5):733-43.
5. Cannon CP. Mixed dyslipidemia, metabolic syndrome, diabetes mellitus, and cardiovascular disease: clinical implications. American Journal of Cardiology 2008 Dec;102(12A):5L-9L.
6. Саютина Е.В., Шамуилова М.М., Буторова Л.И., Туаева Е.М., Верткин А.Л. Статинотерапия у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска: оптимальный подход. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2020;19(5):2696.
7. Солошенкова О.О., Чукаева И.И., Орлова Н.В. Дислипидемии в клинической практике. Часть 1. Лечебное дело 2009;3:12-7.
8. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
9. Министерство здравоохранения Российской Федерации; Российское кардиологическое общество; Национальное общество по изучению атеросклероза; Российская ассоциация эндокринологов; Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики; Российское научное медицинское общество терапевтов; Евразийское экономическое сообщество; Евразийская ассоциация терапевтов; Российская ассоциация геронтологов и гериатров. Клинические рекомендации. Нарушения липидного обмена. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Е78.0, Е78.1, Е78.2, Е78.3, Е78.4. Возрастная группа: взрослые. Год утверждения: 2023. М., 2023. 103 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ Ссылка активна на 30.10.2023.
10. Вдовиченко В.П., Коршак Т.А., Бронская Г.М., Василюк А.А. Эзетимиб в современной гиполипидемической терапии. Медицинские новости 2021;6(321):53-6.
11. Кобалава Ж.Д., Гуревич В.С., Галявич А.С., Каминный А.И., Кашталап В.В., Мареев В.Ю., Сусеков А.В., Шапошник И.И. Возможности клинического применения препарата эзетимиба Отрио (АО "АКРИХИН", Россия) у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, не достигших целевых значений показателей липидного обмена. Заключение Совета экспертов. Кардиология 2019;59(5S):47-57.
12. Гуревич В.С. Место эзетимиба в оптимальной гиполипидемической терапии: согласованные позиции и дискуссионные вопросы. Русский медицинский журнал 2019;6:11-6.
13. Patti G, Spinoni EG, Grisafi L, Mehran R, Mennuni M. Safety and efficacy of very low LDL-cholesterol intensive lowering: a meta-anal-ysis and meta-regression of randomized trials. European Heart Journal. Cardiovascular Pharmacotherapy 2023 May;9(2):138-47.
14. Khan SU, Khan MU, Virani SS, Khan MS, Khan MZ, Rashid M, Kalra A, Alkhouli M, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos ED. Efficacy and safety for the achievement of guideline-recommended lower low-density lipoprotein cholesterol levels: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Preventive Cardiology 2022 Feb;28(18):2001-9.
15. Yu M, Liang C, Kong Q, Wang Y Li M. Efficacy of combination therapy with ezetimibe and statins versus a double dose of statin monotherapy in participants with hypercholesterolemia: a meta-analysis of literature. Lipids in Health and Disease 2020 Jan;19(1):1.
16. Kostis JB, Dobrzynski JM. Limitations of randomized clinical trials. The American Journal of Cardiology 2020 Aug;129:109-15.
17. Boissel JP, Cogny F, Marko N, Boissel FH. From clinical trial efficacy to real-life effectiveness: why conventional metrics do not work. Drugs. Real World Outcomes 2019 Sep;6(3):125-32.
18. Сергиенко И.В., Ежов М.В., Гуревич В.С., Зафираки П.А., Баров П.А., Цыганкова О.В., Цыпленкова Е.А., Приходько Е.П., Виноградова Н.Г., Идиятуллина В.Р., Вырупаева Е.В., Савченко М.В., Юхина Ю.Е., Калиновская А.А., Тимощенко Е.С., Некрасов А.А., Смоленская О.Г., Манько К.С., Тимошина Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность монотерапии статинами и их комбинации с эзетимибом (результаты российского ретроспективного наблюдательного исследования УНИСОН). Атеросклероз и дислипидемии 2022;4(49):25-38.
19. Dekkers OM, Vandenbroucke JP, Cevallos M, Renehan AG, Alt-man DG, Egger M. COSMOS-E: guidance on conducting systematic reviews and meta-analyses of observational studies of etiology. PLoS Medicine 2019 Feb;16(2):e1002742.
20. Новодережкина Е.А., Зырянов С.К. Роль данных реальной клинической практики в современном здравоохранении. Фармация 2021;70(3):5-10.
21. Реброва О.Ю., Федяева В.К. Вопросник для оценки риска систематических ошибок в нерандомизированных сравнительных исследованиях: русскоязычная версия шкалы Ньюкасл-Оттава. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2016;3(25):14-9.
22. Modesti PA, Reboldi G, Cappuccio FP, Agyemang C, Remuzzi G, Rapi S, Perruolo E, Parati G; ESH Working Group on CV Risk in
с
Low Resource Settings. Panethnic differences in blood pressure in Europe: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016 Jan;11(1):e0147601.
23. Knapp G, Hartung J. Improved tests for a random effects me-ta-regression with a single covariate. Statictics in Medicine 2003 Sep;22(17):2693-710.
24. Higgins JPT, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Statistics in Medicine 2002 Jun;21(11):1539-58.
25. Paule RC, Mandel J. Consensus values and weighting factors. Journal of Research of the National Bureau of Standards (1977) 1982 Sep-Oct;87(5):377-85.
26. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias in me-ta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997 Sep;315(7109):629-34.
27. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Medicine 2009 Jul;6(7):e1000097.
28. Toth PP, Foody JM, Tomassini JE, Sajjan SG, Ramey DR, Neff DR, Tershakovec AM, Hu XH, Tunceli K. Therapeutic practice patterns related to statin potency and ezetimibe/simvastatin combination therapies in lowering LDL-C in patients with high-risk cardiovascular disease. Journal of Clinical Lipidology 2014 Jan-Feb;8(1):107-16.
29. Foody JM, Toth PP, Tomassini JE, Sajjan S, Ramey DR, Neff D, Tershakovec AM, Hu H, Tunceli K. Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe to simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin compared with titrating statin mono-therapy. Vascular Health and Risk Management 2013;9:719-27.
30. Escobar-Cervantes C, Villa G, Campos-Tapias I, Sorio-Vilela F, Lozano J, Kahangire DA. Achieving lower LDL-C levels after a recent myocardial infarction might be associated with lower healthcare resource use and costs in Spain. Advances in Therapy 2022 Aug;39(8):3578-88.
31. Pauriah M, Elder DH, Ogston S, Noman AY, Majeed A, Wyatt JC, Choy AM, Macdonald TM, Struthers AD, Lang CC. High-potency statin and ezetimibe use and mortality in survivors of an acute
myocardial infarction: a population-based study. Heart 2014 Jun;100(11):867-72.
32. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, Murphy J, Banach M, De Servi S, Gaita D, Gouni-Berthold I, Hovingh GK, Jozwiak JJ, Jukema JW, Kiss RG, Kownator S, Iver-sen HK, Maher V, Masana L, Parkhomenko A, Peeters A, Clifford P, Raslova K, Siostrzonek P, Romeo S, Tousoulis D, Vlachopoulos C, Vrablik M, Catapano AL, Poulter NR; DA VINCI study. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. European Journal of Preventive Cardiology 2021 Sep;28(11):1279-89.
33. Hong JH, Jeon U, Shin WY Kim W, Seong K, Park SH, Kim HD, Chung JW, Choi J. A paradigm shift in dyslipidemia management in primary care: a 12-month cohort study. Clinical Therapeutics 2022 May;77(5):698-709.
34. Ray KK, Haq I, Bilitou A, Manu MC, Burden A, Aguiar C, Arca M, Connolly DL, Eriksson M, Ferrieres J, Laufs U, Mostaza JM, Nanchen D, Rietzschel E, Strandberg T, Toplak H, Visseren FLJ, Catapano AL; SANTORINI Study Investigators. Treatment gaps in the implementation of LDL cholesterol control among high- and very high-risk patients in Europe between 2020 and 2021: the multinational observational SANTORINI study. The Lancet Regional Health. Europe 2023 Apr;29:100624.
35. Friedman HS, Rajagopalan S, Barnes JP, Roseman H. Combination therapy with ezetimibe/simvastatin versus statin monotherapy for low-density lipoprotein cholesterol reduction and goal attainment in a real-world clinical setting. Clinical Therapeutics 2011 Feb;33(2):212-24.
36. Barkas F, Milionis H, Kostapanos MS, Mikhailidis DP, Elisaf M, Li-beropoulos E. How effective are the ESC/EAS and 2013 ACC/AHA guidelines in treating dyslipidemia? Lessons from a lipid clinic. Current Medical Research and Opinion 2015 Feb;31(2):221-8.
37. Толкачева В.В., Малая И.П., Багманова Н.Х., Кобалава Ж.Д. Изучение биоэквивалентности препаратов эзетимиба у здоровых добровольцев после однократного приема натощак. Consilium Medicum 2019;21(1):87-91. у
The Efficacy of Ezetimibe and Statin Combination Therapy Compared to Statin Monotherapy: a Systematic Review and Meta-analysis of Observational Trials
V.S. Gurevich, A.G. Solodovnikov, K.S. Manko, and E.V. Timoshina
The treatment of dyslipidemia in cardiovascular diseases is based on achieving the target levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). The advantages of combination therapy with statins and ezetimibe over statin monotherapy have been confirmed in many randomized trials and meta-analyses, but the data from real clinical practice have not previously been evaluated by meta-analysis. In this paper, we have carried out a meta-analysis of 10 observational studies (72,528 patients), demonstrating significant advantages of combination therapy over statin monotherapy: achievement of LDL-C level <1.8 mmol/L (odds ratio is 1.92 (95% confidence interval (CI): 1.48 to 2.48), p = 0.0013); reduction of LDL-C level by 0.46 mmol/L (95% CI: 0.33 to 0.58) (by 11.6%); increase in high-density lipoprotein cholesterol level by 0.04 mmol/L (95% CI: 0.04 to 0.05) (by 3.25%). These results correspond to the results of meta-analysis of randomized controlled trials. Comparison of Russian and international data has shown their high consistency. The results of this study are useful both for planning further research and for decision-making in healthcare.
Key words: cardiovascular diseases, dyslipidemia, statins, ezetimibe, combination therapy, observational studies, meta-analysis, low-density lipoprotein cholesterol, target level.
3*2023
