CC BY
106
Эффективность и безопасность препарата Тевакомб в лечении больных бронхиальной астмой с позиции доказательной медицины
С.В. Федосенко, Е.И. Шмелев
Введение
Регулярная адекватная базисная терапия бронхиальной астмы (БА) позволяет решать как краткосрочные (достижение и поддержание контроля над симптомами болезни, сохранение функции легких на уровне, максимально близком к нормальному, обеспечение нормального уровня активности, в том числе физической, снижение риска развития побочных эффектов противоастматических средств), так и долгосрочные (предотвращение обострений и снижение риска смертности от БА) стратегические задачи. С позиции современных рекомендаций по лечению БА (GINA, национальные рекомендации) эти задачи формируют понятие контроля над заболеванием, достижение и поддержание которого являются фундаментальной целью лечения каждого пациента с БА [1, 2].
Согласно данным, полученным в ходе одного из важнейших исследований по БА - GOAL (Gaining Optimal Asthma controL), при длительной регулярной базисной терапии фиксированной комбинацией флутиказона пропионата и салметерола возможно достижение контроля БА у большинства пациентов, при этом полный контроль может быть достигнут практически у половины больных [1, 2].
Следует отметить, что результаты GOAL не просто подтверждают преимущества фиксированной комбинации в лечении БА по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), но и демонстрируют возможность более высокой вероятности успешного достижения и поддержания полного контроля в условиях длительного непрерывного применения флутиказона про-пионата/салметерола и, при необходимости, ступенчатого увеличения объема терапии [1, 2].
В то же время в реальной клинической практике наблюдаются неутешительные результаты: у 57% пациентов, получающих лечение, БА не поддается контролю [3]. По дан-
Сергей Вячеславович Федосенко - канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины Сибирского государственного медицинского университета, Томск.
Евгений Иванович Шмелев - профессор, зав. отделом гранулематозных болезней Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва.
ным K.R. Chapman et al., в США и Канаде полный контроль над БА достигается только у 23% больных. При этом не более чем у 5% пациентов в популяции удается поддерживать полный контроль над БА [4].
Неудачи в реальной клинической практике в отношении достижения и сохранения контроля над БА могут быть обусловлены множеством факторов, однако по-прежнему ведущей причиной неконтролируемости БА и развития обострений является отсутствие, неадекватность и/или нерегулярность применения базисной терапии [5]. Так, выявлено, что примерно 50% пациентов с БА при длительной терапии не выполняют рекомендации врача по лечению [6].
Одним из существенных факторов, лимитирующих непрерывное длительное применение фиксированных комбинированных препаратов в адекватных дозировках, является высокая стоимость лекарственных средств. Именно поэтому появление качественных и доступных генерических препаратов позволяет практическому врачу более широко использовать преимущества современных фармако-терапевтических стратегий, а пациенту обеспечивает большее удобство в выполнении предписанных рекомендаций.
Не так давно в нашей стране был зарегистрирован новый препарат для базисной терапии БА и хронической об-структивной болезни легких - Тевакомб, представляющий собой фиксированную комбинацию салметерола и флути-казона пропионата. Тевакомб выпускается в виде дозированных аэрозольных ингаляторов по 120 доз в трех дозировках: 25/50, 25/125 и 25/250 мкг - и рекомендован к применению у взрослых и детей с 4 лет.
Одним из первых клинических исследований, спланированных и реализованных в Российской Федерации, стало сравнительное исследование, выполненное Н.Т Паниной на базе консультативно-диагностического отделения клиники пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Цель исследования состояла в оценке переносимости и терапевтической эффективности препарата Тевакомб в повседневной клинической практике лечения больных БА в сравнении с оригинальным препаратом Серетид. Несмотря на относительно небольшое количество пациентов, принявших участие в исследовании (n = 30), этот стартовый проект продемонстрировал весьма оптимистичные результаты.
В исследовании применение как Тевакомба, так и Се-ретида позволило достичь у всех пациентов с изначально плохо контролируемой БА значительного улучшения контроля над заболеванием, что выразилось в уменьшении дневных и ночных симптомов, улучшении функции внешнего дыхания, снижении зависимости от лекарственных средств, практически полном отсутствии влияния болезни на профессиональную и повседневную активность.
По терапевтической эффективности и переносимости в данном 30-дневном исследовании Тевакомб не уступал Серетиду. Ни в одном случае не наблюдалось нежелательных лекарственных реакций, связанных с приемом препарата Тевакомб, что позволяет говорить о безопасности его применения в клинической практике в качестве средства доступной и полноценной базисной терапии БА.
Исходя из полученных результатов был сделан следующий вывод: “Можно с полным основанием заключить, что назначение Тевакомба отвечает современным рекомендациям, согласно которым целью терапии БА является достижение и длительное поддержание контроля над заболеванием” [7].
Для более детальной оценки эффективности и безопасности препарата Тевакомб было спланировано и проведено открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование по применению препаратов Тева-комб (25/250 мкг) и Серетид (25/250 мкг) у пациентов с неконтролируемой и частично контролируемой БА. Исследование проводилось на базе 7 исследовательских центров в Москве, Екатеринбурге, Челябинске и Ярославле.
Цель настоящего исследования: доказать, что терапия препаратом Тевакомб в сравнении с препаратом Серетид является эффективной и безопасной при 12-недельном их применении у пациентов с неконтролируемой и частично контролируемой БА, нуждающихся в комбинированной терапии ИГКС и длительнодействующими р2-адреномимети-ками (ДДБА).
Материал и методы
Пациенты. В исследование было включено 80 больных БА обоего пола.
Все пациенты подписали информированное согласие и отвечали следующим критериям:
1) диагноз БА: документально подтвержденный клинический диагноз БА длительностью как минимум 6 мес перед началом исследования. Диагноз устанавливается в соответствии с критериями Национального института здоровья США (2007) [1, 2];
2) степень выраженности болезни: частично контролируемая и неконтролируемая БА (GINA, 2009). Наличие показаний к применению комбинации ДДБА и ИГКС. Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >60% от должного. Балл по вопроснику АСТ™ не выше 19;
3) предшествующая терапия БА: регулярная монотерапия ИГКС в низких дозах, эквивалентных 100-250 мкг/сут флутиказона пропионата, и/или прием быстродействую-
щих бронхолитических препаратов (селективные р2-агони-сты короткого действия, ипратропия бромид и их комбинация) по требованию.
Критерии исключения: наличие тяжелого обострения БА; значимого сопутствующего заболевания, которое является противопоказанием к применению ингаляционных р2-адреномиметиков и/или ИГКС; острой или обострения хронической бактериальной/вирусной инфекции верхних или нижних дыхательных путей, придаточных пазух носа или среднего уха, визуальных клинических признаков кандидо-за ротоглотки; других клинически значимых заболеваний внутренних органов, препятствующих, по мнению исследователя, участию пациента в данном исследовании. Также не включались пациенты, имевшие госпитализации по поводу БА в течение 3 мес до включения в исследование, применявшие глюкокортикостероиды внутрь или парентерально в течение 3 мес перед началом исследования, пациенты, использующие стабилизаторы мембран тучных клеток, холи-ноблокаторы, метилксантины, антилейкотриеновые и анти-1дЕ-препараты; беременные и кормящие женщины.
Дизайн исследования: открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование продолжительностью 14 нед: 2 нед вводного периода и 12 нед лечебного периода. После 2 нед вводного периода пациенты были рандомизированы в две лечебные группы в соотношении приблизительно 1 : 1:
- пациентам 1-й группы (п = 39) был назначен флути-казона пропионат/салметерол (Тевакомб) 25/250 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день;
- пациентам 2-й группы (п = 41) был назначен флути-казона пропионат/салметерол (Серетид) 25/250 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день.
На всем протяжении исследования разрешалось применение р2-адреномиметиков короткого действия по требованию.
Оценка эффективности терапии. Первичным критерием эффективности являлась доля пациентов в 1-й и 2-й группах, у которых был достигнут уровень контроля над БА более 20 баллов по результатам теста по контролю над БА (вопросник АСТ™) на 4-й, 8-й и 12-й неделях исследования.
Вторичные критерии эффективности: доля пациентов, нуждавшихся в увеличении доз препаратов на протяжении периода исследования, доля пациентов, выбывших из исследования, количество случаев/частота обращений за неотложной помощью в течение периода исследования, показатель ОФВ1 в процентах от должного на 4-й, 8-й и 12-й неделях исследования.
Оценка безопасности терапии. Критериями безопасности являлись частота и тяжесть нежелательных лекарственных реакций, связанных, по мнению врача, с приемом изучаемого препарата.
Всем пациентам-участникам исследования на каждом визите проводился физикальный осмотр, выполнялась спирометрия с оценкой ОФВ1, ЭКГ в 12 отведениях. На каждом визите пациенты заполняли вопросник АСТ™. На скри-
N
Таблица 1. Демографические характеристики
Характеристика Тевакомб (n = З9) Серетид (n = 41) Всего (n = ас)
Возраст, годы 48,6 і 12,2 48,3 і 11,3 48,5 і 11,7
Пол, п (%)
женский 25 (64,1) 33 (80,5) 58 (72,5)
мужской 14 (35,9) 8 (19,5) 22 (27,5)
Раса, п (%)
европейская 39 (100,0) 40 (97,6) 79 (98,8)
другая 0 1 (2,4) 1 (1,2)
Таблица 2. Предшествующая терапия БА (n (%))
Препарат Тевакомб (n = З9) Серетид (n = 41) Всего (n = ас)
КДБА (сальбутамол, фенотерол) 35 (89,7) 32 (78,0) 67 (83,8)
КДБА/ипратропия бромид 17 (43,6) 24 (58,5) 41 (51,3)
ИГКС 20 (51,3) 19 (46,3) 39 (48,8)
Обозначения: КДБА - короткодействующие р2-агонисты.
Таблица 3. Уровень контроля БА (в баллах) по данным вопросника ЛОТ™
Группа Скрининг, визит 1 Лечебный период
визит 2 визит З визит 4 визит S
Tевакомб (n = 37) Cеретид (n = 41) P 15.3 ± 2,6 14.4 ± 3,1 0,203 15.4 і 2,2 14.5 і 3,1 0,178 18,2 і 3,5 17,7 і 3,9 0,661 18,9 і 3,1 18,3 і 3,6 0,329 19,2 і 3,3 19,0 і 3,8 0,910
Таблица 4. Доля пациентов (n (%)) с уровнем контроля БА >20 баллов по вопроснику АСТ™ через 12 нед лечения (р = = 0,810)
Баллы по АСТ™ Тевакомб (n = З9) Серетид (n = 41)
<20 26 (66,7) 29 (70,7)
>20 13 (33,3) 12 (29,3)
нинговом и завершающем визитах выполнялись общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. На всем протяжении исследования пациенты ежедневно заполняли дневник для оценки симптомов БА, частоты приема препаратов “скорой помощи” и регистрации нежелательных явлений, измеряли пиковую скорость выдоха (ПСВ).
Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statists for Windows, Release 10.0. StatSoft, Inc. Все численные данные представлены как средняя ± стандартное отклонение. Достоверность различий количественных показателей между группами определяли при помощи U-критерия Манна-Уитни, качественные различия между группами (побочные эффекты) вычисляли при помощи точного критерия Фишера. Достоверность различий одноименных показателей внутри одной группы определяли при помощи парного t-критерия
Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.
Результаты исследования
Демографические характеристики. В исследование было включено 80 пациентов обоего пола, преимущественно европейской расы, с неконтролируемой и частично контролируемой БА. В группу лечения Тевакомбом было рандомизировано 39 пациентов, в группу лечения Серетидом -41 пациент. Все пациенты удовлетворяли критериям включения и исключения. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 48,6 ± 12,2 года в группе Те-вакомба и 48,3 ± 11,3 года в группе Серетида (табл. 1).
Данные о сопутствующей патологии. У включенных в исследование пациентов отсутствовала значимая или деком-пенсированная сопутствующая патология. Наиболее распространенными сопутствующими состояниями были: артериальная гипертензия (выявлена у 21 пациента (53,8%) в группе Тевакомба и у 9 пациентов (22,0%) в группе Серетида), аллергический ринит (у 11 пациентов (28,2%) в группе Тевакомба и у 8 пациентов (19,5%) в группе Серетида).
Анализ предшествующей терапии БА. Наиболее часто до включения в исследование пациенты обеих групп использовали бронхолитики короткого действия для купирования симптомов (67 пациентов (83,8%)), при этом 39 пациентов (48,8%) получали базисную монотерапию ИГКС в дозах, эквивалентных 100-250 мкг флутиказона (табл. 2).
Анализ сопутствующей терапии. Наиболее часто применяемыми препаратами по поводу сопутствующей патологии были антагонисты кальция, которые принимали 5 пациентов (12,8%) из группы Тевакомба и 2 пациента (4,9%) из группы Серетида, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые использовали 6 пациентов (15,4%) в группе Тевакомба и 1 пациент (2,4%) в группе Серетида.
Оценка эффективности терапии. В группе Тевакомба исследование по протоколу завершили 37 человек (94,9%), в группе Серетида - 41 (100%). Досрочно прекратили участие в исследовании 2 пациента из группы Тева-комба в связи с развитием нежелательных явлений, не связанных, по мнению исследователей, с приемом изучаемого препарата.
До начала лечебного периода течение БА у всех пациентов обеих групп характеризовалось как неконтролируемое или частично контролируемое: балл по вопроснику АСТ™ составлял 19 и менее. Спустя 12 нед терапии среднее значение показателя по АСТ™ в группе Тевакомба увеличилось
Таблица 5. Динамика показателя ОФВ, (р > 0,05)
Группа Скрининг, визит 1 Лечебный период
визит 2 визит З визит 4 визит S
Тевакомб (n = 37) л/с % от должного Серетид (n = 41) л/с % от должного 2,6 ± 0,8 88,0 ± 18,4 2,4 ± 0,7 83,9 ± 19,6 2,6 і 0,8 85,5 і 16,7 2,4 і 0,6 83,9 і 16,6 2,7 і 0,8 86.7 і 16,0 2,5 і 0,6 86.8 і 17,7 2,7 і 0,7 88,3 і 14,9 2,5 і 0,6 89,0 і 18,3 2.6 і 0,7 86.5 і 15,7 2.7 і 1,0 90.5 і 18,5
Таблица 6. Динамика показателя ПСВ по результатам пик-флоуметрии (в % от значения, полученного на визите 2)
с 15,3 ± 2,6 балла (на визите 1) до 19,2 ± 3,3 балла (на визите 5), а в группе Серетида - с 14,4 ± 3,1 до 19,0 ± 3,8 балла соответственно (табл. 3). При этом показатель по АСТ™ более 20 баллов в группе лечения Тевакомбом был достигнут у 13 пациентов (33,3%), в группе лечения Серетидом - у 12 (29,3%). Хотя процент пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение, был выше в группе Тевакомба, статистически значимого различия между группами выявлено не было (р = 0,810) (табл. 4).
На протяжении 12 нед лечения обращения за неотложной медицинской помощью (в том числе в связи с обострением БА) не были зарегистрированы ни в одной из групп. Единственное обострение БА, зафиксированное в ходе терапии, было отмечено в группе Серетида на визите 3.
На каждом визите всем пациентам в обеих группах выполнялась стандартная процедура спирометрии для оценки показателей функции внешнего дыхания. Следует отметить, что на всем протяжении исследования статистически значимых различий между группами по показателю ОФВ1 не наблюдалось (р > 0,05) (табл. 5).
Для оценки динамики показателя ПСВ с помощью пик-флоуметрии использовали процент от исходного уровня ПСВ, зафиксированного на визите 2, через 4, 8 и 12 нед лечения. При анализе динамики показателя ПСВ статистически значимых различий между группами Тевакомба и Се-ретида выявлено не было (табл. 6).
Оценка безопасности терапии. На всем протяжении исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Самыми распространенными нежелательными явлениями были симптомы легкой и средней тяжести, связанные с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, - у 3 пациентов (7,7%) в группе Тевакомба и у 6 пациентов (14,6%) в группе Серетида. Большинство из нежелательных явлений не были связаны с применяемым лекарственным средством. В каждой группе зарегистрировано по 1 случаю нежелательного явления, связанного с приемом изучаемого препарата (орофарингеальный кан-дидоз), которое имело легкую степень и не привело к исключению пациента из исследования, отмене препарата или изменению режима дозирования.
С целью выявления системных нежелательных явлений всем пациентам выполнялось развернутое лабораторное обследование: общий и биохимический анализы крови (включая оценку функции печени и почек), общий анализ мочи. У большинства пациентов как в группе Тевакомба, так и в группе Серетида показатели общего анализа крови находились в пределах нормы и до начала, и после 12 нед терапии. Клинически значимых отклонений от нормы пока-
зателей биохимического анализа крови и анализа мочи в группах Тевакомба и Серетида в ходе исследования также не было выявлено.
Обсуждение
Через 12 нед лечения все пациенты обеих групп отмечали существенное улучшение состояния: уменьшение частоты дневных и ночных симптомов БА, снижение потребности в препаратах “скорой помощи”, улучшение переносимости физической нагрузки. По результатам заполнения вопросника АСТ™ значение показателя более 20 баллов было достигнуто у 13 пациентов (33,3%) в группе Тевакомба и у 12 пациентов (29,3%) в группе Серетида. В целом в ходе терапии средние значения показателя контроля над БА по данным вопросника АСТ™ в группе Тевакомба были выше, чем в группе Серетида, однако без статистической достоверности различий.
Как уже указывалось, в ходе лечения не было зафиксировано обращений за неотложной помощью ни в одной из групп, а единственное обострение БА было отмечено в группе Серетида на визите 3.
По результатам спирометрии и динамике показателя ПСВ в ходе исследования между группами Тевакомба и Серетида не имелось достоверных различий.
Оба препарата продемонстрировали хороший профиль безопасности. Так, наиболее часто встречались нежелательные явления легкой степени, связанные с инфекциями дыхательных путей (у 7,7% пациентов в группе Тевакомба и у 14,6% пациентов в группе Серетида). Серьезные нежелательные явления ни в одной группе зарегистрированы не были.
У большинства пациентов обеих групп показатели общего и биохимического исследования крови, общего анализа мочи находились в пределах нормы как до начала терапии, так и после 12 нед лечения.
Выводы
1. В настоящем исследовании продемонстрировано отсутствие различий между препаратами Тевакомб и Се-ретид по эффективности в лечении пациентов с БА.
2. Оба препарата (Тевакомб и Серетид) характеризуются хорошим профилем безопасности и могут быть использованы для базисной терапии больных БА.
Список литературы
1. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2009 // http://www.ginasthma.org
2. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2011 // http://www.ginasthma.org
3. Walters R. et al. // EAACI Congress 2009. Abstract 167.
4. Chapman K.R. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. № 2. P 320.
5. Neffen H. et al. // Rev. Panam. Salud Publica. 2005. V. 17. № 3. P. 191.
6. Halterman J.S. et al. // Arch. Pediatr. Adolesk. Med. 2006. V. 160. № 10. P. 1018.
7. Панина Н.Т. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2011. № 4. С. 47. j
Визит Тевакомб (n = 35) Серетид (n = 36) р
3 103,1 ± 9,5 105,6 ± 13,6 0,371
4 104,1 ± 10,2 105,8 ± 14,7 0,564
5 103,4 ± 12,6 103,6 ± 18,3 0,820
N
