CC BY
20
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАНИЕМ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА И САХАРНОГО ДИАБЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НОСИТЕЛЬСТВА ВАРИАНТОВ ГЕНОТИПА ApoE
И.Н. Каграманян, А.Л. Хохлов1, Емельянов Е.С.
Ярославская государственная медицинская академия
Проведена оценка эффективности терапии жирового гепато-за у пациентов с сахарным диабетом типа 2 препаратом эс-сенциальных фосфолипидов в зависимости от варианта генотипа аполипопротеин Е (АроЕ). Результаты исследования показали, что в группе пациентов, расположенных к атеросклерозу, по исследуемому гену: динамика холестерина на 8,5%, ЛПВП — 23,9%, ЛПНП — 19,4%, коэффициент атерогеннос-ти — 33,1%, гликированного гемоглобина — 14,5% была достоверно положительной. В группе с протективным вариантом генотипа по отношению к атеросклерозу: повысились ЛПВП на 17,6%, снизились ЛПНП — 10,8%, коэффициент атероген-ности — 22,8%, гликированный гемоглобин — 14,2%, билирубин общий — 11,7%, билирубин прямой — 27,3%, АСТ — 26,1%. Гликированный гемоглобин имел положительную динамику независимо от носительства варианта генотипа АроЕ. Улучшение показателей липидного спектра в группе пациентов, расположенных к атеросклерозу, выражено в большей степени и не сочетается с динамикой показателей функции печени, при сравнении с группой с антиатеросклеротиеским генотипом.
Ключевые слова: сахарный диабет, жировой гепатоз, эссенциаль-ные фосфолипиды, генотип аполипопротеин Е (ApoE)
Титрация дозировок инсулина и других саха-роснижающих препаратов до целевых показателей гликемии не всегда приводит к ожидаемым
1 Хохлов Александр Леонидович — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Ярославской ГМА; 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; тел/факс: 8 (4852) 46-09-35; email: al460935@yandex.ru.
показателям компенсации заболевания, например, сохраняющейся дислипидемии. В то же время отличить эффекты наращивания дозировок от использования лекарственных препаратов с направленным липотропным действием часто не представляется возможным. Сочетание жирового гепатоза (ЖГ) с сахарным диабетом (СД), имеющие общие патогенетические звенья и кон-
трольные точки лабораторного обследования, позволяют использовать препараты, одновременно показанные при каждом из заболеваний в отдельности. Изучение влияния липотропных средств у таких пациентов с определением генов, отвечающих за обмен жиров, поможет ориентироваться в ожидаемом конечном эффекте, ассоциировать результаты лечения как положительные, так и отрицательные, с генотипом и упростит поиск клинических решений. Однократность генетического анализа на протяжении жизни, при необходимости постоянного медикаментозного лечения и регулярного лабораторного контроля СД, делает определение генов и оценку их влияния прогностическим фактором рациональной фармакотерапии. Целью долгосрочного лечения СД является снижение рисков макрососудистой патологии. Независимость дислипидемии от степени и способа коррекции гликемии позволили предположить возможность влияния генетических факторов на клинически определяемые проявления дислипидемии. Исследованы генетические варианты АроЕ белка, участвующего в транспорте холестерина.
Цель исследования: оценить эффективность терапии жирового гепатоза у пациентов с сахарным диабетом типа 2 препаратом эссенциальных фосфолипидов в зависимости от варианта генотипа АроЕ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено открытое параллельное исследование в г. Ярославле с декабря 2010 г. по декабрь 2011 г. Сформированы две группы — основная (группа лечения) и контрольная. В основную группу были включены 62 человека (мужчин — 8, женщин — 54). Возраст от 50 лет до 81 года (средний возраст 58 ± 6,8). Средний возраст женщин составил 59 ± 6,8 лет, мужчин — 53 ± 3,9 года. Длительность течения сахарного диабета типа 2 от 6 мес до 10 лет, средняя продолжительность 4 ± 3,3 года. Пациенты основной группы были распределены по наличию аллелей, предрасполагающих к развитию атеросклероза, п = 21 (группа I) и отсутствию аллелей, располагающих к атеросклеротическому процессу, п = 39 (группа II). В основной группе 2 пациента не смогли продолжать лечение в полном объеме по причине развития аллергической реакции на препарат и были исключены из исследования. Таким образом, анализировались результаты лечения 60 пациентов основной группы.
Группа контроля — 67 человек (мужчин — 9, женщин — 58). Возраст от 52 до 78 лет (средний возраст 59 ± 8,3) Средний возраст женщин составил 57 ± 7,3 лет, мужчин — 55 ± 4,6 года. Длительность течения сахарного диабета типа 2 от 6 мес до 10 лет, средняя продолжительность 4 ± 4,1 года.
Критерии включения в исследование:
— установленный диагноз сахарного диабета, диспансерный учет у районного эндокринолога [1,2];
— установленный диагноз — жировой гепатоз или сочетание ультразвуковых изменений печени, характерных для диффузно повышенного содержания жировой ткани с лабораторными показателями дислипидемии и дисфункции печени, определяемые на основании первичной медицинской документации или при скрининге [3].
Критерии исключения из исследования:
— отсутствие определяемых ранее или при скрининге ультразвуковых изменений печени, характерных для диффузного повышенного содержания жировой ткани;
— отсутствие определяемых ранее или при скрининге дислипидемии и дисфункции печени;
— злоупотребление алкоголем;
— гепатит в анамнезе, независимо от этиологии;
— тяжелая сопутствующая патология;
— сахарный диабет типа 1, пограничные гипергликемии.
Проведенное обследование: ультразвуковое исследование печени, биохимический анализ крови: липид-ный спектр, гликированный гемоглобин, АСТ, АЛТ, ЩФ, мочевина, билирубин общий, билирубин прямой. Морфологическая диагностика печени не проводилась.
Программа исследования:
— анализ первичной медицинской документации;
— сбор анамнеза;
— скрининговое обследование: УЗИ печени, биохимический анализ крови;
— определение группы лечения и группы контроля;
— лечение препаратом эссенциальных фосфоли-пидов по показаниям с гепатопротекторной целью, по механизму действия и основным фармакодина-мическим эффектам для коррекции гипергликемии и дислипидемии [4]. Фосфоглив (Глицирризиновая кислота + Фосфолипиды (Glycyrrhizic acid + Phos-pholipides) в дозировке 1 капсула 3 раза в сутки в течение 3 мес [5—8];
— повторное обследование опытной и контрольной групп;
— определение вариантов генотипа ApoE методом полимеразной цепной реакции в группе лечения;
— исходная сахароснижающая терапия оставалась без изменения на протяжении всего периода наблюдения в обеих группах;
— использованы литературные данные о частоте встречаемости вариантов генотипа ApoE [9,10].
Критерии эффективности: динамика биохимических показателей, гликированного гемоглобина, ультразвуковых характеристик печени.
Оценка нежелательных явлений:
— динамика лабораторных показателей;
— динамика ультразвуковых показателей;
— появление жалоб, возникающих в связи с началом или продолжением приема ЭФ.
Статистическая обработка проводилась с помощью программы Primer of Biostatistics (Version 4.03) by Stanton A. Glantz, использованы критерий Стьюден-та, парный критерий Стьюдента. При статистической обработке полученных результатов вычисляли средние показатели (М) и стандартное отклонение (±ст) [11].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
До лечения эссенциальными фосфолипидами отличий биохимических показателей между основной и контрольной группой не выявлено. В основной группе распределение вариантов но-сительства генотипа ApoE соответствует общепо-пуляционной встречаемости (табл. 1).
Пациенты основной группы лечения распределены по наличию аллелей, предрасполагающих к развитию атеросклероза, n = 21 (группа I) и отсутствию аллелей, располагающих к атеро-склеротическому процессу, n = 39 (группа II).
До лечения статистически значимые отличия группы контроля и группы I не выявлены.
Были выявлены отличия группы II и группы контроля: показатели общего холестерина (p = 0,024), ЛПНП (p = 0,045), мочевины (p = 0,04) выше в группе контроля. Между группами I и II: триглицериды (p = 0,017) и ЛПОНП (p = 0,009) выше при атерогенном генотипе.
После лечения при сравнении группы I с группой контроля отличий не выявлено. В группе II при сравнении с группой контроля было установлено, что ЛПВП^ = 0,001), мочевина (p = 0,01) выше у пролеченных пациентов. Холестерин (p = 0,001), ЛПНП (p = 0,001), коэффициент атерогенности (p = 0,001), гликированный гемоглобин (p = 0,001), общий билирубин (p = 0,027), прямой билирубин (p = 0,001), АСТ (p = 0,012), АЛТ (p = 0,039), выше в группе контроля.
При сравнении групп I и II: триглицериды (p = 0,022) и ЛПОНП (p = 0,046) сохраняются повышенными при атерогенном генотипе, мочевина повышена у антиатерогенного генотипа (p = 0,031).
Результаты лечения в группе I: динамика холестерина на 8,5%, ЛПВП — 23,9%, ЛПНП — 19,4%, коэффициент атерогенности — 33,1%, гликированного гемоглобина — 14,5%, прямого билирубина — 31,2% была достоверно положительной. Во II группе: повысились ЛПВП на 17,6%, снизились ЛПНП — 10,8%, коэффициент атерогенности — 22,8%, гликированный гемоглобин — 14,2%, билирубин общий — 11,7%, билирубин прямой — 27,3%, АСТ — 26,1%. Уровень статистической значимости (p) указан отдельно для каждой группы отдельно (табл. 2).
До лечения у пациентов с протективными аллелями при сравнении с группой контроля показатели общего холестерина, ЛПНП, мочевины были лучше, после лечения положительная динамика общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности, гликированного гемоглобина, АСТ, АЛТ, билирубина общего и прямого, показатели мочевины повысились.
После лечения в группе I показатели мочевины не изменились, улучшились показатели общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности, гликированного гемоглобина, АСТ, АЛТ, ЩФ, общего и прямого билирубина. Уровни ТГ и ЛПОНП повысились.
Таблица 1
Распределение вариантов генотипа ApoE, абс. (%)
Вариант генотипа ApoE Женщины Мужчины Общее
Генотип: изофор- 52 8 60
ма ApoE
E2/E2 1 (1,92) 0 1 (1,66)
E2/E3 10 (19,23) 0 10 (16,66)
E2/E4 0 1 (12,5) 1 (1,66)
E3/E3 33 (63,46) 6 (75,0) 39 (65,0)
E3/E4 7 (13,46) 1 (12,5) 8 (13,33)
Е4/Е4 1 (1,92) 0 1 (1,66)
Таблица 2
Динамика средних значения биохимических показателей
Показатель Группа I, n = 21 (М ± а) Р Группа II, n = 39 (М ± а) Р
до лечения после лечения до лечения после лечения
Холестерин, ммоль/л 5,8 ± 1,1 5,4 ± 0,8 0,015 5,6 ± 1,0 5,4 ± 0,9 0,224
Триглицериды, ммоль/л 3,1 ± 1,3 3,1 ± 1,3 0,996 2,3 ± 1,1 2,2 ± 1,3 0,7
ЛПВП, ммоль/л 0,9 ± 0,2 1,2 ± 0,2 0,001 1,0 ± 0,2 1,2 ± 0,2 0,001
ЛПНП, ммоль/л 3,5 ± 1,0 2,8 ± 1,0 0,001 3,5 ± 0,9 3,1 ± 0,7 0,038
ЛПОНП, ммоль/л 1,4 ± 0,6 1,4 ± 0,6 0,965 1,0 ± 0,5 1,1 ± 0,6 0,61
Коэффициент атерогенности, ммоль/л 5,4 ± 2,1 3,6 ± 1,1 0,001 4,7 ± 1,5 3,6 ± 1,2 0,001
HbAlc, % 8,2 ± 1,9 6,9 ± 1,5 0,001 8,3 ± 2,0 7,1 ± 1,5 0,001
Билирубин общий, мкмоль/л 17,2 ± 8,6 14,3 ± 5,3 0,114 18,7 ± 7,4 16,5 ± 5,9 0,022
Билирубин прямой, мкмоль/л 4,8 ± 2,87 3,3 ± 1,23 0,006 5,1 ± 2,6 3,7 ± 1,4 0,002
АСТ, Ед/л 27,6 ± 14,8 22,2 ± 5,1 0,083 36,0 ± 25,6 26,6 ± 12,1 0,002
АЛТ, Ед/л 29,67 ± 16,1 23,1 ± 6,5 0,082 40,5 ± 34,8 29,9 ± 18,0 0,005
ЩФ, Ед/л 203,3 ± 66,36 192 ± 48,07 0,189 217,5 ± 68,9 220,4 ± 55,2 0,661
Мочевина, ммоль/л 5,7 ± 2,2 5,2 ± 1,2 0,226 5,5 ± 1,2 5,9 ± 1,3 0,048
Биохимические показатели группы контроля при повторном обследовании оставались на уровне статистически незначимых изменений. Уровни ТГ, ЛПОНП, АЛТ, ЩФ статистически значимо не изменялись на фоне лечения независимо от вариантов аллелей.
2 пациента не смогли продолжать лечение в полном объеме по причине развития аллергической реакции на препарат, проявившейся зудом кожных покровов в области плеч, передней брюшной стенки и не вошли в конечный анализ результатов. Аллергическая реакция в обоих случаях, отмеченная у женщин, не требовала дополнительного медикаментозного вмешательства, препарат отменен.
УЗИ печени в основной группе у 1 пациента (1,6%) выявило уменьшение исходных размеров, у 1 пациента (1,6%) — увеличение размеров, в остальных 58 (96,6%) случаях изменений за период наблюдения не выявлено. В группе контроля УЗИ признаки жирового гепатоза сохранялись без изменения.
Препараты эссенциальных фосфолипидов могут быть использованы как компонент антиги-пергликемической терапии при сахарном диабете. Целевые значения показателей липидного обмена для пациентов с сахарным диабетом [12—14] достигнуть не удалось. Исключение — ЛПВП,
достигшие минимального антиатерогенного уровня. Снижение уровня общего холестерина, гли-кированного гемоглобина и изменения липидного спектра позволяют рассчитывать на уменьшение риска хронических макрососудистых осложнений сахарного диабета: цереброваскулярной болезни и ишемической болезни сердца.
Динамика мочевины после лечения для атеро-генного генотипа показала снижение статистически не достоверное и повышение статистически значимое на 8,1% для антиатерогенного генотипа, косвенно подтверждающего вклад печени в реализацию атерогенного и антиатерогенного эффекта генов через распределение фракций холестерина.
Таким образом, препарат эссенциальных фос-фолипидов у пациентов с сочетанием сахарного диабета и жирового гепатоза, расположенных к атеросклерозу по генотипу АроЕ, достоверно снижают уровень общего холестерина, улучшают показатели ЛПВП и ЛПНП в большей степени, чем у лиц, генетически защищенных от атеросклероза, не влияя на триглицериды и ЛПОНП. Снижение уровня гликированного гемоглобина одинаково достоверно и не зависит от варианта генотипа. Улучшение функциональных показателей печени достоверно по отношению к группе контроля, независимо от варианта генотипа.
Изменение показателей липидного спектра пациентов, расположенных к атеросклерозу, по вариантам генотипа ApoE, происходит, по-видимому, преимущественно через снижение холестерина крови, у не расположенных — за счет перераспределения фракций холестерина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Определение и диагностика сахарного диабета и промежуточных гипергликемий: отчет совета ВОЗ/МФД. Перевод на русский язык Аббосходжаевой Л.С. Под редакцией проф. Иематилова С.И. 2007. Институт Эндокринологии, Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан 2007. — URL: http://www.who. int/publications/list/9241594934/ru (дата обращения 26.02.2013).
2. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation 2006. URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2006/ 9241594934_eng.pdf (дата обращения 26.02.2013).
3. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Неалкогольная жировая болезнь печени // Справочник поликлинического врача. 2006. Том 4. № 1.
4. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР—Медиа, 2009.
5. Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. М., 2005. 316 с.
6. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспекты применения
глицирризина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 1. С. 35—9.
7. Драпкина О.М. Применение эссенциальных фосфоли-пидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Consilium medicum, приложение «Гастроэнтерология». 2008. № 2. С. 3—5.
8. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Бабина С.М. Применение фосфоглива в лечении больных неалкогольным стеато-гепатитом // Российские медицинские вести. 2009. Том XIV. № 4.
9. Парфенов М.Г., Титов Б.В., Судомоина М.А., Мартынов М.Ю., Фаворов А.В., Ochs M.F., Гусев Е.И., Фаворова О.О. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских // Молекулярная биология. 2009. Т. 43. № 5. С. 937—945.
10. Фаворова О.О., Николаева Т.Я., Чугунова С.А., Парфенов М.Г., Кобылина О.В., Судомоина М.А., Гехт А.Б., Гусев Е.И. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов // Кардиологический вестник. 2007. Т. 2. № 1.
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. М.: Практика, 1998.
12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Универсум Паблишинг, 2003.
13. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. 5-й выпуск. Москва, 2011.
14. Каграманян И.В., Хохлов А.Л., Солодухо А.Л. Внедрение стандартов оказания медицинской помощи в Ярославской области // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2011. № 7—8. С. 3—6.
