CC BY
38
№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.12-008.313.2 + 616.127-005.8]:615.273.53
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РИВАРОКСАБАНА У БОЛЬНЫХ С ФП И ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В АНАМНЕЗЕ
Н. Г. Ложкина, А. Д. Куимов
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Проведена динамическая оценка профилактического действия ривароксабана в дозе 20 мг в сутки у больных с хронической и перманентной формой фибрилляции предсердий с инфарктом миокарда в анамнезе в отношении инсульта и системных эмболий. Показана высокая эффективность и безопасность препарата.
Ключевые слова: оральные антикоагулянты, профилактика инсульта, фибрилляция предсердий, перенесенный инфаркт миокарда.
Ложкина Наталья Геннадьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 225-59-36, e-mail: lozhkina.n@mail.ru
Куимов Андрей Дмитриевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 226-66-14, e-mail: terapia@mail.ru
Введение. Смертность у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ), может оставаться высокой даже спустя год (до 15 %, по данным регистра GRACE) и более после выписки из стационара [1]. Эффективность применения двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с одним аспирином в качестве вторичной профилактики у этой категории больных была показана впервые в исследовании CURE [2]. Следующим шагом в клинических исследованиях явилась проверка гипотезы тройной терапии — двойной антитромбоцитарной в сочетании с оральным антикоагулянтом во вторичной профилактике ИМ. В исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 показано, что добавление перорального антикоагулянта ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии острого коронарного синдрома (ОКС) аспирином или аспирином и тиенопиридином сопровождалась достоверным снижением частоты вторичной конечной точки (смертность,
ИМ и инсульт) [3].
Наличие фибрилляции предсердий (ФП) увеличивает риск смертности у пациентов почти в 2 раза независимо от других факторов риска, а риск инсульта — в 5 раз. Согласно современным рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC, 2012) по профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП, необходима длительная антикоагулянтная терапия при умеренном и высоком риске по шкале CHA2DS2-VASc [4, 5]. Прямой антикоагулянт селективный ингибитор Xa фактора ривароксабан имеет хорошую доказательную базу в профилактике инсульта и системных эмболий и является альтернативой антагонистов витамина K в этом отношении [6-8]. Его неоспоримыми достоинствами являются широкое терапевтическое окно, отсутствие необходимости в мониторинге показателей гемостаза на фоне лечения, минимальные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами, возможность применения 1 раз в сутки в фиксированной дозе вне зависимости от приема пищи, возможность применения пациентами с почечной недостаточностью.
Пациенты с ИМ в анамнезе и ФП имеют высокий риск эмболических осложнений. В исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 использовались дозы ривароксабана 5, 10, 15 и 20 мг в сутки. На основании анализа эффективность/безопасность была выбрана доза препарата 2,5 мг дважды в сутки в качестве вторичной профилактики ОКС. В данном проекте участвовали пациенты с ФП, но доля их была невелика, и они неравномерно распределялись по подгруппам лечения. Исходя из современных данных о том, что безопасность дозировки 20 мг ривароксабана, рекомендуемой при ФП, не исследована в сроки до 6-ти месяцев от даты ОИМ [9], мы посчитали целесообразным проанализировать применение ривароксабана в этой дозе в отдаленные сроки ОИМ (более 6-ти месяцев).
Цель: динамическая оценка профилактического действия в отношении системных эмболий шестимесячной терапии ривароксабаном в дозе 20 мг в сутки у больных с хронической и перманентной формой ФП, имеющих в анамнезе ИМ.
Материал и методы. В исследование были включены 20 больных с ФП (15 с персистирующей, 5 с перманентной формой), перенесших ранее ОИМ и наблюдавшихся амбулаторно у кардиолога Медицинского консультативного центра ГБОУ ВПО НГМУ. Из них 8 женщин и 12 мужчин, средний возраст составил 66,8 года. Ривароксабан назначался в дозировке 20 мг в сутки в среднем через 1,6 года (минимально через 6 месяцев и максимально через 5 лет) от перенесенного ИМ с формированием или без формирования зубца Q. Период наблюдения составил 6 месяцев. В течение всего периода оценивалась безопасность препарата — клинически значимые (большие, малые геморрагии по классификации TIMI и кровотечения, потребовавшие медицинского вмешательства) и незначимые кровотечения. С целью оценки эффективности регистрировались случаи смерти, ИМ, инсульта и нестабильной стенокардии, приведшей к реваскуляризации миокарда.
Результаты. Риск развития тромбоэмболических осложнений определяли в соответствии с имеющимися рекомендациями ESC и РКО с помощью шкалы CHA2DS2-VASc (табл. 1) [10]. Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc у наших пациентов составила в среднем 4,56 ± 0,76, что соответствует высокому риску инсульта и системных эмболий. Рискометрия по кровотечениям проводилась по шкале HAS-BLED (табл. 2) [11], сумма баллов составила 1,78 ± 0,33, что говорило об отсутствии высокого риска кровотечений.
Таблица 1
CHA2D2-VASc
Шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий
Фактор риска Баллы
Инсульт, транзиторная ишемическая атака или артериальная тромбоэмболия в анамнезе 2
Возраст > 75 лет 2
Артериальная гипертензия 1
Сахарный диабет 1
Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ (в частности, ФВ < 40 %) 1
Сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в анамнезе, периферический атеросклероз, атеросклеротические бляшки в аорте) 1
Возраст 65-74 года 1
Женский пол 1
Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc Ожидаемая частота инсультов за год, %
0 0
1 1,3
2 2,2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 9,6
8 6,7
9 15,2
Таблица 2
HAS-BLED Шкала оценки риска кровотечений: риск высокий при сумме баллов >
3
Факторы риска Баллы
Артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст.) 1
Нарушенная функция печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина > 3 раз от верхней границы нормы) 1
Нарушенная функция почек (диализ, трансплантация или креатинин > 200 мкмоль/л) 1
Инсульт 1
Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечениям (в том числе анемия) 1
Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне < 60 % времени) 1
Возраст > 65 лет 1
Злоупотребление алкоголем 1
Прием лекарств, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, НПВС) 1
Характеристика сопутствующей патологии пациентов представлена в табл. 3.
Таблица 3
Характеристика сопутствующей патологии пациентов
Сопутствующие заболевания и факторы риска N (%)
Артериальная гипертензия 19 (95)
Тромбоз глубоких вен в анамнезе 1 (5)
Застойная сердечная недостаточность свыше II ФК по ОТНА 19 (95)
ПНМК 3 (15)
Хроническая болезнь почек III стадии 1 (5)
Сахарный диабет II типа 5 (25)
Как видно из табл. 3, почти у всех пациентов была артериальная гипертензия (АГ) — 19, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) свыше II ФК по NYHA-19, у 5-ти был сахарный диабет. Трое пациентов имели в анамнезе преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК), что означало, что у них была необходимость вторичной профилактики. Хроническая болезнь почек III стадии была у одной пациентки, в связи с чем она получала ривароксабан 15 мг в сутки. Наблюдение продолжалось 6 месяцев. Тромбоз глубоких вен в анамнезе был у одной пациентки (5 месяцев назад), что является еще одним показанием для назначения терапии оральными антикоагулянтами.
Летальных исходов за период наблюдения не было. У наблюдавшихся пациентов также не было зарегистрировано ни одного случая инсульта и системной эмболии в течение полугода. Носовые кровотечения легкой степени (не потребовавшие медицинского вмешательства) были у 3-х пациентов в течение 1-го месяца лечения, у 5-ти отмечались петехии непостоянного характера. Клинически значимых кровотечений зарегистрировано не было. Диспепсические явления были отмечены на 1-м месяце лечения у 4-х больных, они разрешились на фоне дополнительного приема блокаторов протоновой помпы в средней терапевтической дозировке.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать выводы, что использование перорального антикоагулянта ривароксабана в дозе 20 мг в сутки у больных с хронической и перманентной формой ФП неклапанного происхождения, перенесших ранее ИМ, безопасно и эффективно в отношении профилактики инсульта и системной эмболии. Для оценки результатов более длительной (и пожизненной) терапии ривароксабаном у этой категории больных нужны дополнительные наблюдения.
Список литературы
1. Tang E. W. (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome / E. W. Tang, C. K. Wong, P. Herbison // Am. Heart J.
— 2007. — Nov; 154 (5). — P. 851.
2. Mehta S. R. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease / S. R. Mehta, S. Yusuf // Eur. Heart J. — 2000.
— Dec; 21 (24). — P. 2033-41.
3. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46) : a randomised, double-blind, phase II trial / J. L. Mega, E. Braunwald, S. Mohanavelu [et al.] // Lancet. — 2009. — Jul. 4; 374 (9683). — P. 29-38.
4. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation / A. G. Camm, G. Y. H. Lip, R. de Caterina [et al.] // Eur. Heart. J. - 2012. - N 33. - P. 2719-2747.
5. National guidelines for diagnosis and treatment of atrial fibrillation (2012) / Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012). — Режим доступа : (http://scardio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf)
6. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation / M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2011. — Sep 8; 365 (10). — P. 883-91.
7. Higher risk of death and stroke in patients with persistent vs. paroxysmal atrial fibrillation : results from the ROCKET-AF Trial / B. A. Steinberg, A. S. Hellkamp, Y. Lokhnygina [et al.] // Eur. Heart. J. — 2014. — Sep. 10.
8. Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial / G. Breithardt, H. Baumgartner, S. D. Berkowitz [et al.] // Eur. Heart. J. — 2014. — Aug. 22.
9. Моисеев С. В. Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром / С. В. Моисеев, Г. Г. Киякбаев, В. В. Фомин // Клин. фармакология и терапия. — 2014. — № 23 (3). — С. 1-6.
10. Gu J. CHADS2 versus CHA2DS2-VASc scoring systems for predicting left atrial thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation / J. Gu, F. P. Jia, P. P. Feng // Nan Fang
Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2014. — Nov. 20; 34 (11). — P. 1601-1605.
11. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation : the Euro Heart Survey / R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat [et al.] // Chest. — 2010. — Nov. 138 (5). — P. 1093-1100.
EFFICIENCY AND SAFETY OF RIVAROXABAN APPLICATION AT PATIENTS WITH AF AND ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION IN THE
ANAMNESIS
N. G. Lozhkina, А. D. Kuimov
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.)
The dynamic assessment of preventive action of a rivaroxaban in a dose of 20 mg per day at patients with chronic and permanent form of fibrillation of auricles and with myocardial infarction in the anamnesis concerning a stroke and systemic embolisms is carried out. High efficiency and safety of the presented medicine is shown.
Keywords: oral anticoagulants, prophylaxis of a stroke, atrial fibrillation, postponed myocardial infarction.
About authors:
Lozhkina Natalia Gennadievna — candidate of medical science, assistant of departmental therapy chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 225-59-36, e-mail: lozhkina.n@mail.ru
Kuimov Andrey Dmitrievich — doctor of medical science, professor, head of departmental therapy chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone/fax: 8 (383) 226-66-14, e-mail: terapia@mail.ru
List of the Literature:
1. Tang E. W. (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome / E. W. Tang, C. K. Wong, P. Herbison // Am. Heart J.
— 2007. — Nov; 154 (5). — P. 851.
2. Mehta S. R. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease / S. R. Mehta, S. Yusuf // Eur. Heart J. — 2000.
— Dec; 21 (24). — P. 2033-41.
3. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46) : a randomised, double-blind, phase II trial / J. L. Mega, E. Braunwald, S. Mohanavelu [et al.] // Lancet. — 2009. — Jul. 4; 374 (9683). — P. 29-38.
4. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation / A. G. Camm, G. Y. H. Lip, R. de Caterina [et al.] // Eur. Heart. J. — 2012. — N 33. — P. 2719-2747.
5. National guidelines for diagnosis and treatment of atrial fibrillation (2012)/Russian (National references on diagnostics and treatment of fibrillation of auricles, 2012).
— Access mode: (http://scardio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf)
6. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation / M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2011. — Sep 8; 365 (10). — P. 883-91.
7. Higher risk of death and stroke in patients with persistent vs. paroxysmal atrial fibrillation : results from the ROCKET-AF Trial / B. A. Steinberg, A. S. Hellkamp, Y. Lokhnygina [et al.] // Eur. Heart. J. — 2014. — Sep. 10.
8. Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial / G. Breithardt, H. Baumgartner, S. D. Berkowitz [et al.] // Eur. Heart. J. — 2014. — Aug. 22.
9. Moiseev S. V. Antithrombotic therapy at patients with fibrillation of auricles who had had acute coronary syndrome / S. V. Moiseev, G. G. Kiyakbayev, V. V. Fomin // Clin. pharmacology and therapy. — 2014. — № 23 (3). — P. 1-6.
10. Gu J. CHADS2 versus CHA2DS2-VASc scoring systems for predicting left atrial thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation / J. Gu, F. P. Jia, P. P. Feng // Nan Fang
Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2014. — Nov. 20; 34 (11). — P. 1601-1605.
11. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation : the Euro Heart Survey / R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat [et al.] // Chest. — 2010. — Nov. 138 (5). — P. 1093-1100.
