Эффективность ингибиторов протонной помпы в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.329-08

A.A. Яковлев*, с.н. Халявкин, А.и. Палёный, Е.В. Мезжуева, о.А. Баштовая

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», кафедра гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС, г. Ростов-на-Дону

эффективность ингибиторов протонной помпы в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

резюме

Авторы приводят собственный клинический опыт лечения больных с ГЭРБ с использованием двух протоколов 12-недельной терапии ИПП: режим стандартных доз и высокодозная терапия омепразолом и пантопразолом. В проспективном 76-недельном наблюдении оценивалась частота рецидива заболевания как интегрального показателя эффективности базисной терапии.

Ключевые слова: гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь, пептический эзофагит, ингибиторы протонной помпы, пантопразол.

Abstract

Authors provide results of their own clinical experience of treatment patients with gastro-esophageal reflux disease. Authors use two types of treatment (both for 12 weeks) with inhibitors of proton pomp: in standard and high doses of omeprazole and pantoprazole. Design of trail was prospective, 76-weeks of follow up. End points: frequency of relapses as an integral indication of effectiveness of basic treatment Key words: gastro-esophageal reflux disease, peptic esophagitis, inhibitor of proton pomp, pantoprazole.

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ИПП — ингибиторы протонной помпы, РЭ — рефлюкс-эзофагит, НПС — нижний пищеводный сфинктер, СО — слизистая оболочка, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

ГЭРБ остаётся одной из приоритетных проблем не только для гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Это определяется её распространённостью, возможностью существования внепищеводных проявлений заболевания, серьёзными осложнениями, а также недостаточной эффективностью существующих методов лечения [1, 2, 4, 5, 9].

Известно, что проблему ГЭРБ в последние годы характеризует переход от ограниченного представления о заболевании как о дистальном РЭ к восприятию как заболевания целостного организма. По современным представлениям ГЭРБ — заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее место в его патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса НПС, его структурных изменений, увеличения числа спонтанных расслаблений [2, 7, 9]. Важную роль в развитии заболевания играет снижение химического и объёмного эзофагеального клиренса. Другими патогенетическими факторами ГЭРБ являются повреждающие свойства рефлюксата, нарушение опорожнения желудка, повышение внутрибрюшного давления,

* Контакты. E-mail: [email protected]. Телефон: (863) 201-44-50

а также снижение резистентности СО пищевода, которая обусловлена предэпителиальными, эпителиальными и постэпителиальными уровнями

[2, 5, 6, 9].

Несмотря на достигнутые успехи, до настоящего времени у 5-10% больных ГЭРБ терапия оказывается неэффективной: не купируются клинические проявления, не удаётся достичь эпителизации эрозий, отмечается рецидивирование симптоматики, развиваются осложнения. С учётом широкого распространения ГЭРБ в популяции это создаёт серьёзную проблему для здравоохранения. При этом тактические цели терапии больных ГЭРБ состоят в уменьшении выраженности клинических симптомов и улучшении качества жизни больных. К стратегическим целям долгосрочного лечения относят предупреждение эрозивного повреждения СО пищевода и его прогрессирования, развития осложнений [1, 3, 6, 7, 11]. Оптимальным объективным критерием результата терапии является отсутствие изжоги в течение недели [3, 8, 9, 10, 11]. Неудовлетворенность результатами лечения обусловило поиск новых подходов к терапии пациентов ГЭРБ.

Цель исследования: изучение клинико-пато-генетических особенностей разных форм ГЭРБ и оценка влияния протокола высокодозной терапии ИПП на течение заболевания после достижения клинической ремиссии с выбором оптимальной стратегии лечения заболевания.

Материалы и методы

Проведено открытое сравнительное исследование, в котором приняли участие 162 больных с ГЭРБ. На основании классификационных критериев ГЭРБ больные были разделены на четыре группы, сопоставимые по основным клинико-функциональным показателям. Группа контроля состояла из 16 добровольцев (6 женщин и 10 мужчин) в возрасте 18-40 лет (средний возраст 24,7 ± 6,4 года), при комплексном обследовании которых патологии внутренних органов не выявлено.

Все больные прошли всестороннее клиническое обследование. Видеоэндоскопическое исследование верхнего отдела пищеварительного тракта проводилось по общепринятой методике с использованием видеоэндоскопа GIF тип 180 EX-ERA II Olympus. В процессе выполнения исследования оценивалось функциональное состояние верхнего отдела ЖКТ и СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Для оценки степени выраженности структурных изменений CO пищевода использовалась общепринятая классификация ГЭРБ (Лос-Анджелес, 1994). Дополнительно к визуальной оценке СО дистального отдела пищевода проводилась видеоэзофагохромоскопия с использованием методики прицельного локального распыления на СО пищевода витальных красителей (2% водный раствор Люголя, 0,5% водный раствор метиленового синего) и осмотр в режиме NBI.

Для статистической обработки данных использовался пакет Access, Exœl программы Microsoft Office ХР. Данные, полученные с использованием встроенных математических модулей Access Microsoft Office 2007, были подвергнуты полному статистическому анализу с использованием программ Биостат 4.03 и Statistica release 6.0 for Windows (StatSoft, USA).

Результаты и обсуждение

Среди обследованных больных ГЭРБ преобладали мужчины 115 (71%), женщины соответственно — 47 (29%), в соотношении 2,4:1. Средний возраст больных в целом по группе 41,5 ± 9,48 года, 70,3% составили больные в возрасте до 40 лет. Превалировали больные с коротким анамнезом ГЭРБ: до года — 65 (40,1%), 1-5 лет — 37 (22,8%) случаев,

впервые обратились за медицинской помощью 29 (17,9%) пациентов. 126 (77,8%) больных имели отя-гощённый по заболеваниям ЖКТ наследственный характер, который чаще прослеживался у больных с РЭ градации В — 63 (87,8%) и С — 32 (82,1%). Анамнестически установлено, что предшествующее лечение (самостоятельно / по назначению терапевта) получала большая часть больных — 137 (84,6%), при этом препаратами первого ряда были представители ИПП.

Основной клинический признак заболевания — изжога — зарегистрирован у 113 (69,7%) пациентов. Максимально выраженным симптом был при градации РЭ С — 9 (23,1%) и D — 3 (23%) пациента соответственно. При этом ежедневно изжогу отмечали 111 (68,5%) больных. Из типичных симптомов ГЭРБ у пациентов наиболее часто отмечались: отрыжка и регургитация — 72 (44,4%), неприятный постоянный вкус во рту — 62 (38,2%), рвота — 26 (16%), икота и дисфагия — 16 (9,8%), одино-фагия — 14 (8,6%) больных соответственно.

Не менее значимым, чем частота выявления симптомов, является их выраженность (полуколичественная характеристика). Так, естественно, наиболее выраженным явился основной симптом заболевания — изжога, составив по группе от 2,1 ± 0,07 балла при РЭ А до 2,8 ± 0,08 балла при РЭ D. Степень выраженности регургитации преобладала у пациентов с РЭ В 2,1 ± 0,06 и РЭ D 2,7 ± 0,06 балла соответственно. Дисфагия была выше у больных с РЭ D, достигнув 2,6 ± 0,02 балла, а боль за грудиной максимальна в группах РЭ В и РЭ D — 2,0 ± 0,3 и 2,1 ± 0,12 балла соответственно. При анализе степени тяжести основных симптомов у больных ГЭРБ установлено, что при РЭ А, РЭ В и РЭ D преобладают изжога и регургитация, РЭ С — изжога и боль за грудиной.

24-часовое интрапищеводное рН мониторирова-ние позволило дать характеристику ГЭР по показателям ИТР и индекса De Meester (табл. 1). Так, ИТР преобладал в группе больных с РЭ С и D и суммарно составил 3,4 ± 0,1 и 3,1 ± 0,3 соответственно с максимальными изменениями в горизонтальном положении: 2,5 ± 0,06 и 2,6 ± 0,03 (p < 0,05).

В группе больных с РЭ В ИТР в горизонтальном и вертикальном положениях составил 3,2 ± 0,5 и 3,95 ± 0,8 соответственно, что превыша ло доп у-стимые значения на 18 и 12%, однако изменения его были статистически не достоверны.

У больных с высокими градациями ГЭРБ зарегистрировано статистически значимое увеличение суммарного индекса De Meester, составившее для РЭ В, С и D 25,3 ± 1,4, 29,7 ± 1,1 и 26,53 ± 1,2 соответственно (табл. 2). Для пациентов с РЭ А увели-

Таблица 1. Индекс тяжести рефлюкса у больных с ГЭРБ (M ± SD)

Индекс тяжести рефлюкса Среднее значение у больных в группах

РЭ А п = 19 РЭ В п = 29 РЭ С п = 23 РЭ D п = 5

Суммарный за сутки 4,45 ± 0,5 4,7 ± 1,1 3,4 ± 0,1* 3,1 ± 0,3*

В горизонтальном положении 4,8 ± 0,4 3,2 ± 0,5 2,5 ± 0,06* 2,6 ± 0,03*

В вертикальном положении 4,1 ± 0,45 3,95 ± 0,8 2,9 ± 0,08* 2,85 ± 0,16*

Примечание: *— значимость различий (р < 0,05) при сравнении с показателями в группе контроля.

Таблица 2. Суммарный индекс De Meester у больных ГЭРБ (M ± SD)

Средние значения у больных в группах

Показатель Группа РЭ А РЭ В РЭ С РЭ D

контроля п = 19 п = 29 п = 23 п = 5

Индекс De Meester 17,96 ± 0,2 23,1 ± 1,3 25,3 ± 1,4** 29,7 ± 1,1*,** 26,53 ± 1,2*

Примечание: * — значимость различий (р < 0,05) при сравнении с показателями в группе РЭ А, ** — в группе контроля

чение индекса De Meester было умеренным — 23,1 ± 1,3, что 1,3 раза превышало значение контрольной группы (р > 0,05). При анализе степени сопряженности показателей рН и клинических проявлений заболевания установлена высокая прямая корреляция между интенсивностью изжоги и ИТР (0,8723, р = 0,023), а также индексом De Meester (0,8512, р = 0,032).

В соответствие с протоколом исследования больные ГЭРБ получали два варианта лечения. 135 пациентов (38 больных — РЭ А1, 72 — В1, 19 — С1, 6 — D1) омепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель; 27 пациентов с ГЭРБ (С2, D2) высокодозную терапию пантопразолом (Контролок, «Такеда», Япония) (ВДТП): 40 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель [6, 8]. Эффективность терапии определялась по регрессу клинической симптоматики и эндоскопических проявлений эрозивного поражения пищевода [1, 6, 8]. Анализ результатов использования вышеуказанных схем обнаружил различия в эффективности проводимой терапии в зависимости от варианта лечения. Так, ведущий симптом, изжога, в группе РЭ С2 и D2 была купирована раньше, чем в группах больных, получавших стандартные дозы оме-празола (РЭ С1 и D1), в среднем на 5,4 и 6,2 дня соответственно (р < 0,05). Следует отметить, что к 15 дню наблюдения изжога у пациентов первой группы была купирована в 16 (80%) случаях, в то время как у больных, получавших ВДТП, зарегистрирован аналогичный эффект лишь в 11 (57,9%) случаях. Общее количество пациентов, окончивших первичный 12-недельный курс лечения с улучшением, т.е. с клинической ремиссией заболевания, составило 142 (87,6%). Максимальный эффект от проводимой

терапии, превышающий 85% барьер, был зарегистрирован в четырех группах больных с ГЭРБ: РЭ А1, В1, С2, D2 и составил 35 (92%), 64 (88,9%), 18 (90%) и 6 (85,7%) больных соответственно. В целом проводимое лечение характеризовалось наибольшей эффективностью у больных с ГЭРБ, получавших ВДТП.

На следующем этапе исследования оценивали частоту рецидива РЭ в проспективном 76-недель-ном наблюдении. В группе больных с РЭ А рецидив заболевания к 12 месяцу наблюдения зарегистрирован у 21 (55,3%), РЭ В — 44 (61,1%) больных. При варианте терапии РЭ С1 общее количество больных с рецидивом ГЭРБ составило 14 (73,7%), при РЭ С2 — 8 (40%) (ХИ2, р = 0,018). В группе РЭ D количество рецидивов за весь период наблюдения составило D1 — 5 (83,3%), D2 — 3 (42,8%) случая (ХИ2, р = 0,011).

Для оценки эффективности различных схем терапии ГЭРБ был также использован анализ времени наступления рецидива: метод построения кривых Каплана-Мейера и сравнения показателей с использованием логрангового критерия (рис. 1, 2).

При сравнении схем лечения РЭ С установлено статистически достоверное снижение частоты рецидивов в группе, получавшей ВДТП (С2) ^ = -1,741, р = 0,03) (рис. 1). Также высокодостоверное подтверждение снижения рецидивирования было получено в группе больных РЭ D, получавших аналогичную терапию ^2) в сравнении с использованием стандартных доз омепразола ^1) ^ = -1,42 , р = 0,04) (рис. 2).

• vV-V»^

'¡К, г-

A

I» Д - ..'« ' . "л

КОНТРОПОК

1

now контроль

ЖИЗНЕННО

НЕОБХОДИМ

«л

к. ■. щ % ч »

Н í *

Надежный и предсказуемый результат1

Линейная фармакокинетнка, не требующая коррекции дозы23

Уменьшение количества рецидивов после проведенного лечения4

Отсутствие лекарственного взаимодействия5

Необратимое связывание с протонной

ПОМПОЙ2'5

Активное вещество - пантопразол

Сокращенная информация по назначению: язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит (в т.ч. связанный с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): эрозивный рефлюкс-эзофагит (лечение), симптоматическое лечение ГЭРБ (т.е. НЭРБ—неэрозивная рефлюксная болезнь); синдром Золлингера-Эллисона;эррадикации Helicobacter Pylon в комбинации с антибактериальными средствами; лечение и профилактика прессовых язв, а также их осложнений (кровотечение, перфорация, пенетрация). Противопоказания: гиперчувствительностъ, диспепсия невротического генеза, злокачественные заболевания ЖКТ. Препарат нельзя назначать детям, т.к. данных о его клиническом применении в педиатричесхои практике нет. Соапорожноапыо: беременность, период лактации, печеночная недостаточность. Способ применения и дозы: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эрозивный гастрит - по 40-80 мг в сутки. Курс лечения - 2-4 недели при язвенной болезни ДПК и 4-8 недель - при язвенной болезни желудка. Эрадикация Helicobacter pylori - по 40 мг 2 раза в сутки. Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстнои кишки, связанные с приемом НПВП, - по40-80 мг в сутки. Курс лечения - 4-8 недель. Профилактика на фоне длительного применения НПВП - по 20 мг в сутки. Рефлюкс-эзофагит - по 20-40мг в сутки. Курс лечения - 4-8 недель. Противорецидивное лечение - по 20 мг в сутки. Внутривенное применение препарата Контролок рекомендовано в случаях, когда невозможен пероральный прием препарата. Рекомендованной дозой является 40-80 мг в сутки. В случае применения препарата в суточной дозе свыше 80 мг, доза может быть разделена и вводиться дважды в день. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг пантопразола. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, зуд и гиперемия кожи, анафилактические реакции, включая анафилактический шок), головная боль, диарея, тошнота, боли в верхней части живота, запор, метеоризм, болезненное напряжение молочных желез, гипертермия; очень редко - депрессия, слабость, головокружение, нарушение зрения. Во время применения пантопразола у одного пациента из миллиона может появиться тяжелое гепатоцеллюляр-ное повреждение с желтухой или нарушение функции печени. Полная информация содержится в инструкции по применению, i-

На правах рекламы. Информация для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Регистрационное удостовеоение

Полная информация в инструкции по применению. rhnQ^uL, nDr ппаокй /пя птпкпй

ООО «Такеда Фармасыотикалс», 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1, тЕГ- n^miST

тел.: (495) 933 5511, факс: (495)5021625, www.takeda.com.rn 'а0летки-11 №иш41ДЛ "¿bU4UtJ

Дата выпуска рекламы: ноябрь 2013

1. Glatzel D, Abdel-Qader М, Gatz G, Pfaffenbenger В. Pantoprazole 40 mg Is as Effective as Esomeprazole 40 mg to Relieve Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease after 4 Weeks of jn

Treatment and Superior regarding the Prevention of Symptomatic Relapse Digestion. 2007;75 Sapprro9-/8. i. Sachs G et al. Synthesis or rapture: duratioñof acid inhibition by proton

pump inhibitors. Drugs Today (Bare). 2003 Mar;39 Suppl A:11 -4.3. Sdiolten T et al. Once-daily pantoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg have equivalent overall efficacy in relieving §

GERD-related symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Sep 15;18(6):587-94.4. Night-time gastroesophageal reflux disease: prevalence, hazards, and management. Eur J Gastroenterol s

Hepatol. 2005 Jan;17(1}:113-20.5. Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov;123(5}:1588-97.

U1 = -1,272, стандартная ошибка = 1,372 z =-1,747, р = 0,039 С поправкой Йейтсаг = 1,312 р = 0,051

1,0

0,8

ч: 0,6

j

ш

CL

О

ь

го т

0,4

0,2

р = 0,051

— РЭС-i

— РЭС2

J_I_I_I_I_I_I_I_I

Длительность наблюдения (месяцы)

Рисунок 1. Клиническая эффективность проводимой терапии у больных с РЭ С (сравнение кривых Каплана-Мейе-ра свободы от рецидива - лонгранговый критерий)

U1 = -2,672, стандартная ошибка = 1,031 z =-1,417, р = 0,043

С поправкой Йейтса z = -1,011 р = 0,049

1,0

0,8

m О

ч 0,6

ш о_

ш Т

0,4

0,2

р = 0,051

— РЭ D-|

— P3D2

2 4 6

Длительность наблюдения (месяцы)

Выводы

1. При высоких градациях РЭ использование протокола высокодозной 12-недельной терапии панто-празолом (Контролок, «Такеда», Япония) сопровождается высокой клинической эффективностью и достоверным снижением частоты рецидивов ГЭРБ в проспективном 76-недельном наблюдении.

2. При низких градациях эрозивного эзофагита эффективно использование стандартного протокола 12-недельной терапии ИПП (омепразол) и может быть рекомендован аналогичный по продолжительности протокол высокодозной терапии

пантопразолом (Контролок) 80 мг в сутки. -©

Список литературы

1. Иваников О.И., Исаков В.А., МаевИ.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //

Тер. Архив. 2004. № 2. С. 71-75.

2. ИвашкинВ.Т., ТрухмановА.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. М., 2000. 180 с.

3. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной болезни в повседневной практике врача // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. № 6. С. 18-26.

4. ЛазебникЛ.Б., Машарова А.А., БординД.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 6. С. 4-12.

5. Мохаммед А.О., АванянН.Л., Яковлев А.А. Перспективы диагностики и лечения осложненных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2006. Спецвыпуск. Актуальные проблемы гастроэнтерологии. С. 49-50.

6. Blume H. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29, № 9.

P. 15-20.

7. Donnellan C., Sharma N., Preston C., Moayyedi P. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. CD003245

8. HuberR., Hartmann М., BliesathН. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34 (suppl 1). Р. 7-16.

9. Moayyedi P., Talley N.J. Gastro-oesophageal reflux disease // Lancet. 2006. Jun 24. 367 (9528). P. 2086-2100.

10. Nealis T.B., Howden C.W. Is there a dark side to long-term proton pump inhibitor therapy? // Am. J. Ther. 2008. Vol. 15, № 6. P. 536-542.

11. ThomsonA.B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr. Gastroenterol. Rep. 2000. Vol. 2, № 6.

P. 482-493.

Рисунок 2. Клиническая эффективность проводимой терапии, у больных с РЭ D (сравнение кривых Каплана-Мейера свободы от рецидива - лонгранговый, критерий)

Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.

Авторы и редакция выражают благодарность компании «Такеда».